單珍珠 周留勇 尤建良 張辰岑 龔時(shí)夏

(江蘇省無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214071)

1 江蘇省無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，江蘇 無(wú)錫 214071

化療性靜脈炎主要是由于化療藥物對(duì)血管的刺激而引起的管壁化學(xué)性炎癥?；熕幬锍Ｔ斐裳芷交’d攣、血管內(nèi)膜損傷等，導(dǎo)致不同程度的靜脈炎［1］。有調(diào)查顯示，單純外周靜脈輸注長(zhǎng)春瑞濱注射液引起的靜脈炎可高達(dá)89．5%［2］。如何預(yù)防或減輕化療藥物所引起的靜脈炎，保證化療順利完成，是腫瘤內(nèi)科護(hù)理工作的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

我們?cè)谂R床上應(yīng)用復(fù)脈膏預(yù)防和治療化療性靜脈炎10余年，療效顯著，無(wú)任何不良反應(yīng)。本研究擬通過(guò)安全性實(shí)驗(yàn)(皮膚過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)、皮膚刺激性實(shí)驗(yàn))觀察復(fù)脈膏外敷的安全性;通過(guò)復(fù)脈膏外敷觀察對(duì)兔耳緣靜脈化療性靜脈炎的影響，結(jié)果如下。

1 材料與方法

1．1 材料

1．1．1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 普通級(jí)白色豚鼠30只，體質(zhì)量250～300 g，雌雄各半，由江蘇省無(wú)錫市惠山江南實(shí)驗(yàn)動(dòng)物場(chǎng)提供，動(dòng)物許可證號(hào) SCXK(蘇)2009-0005;普通級(jí)健康成年白色家兔53只，體質(zhì)量2．0～2．5 kg，雌雄不限，由南京安立默科技有限公司提供，動(dòng)物許可證號(hào)SCXK(蘇)2010-0002。

1．1．2 藥材及試劑 復(fù)脈膏(江蘇省無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供，批號(hào)20110302)、基質(zhì)(主要含有羧甲基纖維素鈉、甘油、氮酮等);1%2，4-二硝基氯苯(河南洛染股份有限公司，CAS號(hào)97-00-7，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)HG/T2553-2003);酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990278，規(guī)格10 mg/瓶);50%硫酸鎂(上海鶴善實(shí)業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)1109165);氯胺酮(江蘇恒瑞制藥股份有限公司，批號(hào)03020832);安爾碘Ⅱ型皮膚消毒劑(上海利康消毒高科技有限公司，批號(hào)20111105);10%福爾馬林等。

1．1．3 主要儀器及用品 XDS-1B倒置光學(xué)顯微鏡，重慶光電儀器有限公司。其他用品有備皮刀、油紙、無(wú)菌紗布、膠布、繃帶、6號(hào)針頭、5號(hào)頭皮針、5 mL注射器、20 mL注射器、脫毛露、手電筒、體質(zhì)量秤。

1．2 實(shí)驗(yàn)方法

1．2．1 皮膚過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)［3］

1．2．1．1 動(dòng)物分組 將30只豚鼠按體質(zhì)量、性別分為3組，即復(fù)脈膏組、基質(zhì)組及對(duì)照組，每組各10只，雌雄各半。實(shí)驗(yàn)前24 h用備皮刀將3組豚鼠背部?jī)蓚?cè)皮膚脫毛，面積約為3 cm×3 cm，觀察24 h，脫毛部位皮膚完好，無(wú)損傷及異常。

1．2．1．2 致敏接觸 復(fù)脈膏組取復(fù)脈膏0．2 g、基質(zhì)組取基質(zhì)0．2 g、對(duì)照組取1%2，4-二硝基氯苯0．2 mL分別涂在豚鼠右側(cè)脫毛區(qū)，然后用1層油紙、2層無(wú)菌紗布覆蓋，以無(wú)刺激性膠布和繃帶固定，持續(xù)6 h。第7、14 d各同法重復(fù)1次。

