姚 東，方 潔

(1.江蘇省靖江市中醫(yī)院藥劑科，靖江214500；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025)

[本文編輯] 蘭 芬 劉海濤

萬古霉素是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin－resistantStaphylococcusaureus，MRSA)和表皮葡萄球菌、耐藥腸球菌引起的重癥感染的首選藥。美國感染病學(xué)會、美國藥師學(xué)會和感染病藥師學(xué)會于2009年8月共同推薦了《萬古霉素治療指南》[1]。國內(nèi)臨床微生物學(xué)、臨床藥學(xué)和各臨床相關(guān)學(xué)科的專家也于2011年共同起草和制定《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》[2]。由于制定上述指南、共識的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)均來自國外，缺乏中國人群的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，而且抗生素在重癥感染病人的藥動學(xué)特征不同于正常人群，所以臨床上應(yīng)根據(jù)其不同病理生理特征調(diào)整抗生素劑量，優(yōu)化治療方案。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院臨床藥師結(jié)合自身的專業(yè)特點，與臨床醫(yī)師合作，對1例咽峽炎鏈球菌血流感染，導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎的病人進(jìn)行萬古霉素的初始劑量選擇、血藥濃度監(jiān)測、后續(xù)劑量調(diào)整、療效觀察和不良反應(yīng)監(jiān)測等藥學(xué)服務(wù)，并對藥學(xué)服務(wù)結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)。

1 病例介紹

病人，男性，72歲，2013－12－07因“發(fā)熱原因待查，咳嗽”一周入住本院感染科，診斷為“肺部感染”。住院期間留取病人血液標(biāo)本，培養(yǎng)結(jié)果為咽峽炎鏈球菌(Streptococcusanginosus)，對青霉素、頭孢曲松鈉、萬古霉素、左氧氟沙星等敏感。先后予以磷霉素3.0g，bid，3d，左氧氟沙星0.5g，qd，3d，及頭孢他啶2.0g，q12h，2d抗感染治療后，癥狀沒有好轉(zhuǎn)。2013－12－11病人突發(fā)心衰，于2013－12－11下午轉(zhuǎn)入本院呼吸科重癥監(jiān)護(hù)病房(RICU)。該病人此次入RICU后腎功能指標(biāo)變化見表1，重要臨床信息及治療軸見圖1。

2 分析和討論

2.1 抗病原微生物治療 咽峽炎鏈球菌屬于米勒鏈球菌屬(Streptococcusmillerigroup)，該菌為口腔、鼻咽部等部位正常菌群，然而該菌可引起人類各種感染，如蜂窩組織炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎等。針對其導(dǎo)致的感染性心內(nèi)膜炎的治療方案為，對于青霉素敏感菌株(MIC＜0.1μg／ml)的4周療法：首選青霉素1200～1800萬 U／d，iv，q4h×4周或頭孢曲松鈉2.0g，iv，qd×4周，備選方案萬古霉素1 5mg／kg，iv，q12h×4周(最大劑量2.0g／d)。2周療法：青霉素1200～1800萬 U／d，iv，q4h×2周，聯(lián) 合 慶 大 霉 素1mg／kg，iv，q8h×2周。青霉素相對耐藥和耐藥的備選方案與青霉素敏感菌株選用萬古霉素相同[3]。對于本例病人，由于青霉素皮試陽性，故臨床選用萬古霉素抗感染治療。

表1 腎功能指標(biāo)

2.2 萬古霉素劑量與給藥方法選擇 美國《萬古霉素治療指南》指出，萬古霉素初始劑量應(yīng)按實際體重計算(15～20mg／kg，8～12h1次)，包括肥胖的病人；后續(xù)劑量應(yīng)根據(jù)實際血藥濃度進(jìn)行調(diào)整，以獲得目標(biāo)治療濃度；同時，對于腎功能不穩(wěn)定的病人(腎功能惡化或明顯改善)和接受長期治療(＞3～5d)的病人應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測；所有接受萬古霉素長期治療的病人至少監(jiān)測1次穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度(第4次劑量前的濃度)[1]。而《萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識》提出對血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重感染，為了快速達(dá)到血藥濃度AUC／MIC≥400，可考慮按實際體重以25～30mg／kg給予負(fù)荷劑量[4]。病人入院時體重為70kg，實際給予負(fù)荷劑量為1.5g；按照計算肌酐清除率(Ccr)的Cockcroft－Gault公式計算出該病人內(nèi)生肌酐清除率43.54ml／min。目前確定萬古霉素劑量的主要依據(jù)除了藥品說明書之外，還有2008年英國抗菌化療協(xié)會發(fā)布的《英國MRSA感染預(yù)防和治療指南》和《英國社區(qū)MRSA感染診斷預(yù)處理指南》和《熱病》3種資料。該病人按照這3種資料所推薦的劑量及給藥間隔時間分別為0.68g，q24h；0.5g，q12h；1.0g，q24～96h?？紤]到重癥感染病人的病理生理狀態(tài)對抗菌藥物劑量影響，由于存在細(xì)胞外液和腎清除率的變化，會要求對病人使用不同給藥劑量。若存在胸腔積液、低蛋白血癥等易使抗菌藥物被稀釋，正常劑量下抗菌藥物達(dá)不到理想抗菌效果，此時應(yīng)相應(yīng)增大給藥劑量，以便達(dá)到治療血藥濃度。對于使用血管活性藥物的病人，由于血管活性物質(zhì)能導(dǎo)致病人腎血流灌注的增加，加大腎小球的濾過作用，加大藥物清除速率，使抗菌藥排泄加快，有效血藥濃度降低，所以應(yīng)適量增加藥物劑量。綜合上述因素考慮，臨床上給予本例病人萬古霉素1.0g，q12h的給藥劑量。

