張維君（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

新型抗凝藥物在靜脈血栓性疾病中的應(yīng)用及進展

張維君
（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

新型抗凝藥物；靜脈血栓性疾病；應(yīng)用；進展

張維君，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。歷任北京安貞醫(yī)院心導(dǎo)管室主任，北京安貞醫(yī)院干部保健、老年心內(nèi)科主任，中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會理事，中國老年保健協(xié)會心血管專業(yè)委員會主任委員，中國高血壓聯(lián)盟理事，中國老年保健協(xié)會專家成員，中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志主編。曾承擔(dān)國家95及市科委等多項重要科研課題，有12項研究獲北京市級及衛(wèi)生局級科技成果獎。

靜脈血栓性疾?。╒enous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE），目前認(rèn)為DVT與PE是同一疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)，VTE的發(fā)病率在心血管系統(tǒng)疾病中為第3位，是患者發(fā)病和死亡的重要原因之一[1-2]。VTE最基本的治療為抗凝治療，臨床應(yīng)用多年的抗凝方案為低分子肝素加華法林，但因華法林存在起效慢、個體劑量差異大等缺點，新型抗凝藥物被進一步研發(fā)，本文探討以下幾種新型抗凝藥物在VTE中的應(yīng)用及進展。

1 新型抗凝藥物介紹

1.1 利伐沙班

利伐沙班為第一個口服直接Xa因子抑制劑（同時阻斷內(nèi)源性和外源性凝血途徑），可逆性抑制游離和結(jié)合的Xa因子，抑制纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化[4]?？诜焖倨鹦В胨テ跒?.2～9.1 h，經(jīng)過肝腎雙通道代謝，其中1/3以藥物原形由腎臟排泄，另外經(jīng)肝臟代謝。

1.2 達比加群

達比加群酯為口服直接凝血酶抑制劑，本身無抗凝活性，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為有活性的達比加群而發(fā)揮抗凝作用。達比加群不僅可以與凝血酶的纖維蛋白特異性結(jié)合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，還可以抑制凝血因子Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，故抗凝作用強，半衰期為12～17 h，80%經(jīng)腎臟排泄[3]。

1.3 阿哌沙班

阿哌沙班也是Xa因子直接抑制劑。口服藥物的生物利用度＞50%，3～4 h后血漿藥物濃度達峰值，半衰期10～14 h，體內(nèi)代謝受CYP3A4影響，25%經(jīng)腎臟排泄。阿哌沙班不與肝藥酶發(fā)生抑制或促進作用，所以與其他藥物的相互作用很少。另外，由于阿哌沙班為肝腎雙通道代謝，故輕-中度肝腎功能損害患者也可以安全使用。

1.4 依度沙班

依度沙班同樣也是Xa因子抑制劑，生物利用度為60%，口服后1～2 h達到最大血藥濃度，半衰期為9～10 h，49%經(jīng)腎臟排泄。

2 VTE的臨床治療

2.1 骨科手術(shù)的VTE預(yù)防

骨科手術(shù)的患者如未經(jīng)藥物干預(yù)，兩周內(nèi)DVT的發(fā)生率為42%～85%，PE的發(fā)生率為0.3%～7.5.%。目前骨科常用的圍術(shù)期抗凝藥物預(yù)防為低分子肝素，但利伐沙班等新型口服抗凝藥物受到越來越多骨科醫(yī)生的關(guān)注和使用。

臨床應(yīng)用利伐沙班的預(yù)防劑量為10 mg/次，1次/d，利伐沙班預(yù)防全髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的RECORD 1～4四項研究是一系列隨機、雙盲、多中心的臨床試驗。匯總結(jié)果顯示利伐沙班降低癥狀性靜脈血栓栓塞的療效明顯優(yōu)于伊諾肝素，二者不良事件發(fā)生率相似。在臨床試驗中，利伐沙班均顯示出良好的耐受性，出血事件發(fā)生率較低，不引起心率、血壓及心電圖的明顯改變，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率與對照組相似。