1．2．1．3 激發(fā)接觸 于末次致敏后14 d，分別取復(fù)脈膏0．2 g、基質(zhì) 0．2 g、1%2，4- 二硝基氯苯0．2 mL，分別涂于相應(yīng)組豚鼠的左、右側(cè)脫毛區(qū)，固定方法同1．2．1．2項(xiàng)，持續(xù)6 h。6 h后用溫清水去除藥物后即刻觀察，然后于24、48、72 h分別觀察皮膚過(guò)敏反應(yīng)情況。

1．2．1．4 觀察指標(biāo) ①皮膚過(guò)敏反應(yīng)平均值:根據(jù)表1皮膚過(guò)敏反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分［3］，計(jì)算反應(yīng)平均值。反應(yīng)平均值=(紅斑形成總分+水腫形成總分)/10。②皮膚過(guò)敏反應(yīng)致敏強(qiáng)度［3］:根據(jù)致敏率判斷3組致敏強(qiáng)度。致敏率0～10%為弱致敏性，20% ～30%為輕度致敏性，40%～60%為中度致敏性，70% ～80%為高度致敏性，90% ～100%為極度致敏性。致敏率=［出現(xiàn)皮膚紅斑或水腫(不論程度輕重)的豚鼠例數(shù)/受試豚鼠總數(shù)］×100%。

表1 皮膚過(guò)敏反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1．2．2 皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)［3］

1．2．2．1 一次給藥皮膚刺激實(shí)驗(yàn) 取健康成年白色家兔4只，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前24 h在每只家兔背部脊柱兩側(cè)對(duì)稱區(qū)，用備皮刀脫毛4塊區(qū)域，每塊脫毛區(qū)面積約5 cm×5 cm。左上區(qū)、左下區(qū)脫毛部位皮膚保持完好，無(wú)損傷及異常;右上區(qū)、右下區(qū)用6號(hào)針頭在脫毛部位皮膚上劃出“#”形擦傷，直徑2 cm，以刺傷表皮、不傷及真皮、有輕度滲血為度，右上區(qū)、右下區(qū)皮膚破損程度一致。

溫水清洗脫毛區(qū)域，無(wú)菌紗布拭干后，左上區(qū)、右上區(qū)直接涂以復(fù)脈膏0．2 g，左下區(qū)、右下區(qū)直接涂以基質(zhì)0．2 g，均勻涂抹，面積約 3cm×3 cm，并以1層油紙、2層無(wú)菌紗布覆蓋，無(wú)刺激膠布及繃帶固定。24 h后用溫水清洗去除復(fù)脈膏和基質(zhì)，去除藥物后1、24、48、72 h肉眼觀察并記錄涂敷部位紅斑和水腫形成情況。

1．2．2．2 多次給藥皮膚刺激實(shí)驗(yàn) 另取健康成年白色家兔4只，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)方法同1．2．2．1項(xiàng)，每日給藥1次，連續(xù)1周。末次給藥后用溫水清洗去除復(fù)脈膏和基質(zhì)，1、24、48、72 h后肉眼觀察并記錄涂敷部位紅斑和水腫形成情況。

1．2．2．3 觀察指標(biāo) ①皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分［3］:依據(jù)表2對(duì)家兔每個(gè)區(qū)的紅斑及水腫情況進(jìn)行評(píng)分。②皮膚刺激反應(yīng)強(qiáng)度［3］:計(jì)算家兔每個(gè)區(qū)反應(yīng)平均分值［反應(yīng)平均分值=(紅斑形成總分+水腫形成總分)/4］，＜0．5分為無(wú)刺激性，0．5～2．99分為輕度刺激性，2．99～6．0分為中度刺激性，≥6．0分為強(qiáng)刺激性。

表2 皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) (分)

1．2．3 對(duì)兔化療性靜脈炎的影響實(shí)驗(yàn)［4-8］

1．2．3．1 動(dòng)物分組及備皮 取健康成年白色家兔45只，隨機(jī)分為3組，即復(fù)脈膏組、硫酸鎂組、對(duì)照組，每組各15只。各組白兔分別脫去右耳毛發(fā)，溫水清洗備用。觀察24 h，脫毛部位皮膚完好，無(wú)損傷及異常。