圖1 病人的重要臨床信息及治療時間軸

2.3 對萬古霉素血藥濃度測定結(jié)果的分析 病人2013－12－19查萬古霉素谷濃度為16.8μg／ml，2014－01－08復(fù)查萬古霉素谷濃度為29.6μg／ml，減量至0.5g，q8h，2d后再次復(fù)查萬古霉素谷濃度為27.9μg／ml。2013－12－19與2014－01－08兩次測定的萬古霉素血藥濃度差距很大，但期間病人的藥物治療方案、體重、腎功能等均無太大變化。分析原因：(1)病人入院后血壓持續(xù)下降；(2)病人的心功能狀態(tài)持續(xù)惡化。故極有可能是病人的心功能不全導(dǎo)致腎臟血流灌注不足，藥物清除速率減慢，從而使藥物蓄積，血藥濃度升高。

2.4 對腎功能損害的分析 病人入院時腎功能指標(biāo)基本正常，2014－01－15轉(zhuǎn)入心外科治療，次日起突然出現(xiàn)腎功能指標(biāo)進(jìn)行性升高，分析原因如下。(1)病理因素：該病人可能由于亞急性感染性心內(nèi)膜炎引起栓塞或免疫反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致腎損害；(2)藥物因素：主要考慮亞胺培南／西司他汀鈉和萬古霉素的腎毒性。中國知網(wǎng)1994－2009有關(guān)亞胺培南／西司他汀鈉的ADRs報告中，神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、全身性損害占絕大部分，有關(guān)腎毒性ADRs鮮有報道[5]。文獻(xiàn)顯示，萬古霉素單藥使用時腎損害的發(fā)生率為7%～16%，與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用時腎損害發(fā)生率約為35%，氧化應(yīng)激和線粒體損傷可能在萬古霉素所致腎毒性中起重要作用[6]。萬古霉素自問世以來，隨著制劑純度的不斷提高，腎毒性的發(fā)生率大大降低。

藥物傷及腎的機(jī)制有以下5種類型：(1)直接腎毒性作用，此類損傷程度與劑量及療程有關(guān)。(2)免疫機(jī)制，可通過變態(tài)反應(yīng)引起間質(zhì)性肺炎或藥物作為半抗原引起免疫反應(yīng)而傷腎，一般與藥物劑量無關(guān)。(3)梗阻性病變，可由藥物本身、代謝產(chǎn)物或引起機(jī)體代謝改變于腎內(nèi)結(jié)晶，造成梗阻性腎病變，如磺胺類藥物。(4)缺血性損傷，藥物可通過影響腎血管或全身血管、血流動力學(xué)改變致缺血性損傷。(5)藥物引起全身性毒性反應(yīng)繼之影響腎，如藥物引起溶血性貧血或肌溶解，進(jìn)而影響腎[7]。萬古霉素直接對腎產(chǎn)生毒性，與劑量、療程有很大關(guān)系，最主要的風(fēng)險因素包括高谷濃度(＞20mg／L)、治療同時合并使用利尿劑、使用療程＞7d、長期入住ICU(APACHEⅡ評分標(biāo)準(zhǔn))等，當(dāng)然高齡、血肌酐基礎(chǔ)值高(＞17mg／L)也是萬古霉素腎毒性的風(fēng)險因素[8]。

本例病人囊括上述最主要風(fēng)險因素。病人轉(zhuǎn)入心外科后，臨床藥師建議給予還原性谷胱甘肽拮抗萬古霉素導(dǎo)致的腎毒性。2d后病人胸腹部出現(xiàn)大片紅色皮疹，一方面考慮感染性心內(nèi)膜炎導(dǎo)致機(jī)體的免疫變態(tài)反應(yīng)，另一方面不能排除為藥疹。病人在用藥物有亞胺培南／西司他汀鈉和萬古霉素。病人為過敏體質(zhì)，且伴有感染后的超敏反應(yīng)，對在用藥物均有過敏的可能，考慮到病人有腎功能損害，停用萬古霉素。

萬古霉素在重癥感染病人的藥動學(xué)特征不同于正常人群，其血藥谷濃度受病理生理狀態(tài)、藥動學(xué)個體差異和合并用藥的影響，個體差異很大，可能影響療效或增加ADRs發(fā)生率。故根據(jù)重癥感染病人的病理生理特征和血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，優(yōu)化抗生素治療方案，可進(jìn)一步實現(xiàn)藥物劑量個體化，是重癥感染病人抗生素治療的理想策略。

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