臨床應(yīng)用達比加群酯的預(yù)防劑量為150 mg/次，2次/d，RE-MODEL[4-7]、RE-MOBILIZE[8-10]、RENOVATE[9]和RE-NOVATE II[10]研究，均為達比加群酯預(yù)防全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT和PE效果的研究，研究匯總顯示口服達比加群酯減少深靜脈血栓及相關(guān)病死率的療效不劣于伊諾肝素，二者出血的發(fā)生率也相似[11-14]。

阿哌沙班的預(yù)防劑量為2.5mg/次，2次/d，ADVANCE-2[15]研究評價了口服阿哌沙班與皮下注射依諾肝素用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者預(yù)防血栓形成的有效性和安全性。研究表明與依諾肝素皮下相比，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后次晨開始口服阿哌沙班2.5 mg/次，2次/d可以有效預(yù)防血栓形成，同時不增加出血風(fēng)險，為患者提供了一種更為方便、有效、安全的治療方案。同樣，評價髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防的ADVANCE-3[16]研究也得到相同的結(jié)論。

依度沙班的預(yù)防劑量為15～30 mg/次，1次/d，STARS E-3和STARS J-V為依度沙班預(yù)防全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的深靜脈血栓有效性和安全性研究。試驗結(jié)果表明：與依諾肝素組相比，依度沙班組患者的DVT和PE發(fā)生率明顯降低，但兩組的出血風(fēng)險無明顯差異。

2.2 新發(fā)VTE的治療

新發(fā)VTE也包括在臨床治療過程當(dāng)中出現(xiàn)的醫(yī)源性血栓，目前VTE的年發(fā)病率為1～2/1000[17-18]。ACCP指南建議對于新發(fā)VTE給予普通肝素、低分子肝素或磺達肝素治療至少3月，部分患者可改為口服華法林。而多個大型隨機臨床試驗亦在印證新型口服抗凝藥對于新發(fā)急性VTE的療效。

EINSTEIN-DVT[19]研究比較了急性VTE患者利伐沙班單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)治療（伊諾肝素+維生素K拮抗劑）的療效，利伐沙班治療劑量：起始3周，15 mg/次，2次/d，之后改為20 mg/次，1次/d的維持劑量，結(jié)果顯示利伐沙班組與標(biāo)準(zhǔn)治療組長期維持預(yù)防血栓的療效相似，出血事件發(fā)生率相似。針對PE的EINSTEINPE[20]實驗表明，在急性PE患者中，雖然使用利伐沙班后的深靜脈血栓復(fù)發(fā)率略高于維生素K拮抗劑，但利伐沙班的出血風(fēng)險卻大大降低。上述實驗表明，利伐沙班可以有效治療急性深靜脈血栓、PE、預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，安全性良好。

達比加群酯治療急性深靜脈血栓的RE-COVER[18]研究表明達比加群酯治療急性深靜脈血栓的療效和安全性與華法林相當(dāng)。治療劑量為150 mg/次，2次/d。

AMPLIFY[21]研究評價了口服阿哌沙班與依諾肝素+華法林用于急性VTE治療的有效性和安全性，阿哌沙班的治療劑量為一周內(nèi)10 mg/次，2次/d，之后改為5 mg/次，2次/d維持，隨訪時間6個月，兩組的有效性終點（VTE再發(fā)）相當(dāng)，分別為2.3%及2.7%，而出血事件阿哌沙班明顯低于依諾肝素+華法林，分別為0.6%及1.8，證明阿哌沙班不劣于傳統(tǒng)抗凝治療，且出血風(fēng)險更低。

Hokusai-VTE[22-24]研究迄今為止所進行的關(guān)于依度沙班用于急性癥狀性靜脈栓塞癥的最大型研究，比較了依度沙班和華法林治療急性靜脈血栓患者的有效性和安全性，研究結(jié)果為依度沙班60 mg/次，1次/d不劣于華法林（3.2%vs3.5%，非劣效檢驗P＜0.05），且可以顯著降低出血風(fēng)險（8.5%vs10.3%，優(yōu)效性檢驗P=0.04）。