1．2．3．2 化療藥物注入 3組白兔均予氯胺酮(60 mg/kg)腹腔注射麻醉，然后安爾碘Ⅱ型皮膚消毒劑消毒右耳緣靜脈周圍皮膚;距耳根1 cm處為穿刺點(diǎn)，向耳尖方向穿刺;穿刺后行透光檢查，對(duì)疑有穿刺滲漏者棄去;穿刺成功后，將配制好的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液(1．8 mg/kg)快速推注，約5 min內(nèi)注射完畢。行透光檢查，穿刺無(wú)滲漏，推注藥液后耳緣靜脈局部無(wú)滲液。

1．2．3．3 用藥方法 復(fù)脈膏組:在右耳緣穿刺點(diǎn)上方約0．5 cm處沿耳緣靜脈予復(fù)脈膏外敷，范圍約為5 cm×2 cm，厚度為0．3 cm，外用保鮮膜覆蓋，并固定防止脫落，4 h后去除，清水洗凈。硫酸鎂組:在右耳緣穿刺點(diǎn)上方約0．5 cm處沿耳緣靜脈予50%硫酸鎂濕敷，范圍約為5 cm×2 cm，外用保鮮膜覆蓋，并固定防止脫落，4 h后去除，清水洗凈。對(duì)照組:不采用任何防治措施。

1．2．3．4 標(biāo)本采集及觀察方法 清除藥物后24 h、7 d、14 d，分別隨機(jī)取各組白兔5只，切取右側(cè)耳緣靜脈標(biāo)本。具體方法:以穿刺點(diǎn)前2 cm處為中心，切下面積為0．8 cm2(2．0 cm ×0．4 cm)、厚4 μm左右的耳廓組織，用10%福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)病理切片，蘇木精—伊紅(HE)染色，光學(xué)顯微鏡下觀察耳緣靜脈病理學(xué)變化，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、血管周圍水腫、管腔淤血、管壁增厚、纖維增生程度、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等。所有白兔耳緣靜脈標(biāo)本均由江蘇省無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院病理科從事病理診斷工作10余年的專職人員進(jìn)行觀察，并由2人一致判定，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不知標(biāo)本的分組。輕、中、重判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)參考文獻(xiàn)［4-8］，由病理科從事病理診斷工作10余年的3位醫(yī)師共同制訂。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17．0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 皮膚過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 對(duì)照組豚鼠在使用1%2，4-二硝基氯苯激發(fā)給藥6 h后，均有輕度至中度紅斑出現(xiàn)，但無(wú)水腫形成，致敏率100%，為極度致敏性;復(fù)脈膏及基質(zhì)組豚鼠在激發(fā)用藥后，均無(wú)紅斑及水腫形成，致敏率為0，為弱致敏性。見(jiàn)表3。

表3 皮膚過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2．2 皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 一次給藥皮膚刺激實(shí)驗(yàn)及多次給藥皮膚刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為:經(jīng)肉眼觀察，復(fù)脈膏及基質(zhì)對(duì)健康成年白色家兔完整皮膚及破損皮膚在去除受試藥物后1、24、48、72 h，均未致紅斑、水腫形成，皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分均為0，皮膚刺激反應(yīng)強(qiáng)度均為0，即無(wú)刺激性。

2．3 對(duì)兔化療性靜脈炎的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2．3．1 顯微鏡下3組兔耳緣靜脈損傷情況 去除藥物24 h后，對(duì)照組兔耳緣靜脈損傷嚴(yán)重，顯微鏡下示血管內(nèi)皮嚴(yán)重破壞，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、局部水腫，管腔淤血，管壁增厚，纖維增生，大量紅細(xì)胞和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);硫酸鎂組兔耳緣靜脈血管內(nèi)皮破壞，內(nèi)皮細(xì)胞輕到中度腫脹，局部輕到中度水腫，管腔輕到中度淤血，管壁輕到中度增厚，纖維輕到中度增生，有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);復(fù)脈膏組兔耳緣靜脈大致為正常血管。7 d后，對(duì)照組兔耳緣靜脈損傷仍較嚴(yán)重;硫酸鎂組靜脈血管破壞得到一定改善;復(fù)脈膏組靜脈大致為正常血管。14 d后，對(duì)照組靜脈損傷仍偏重;硫酸鎂組靜脈血管破壞進(jìn)一步改善;復(fù)脈膏組靜脈大致為正常血管。

