田俊萍，王鴻，陳步星，徐曉薇

(1首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院，北京100050;2航天中心醫(yī)院)

大量研究表明，動脈粥樣硬化血管疾病患者持續(xù)應用他汀類藥物可顯著降低血管事件的發(fā)生率［1～4］。肝損害是他汀類藥物常見的不良反應之一，成為臨床醫(yī)生和患者擔憂的問題。2013年2月～2014年2月，我們觀察了他汀類藥物致急性冠脈綜合征(ACS)患者肝功能異常的情況，并分析其相關因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標準:①明確診斷急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛;②經(jīng)冠狀動脈造影或其他影像學方法證實患有冠心病。排除標準:①既往有明確的肝臟疾病者;②入院時有肝功能異常;③合并感染、發(fā)熱、嚴重心力衰竭、腎功能不全;④年齡＜25歲;⑤他汀類藥物過敏;⑥未獲得知情同意;⑦無肝功能隨訪資料。回顧性分析于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院心內科CCU病房收治符合上述標準的ACS患者370例，入院后均接受正規(guī)治療;服用瑞舒伐他汀174例，阿托伐他汀161例，辛伐他汀26例，普伐他汀7例，氟伐他汀2例。

1.2 方法

1.2.1 肝功能異常判斷 肝功能異常以ALT升高＞3 倍正常上限作為診斷標準［5～7］，并記錄出現(xiàn)時間。

1.2.2 相關資料收集 收集患者的姓名、性別、年齡、診斷、冠心病史、吸煙史、飲酒史、合并疾病、他汀類用藥情況，記錄患者入院時的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、肝功能、CK、CK-MB、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、血糖、血脂、B型尿鈉肽(BNP)，以及調整藥物治療情況。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗;肝酶變化與各因素間的相關分析采用Pearson相關分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝功能異?；颊叩那闆r 370例ACS患者中，肝功能異常33例(8.9%)。其中男31例、女2例，年齡(57.9±10.7)歲，均為無癥狀性肝功能異常;服用瑞舒伐他汀17例、阿托伐他汀13例、辛伐他汀2例、氟伐他汀1例，用藥物后(6.1±1.4)d出現(xiàn)。既往有冠心病3例、高血壓22例、糖尿病11例、腦血管病22例、脂質代謝異常11例、脂肪肝4例、服用他汀類藥物3例，吸煙22例、中重度飲酒5例;CK(790.8 ±779.3)U/L，CK-MB(60.7 ±60.1)U/L;Cr(71.3 ±17.0)μmol/L，UA(339.9 ±109.8)μmol/L;BNP(86.0 ±82.2)pg/mL。

2.2 肝功能異常相關因素分析結果 337例肝功能無異常者中男性占67.4%，33例肝功能異常者男性占93.9%，P＜0.01;他汀類藥物致ACS患者肝功能異常相關因素分析結果，見表1。

2.3 肝功能異常處理結果 33例肝功能異常者中，他汀藥物停用8例、減量5例、改普伐他汀14例、繼續(xù)應用6例，均加用水飛薊素。10例改普伐他汀者調整藥物后天2～8 d，ALT、AST顯著下降，其中2例隨訪2個月再次加用阿托伐他汀，復查肝功能正常。

表1 他汀類藥物致ACS患者肝功能異常相關因素分析結果

3 討論

他汀類藥物上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)肝功能異常發(fā)生率為1%，多數(shù)發(fā)生在開始服藥的3～6個月內，且停藥后可逆轉［8］。本研究ACS患者服用他汀類藥物后肝功能異常發(fā)生率達8.9%，明顯高于國內外相關報道［8～11］。然而，也有研究得出他汀類藥物在肝功能異?；颊邞檬前踩模?2］。本研究發(fā)現(xiàn)，肝功能異常多發(fā)生在服藥6.1 d，患者無自覺癥狀;隨訪部分患者發(fā)現(xiàn)在他汀類藥物停用、減量或改為普伐他汀后加用水飛薊素治療4.4 d，肝功能指標明顯下降;而且，2例2個月時再次加用阿托伐他汀，復查肝功能正常，說明他汀類藥物應用是安全的。

目前，他汀類藥導致肝功能異常的確切機制仍不清楚，可能有藥物間的相互作用［13～15］。一些學者認為，他汀類藥對細胞色素P(CYP)450酶系統(tǒng)的誘導作用是主要原因。除普伐他汀外，所有他汀類藥物經(jīng)CYP450代謝，與ACS患者常規(guī)服用的氯吡格雷存在競爭性抑制作用和過度消耗CYP3A4［13］，可能是本研究ACS患者肝功能異常發(fā)生率增多的原因之一;另外，他汀類藥物可引起肝細胞膜脂質成分改變，肝細胞膜對肝酶通透性增高，從而出現(xiàn)肝酶升高［6］。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝功能異常者男性患者高發(fā)，可能與ACS在男性高發(fā)及飲酒有關;而Zhang等［11］研究未觀察到肝功能異常與性別相關，卻發(fā)現(xiàn)與年齡(≥65歲)相關。本研究未觀察到與年齡的相關性，與Koren等［10］的研究一致，也可能與樣本量少、缺乏對照、未能進行年齡分層等有關?？傊?，ACS患者服用他汀后無癥狀性肝功能異常發(fā)生率較高，男性患者多見;調整治療方案后肝酶可明顯下降。

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