目前實際臨床工作中，下肢的VTE除了導(dǎo)管靜脈內(nèi)直接溶栓，抗凝是主流的治療方案，第一種是傳統(tǒng)的低分子肝素疊加華法令：兩種藥同時使用，低分子肝素劑量為0.1 ml/10 Kg，2次/d，皮下注射，在華法令達標(biāo)，一般為INR在1.8以上后停止低分子肝素。第二種是使用新型抗凝劑如利伐沙班，起始3周15 mg/次，2次/d，之后改為20 mg/次，1次/d的維持劑量，在國人使用時需根據(jù)患者經(jīng)濟狀況、意愿、能否定期抽血監(jiān)測INR等實際情況作出決定。同時配合患肢抬高，合用促進靜脈及淋巴回流的藥物進行輔助治療。

2.3 癌癥患者VTE預(yù)防及治療

惡性腫瘤是VTE形成的一個危險因素，在患有惡性腫瘤的患者中10年的VTE的發(fā)病率為55.9%～85.2%，再發(fā)率為26.7%～52.2%。阿哌沙班的Ⅱ期臨床試驗分別給予化療患者阿哌沙班5 mg，10 mg，20 mg，1次/d，及安慰劑預(yù)防VTE，治療12周，出血事件各組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），阿哌沙班總的出血發(fā)生率為2.2%，3例安慰劑患者出現(xiàn)VTE。

有Meta分析研究了6例納入癌癥患者的臨床試驗（達比加群2例，利伐沙班2例，依度沙班1例，阿哌沙班1例），經(jīng)新型口服抗凝藥物或標(biāo)準(zhǔn)抗凝藥物治療的癌癥患者的VTE的再發(fā)率分別為3.9%及6%，出血發(fā)生率分別為3.2%及4.2%。目前美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO），國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和美國胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會（ACCP）均推薦低分子肝素作為一線藥物，華法林作為二線藥物治療癌癥患者VTE。新型抗凝藥物目前證據(jù)相對不足。

2.4 VTE的后續(xù)治療

VTE的1年復(fù)發(fā)率為11%，3年為19.6%，5年為29.1%[23]。ACCP建議對于復(fù)發(fā)的VTE給予長期抗凝。

PLIFY-EXT[24]研究了已經(jīng)規(guī)律抗凝治療6～12月的VTE患者，繼續(xù)給予阿哌沙班2.5 mg/次、2次/d，及安慰劑5 mg/次、2次/d后VTE復(fù)發(fā)情況及出血事件，VTE復(fù)發(fā)率分別為1.7%，1.7%，8.8%（P＜0.05），出血事件發(fā)生率分別為0.2%，0.1%，0.5%（P＞0.05），表明阿哌沙班可降低再發(fā)VTE的風(fēng)險且并不增加出血風(fēng)險。

EINSTEIN[25]研究亦分析了已規(guī)律抗凝治療6～12月的VTE患者繼續(xù)給予利伐沙班20 mg/次，1次/d與安慰劑后VTE復(fù)發(fā)情況及出血事件，VTE復(fù)發(fā)率分別為1.3%，7.1%（P＜0.05），出血事件發(fā)生率分別為0.7%，0（P=0.11），亦表明利伐沙班可降低再發(fā)VTE的風(fēng)險且并不增加出血風(fēng)險。

3 結(jié) 語

臨床工作中對于原發(fā)的未能找到明確原因的VTE建議治療周期至少在一年以上，而如果能明確原因的且病因可去除的VTE，如外傷、外科手術(shù)、心血管科介入操作等導(dǎo)致的VTE建議治療周期在半年，對于存在VTE致病因素且無法去除的如免疫病、某些導(dǎo)致高凝無法控制的腫瘤患者等建議長期進行抗凝治療。

總之，雖然新型口服抗凝藥有眾多優(yōu)點，但因其與華法林相比只是非劣效性，且價格較貴，除了達比加群酯有仍然沒有上市的Idarucizumab作為拮抗劑，其他新型口服抗凝藥目前缺乏直接拮抗劑，需要通過輸注凝血酶原復(fù)合物或者新鮮血漿等來進行拮抗，雖然這些特點決定新型口服藥物目前尚不能大范圍普及，但是需要我們給以高度的關(guān)注和研究，為造福廣大的VTE患者而努力。

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本文編輯：吳玲麗

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ISSN.2095-6681.2015.15.015.04