2．3．2 3組兔耳緣靜脈損傷程度分級(jí)比較 見(jiàn)表4。

表4 3組兔耳緣靜脈損傷程度分級(jí)比較只

表4數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，觀察24 h、7 d及14 d，硫酸鎂組及復(fù)脈膏組兔耳緣靜脈損傷較對(duì)照組同期減輕，復(fù)脈膏組較硫酸鎂組減輕，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0．05)。

3 討論

化療性靜脈炎屬中醫(yī)學(xué)脈痹、惡脈等范疇，乃因藥石攻伐，傷及脈絡(luò)，濕、熱、邪、毒外侵，搏結(jié)脈道，脈絡(luò)滯塞不通，氣血瘀滯，凝聚肌膚，而成紅、腫、熱、痛。故治當(dāng)以清熱解毒、活血祛瘀、祛濕消結(jié)、通絡(luò)止痛、扶正祛邪為法。復(fù)脈膏以此法組方，由生大黃、野菊花、三棱、莪術(shù)、丹參、乳香、沒(méi)藥、黨參、冰片組成。方中生大黃清熱解毒，活血祛瘀，瀉下攻積，清熱利濕，達(dá)到祛瘀生新之功效，是為君藥;野菊花清熱解毒，三棱、莪術(shù)破血逐瘀，行氣消積、止痛，共為臣藥，輔助君藥清熱解毒、活血祛瘀，散結(jié)止痛;丹參活血化瘀，涼血消癰，乳香、沒(méi)藥活血止痛，消腫生肌，共為佐藥，佐助君、藥清熱解毒，活血祛瘀，祛濕散結(jié)，通絡(luò)止痛;黨參益氣、生津、養(yǎng)血，亦為佐藥，佐助君藥扶正祛邪;冰片清熱解毒，消腫止痛，性善走竄開(kāi)竅，無(wú)往不達(dá)，是為使藥。現(xiàn)代藥理研究表明，生大黃、野菊花、莪術(shù)、丹參、乳香、沒(méi)藥、冰片均具有不同程度的抗菌、消炎作用;生大黃、三棱、莪術(shù)、丹參可抑制血小板聚集，抗血栓形成，改善微循環(huán);三棱、丹參、乳香、沒(méi)藥、冰片有止痛作用;黨參、莪術(shù)能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能［9-10］。

本研究通過(guò)皮膚過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)、皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)證實(shí)，復(fù)脈膏及其基質(zhì)經(jīng)反復(fù)致敏、激發(fā)接觸后對(duì)豚鼠皮膚均無(wú)致敏作用;復(fù)脈膏及其基質(zhì)經(jīng)一次和多次給藥對(duì)家兔完整及破損皮膚均未引起紅斑或水腫。提示復(fù)脈膏經(jīng)皮膚局部給藥具有非常好的安全性，臨床上可放心使用。

長(zhǎng)春瑞濱具有高滲透性，能透過(guò)血管滲入皮下組織間隙，可直接刺激神經(jīng)末梢，引起局部炎癥性反應(yīng);能破壞細(xì)胞膜內(nèi)外滲透壓平衡，使pH值改變而引起靜脈炎或毛細(xì)血管痙攣，導(dǎo)致局部供血減少，組織缺血、缺氧，進(jìn)而極易形成化療性靜脈炎［11］。因此，本研究以長(zhǎng)春瑞濱兔耳緣靜脈注射造成靜脈損傷。50%硫酸鎂濕敷對(duì)化療性靜脈炎有一定的防治作用，可消除化療藥物引起的血管痙攣和內(nèi)膜細(xì)胞水腫，使血管平滑肌松弛，減輕血管炎性反應(yīng)，是臨床上常用的方法，因此本研究以此為對(duì)照藥物［12］。

本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)脈膏外敷可以很好的防止化療藥物酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液所致的兔耳緣靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、局部水腫、管腔淤血、管壁增厚、纖維增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而達(dá)到防治化療性靜脈炎的目的，且防治效果優(yōu)于50%硫酸鎂濕敷。

綜上所述，復(fù)脈膏外敷可以安全有效的防治實(shí)驗(yàn)性化療性靜脈炎，可應(yīng)用于臨床研究使用。

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