黃超，黎麗群，吳耀忠，饒彬，黎峰

(梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院，廣西梧州543000)

芪膠升白膠囊具有補(bǔ)血滋陰、益氣養(yǎng)血的作用，能提高人體免疫力，促進(jìn)人體的造血功能［1］。其在防治化療藥物引起骨髓抑制方面使用較廣泛，臨床對(duì)照試驗(yàn)也有較多報(bào)道，但是否可靠、確切，尚未明確。2013年12月～2014年7月，我們系統(tǒng)評(píng)價(jià)了芪膠升白膠囊防治惡性腫瘤化療引起骨髓抑制的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型:半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)語種僅限中英文，無發(fā)表年限、研究地點(diǎn)、療程、是否使用盲法、是否使用分配隱藏及是否隨訪的限制。②研究對(duì)象:具有明確診斷來源，且需要使用化療的惡性腫瘤患者，無年齡、性別、病程、化療方案、療程、病理類型、病理分型的限制。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組僅在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用芪膠升白膠囊，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用安慰劑或其他升白細(xì)胞藥。常規(guī)治療包括營養(yǎng)、護(hù)肝、護(hù)胃、護(hù)心、抗過敏等對(duì)癥支持治療，藥物無廠家、劑型、規(guī)格、價(jià)格的限制。④結(jié)局指標(biāo):生活質(zhì)量Kamofsky評(píng)分，骨髓抑制程度(0～Ⅳ度)，造血功能恢復(fù)情況(白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板)，血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)，乳腺癌細(xì)胞殺傷活性，《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》顯效、有效、無效，發(fā)生感染數(shù)，化療完成率，細(xì)胞免疫功能。排除標(biāo)準(zhǔn):①在化療期間同時(shí)使用放療文獻(xiàn);②無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);③以芪膠升白膠囊為基礎(chǔ)療法的文獻(xiàn);④重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 在萬方、維普、知網(wǎng)、CMCC、CBM及PubMed進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，檢索時(shí)間不限，收集有關(guān)芪膠升白膠囊防治惡性腫瘤化療后引起骨髓抑制的臨床隨機(jī)對(duì)照或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并在廣西醫(yī)科大學(xué)圖書管期刊資料庫及廣西中醫(yī)藥大學(xué)圖書館期刊資料庫進(jìn)行手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索詞采用自由詞與主題詞組合方式，中文檢索詞:芪膠升白膠囊、惡性腫瘤、化療、骨髓抑制;英文檢索詞:Qijiao Shengbai Capsule、Malignant Tumor、Chemotherapy、Myelosuppression。

1.2.2 資料提取 電子檢索由2位、手工檢索由3位評(píng)價(jià)員同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行，按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn);再由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取有效數(shù)據(jù)，而后交叉核對(duì)結(jié)果，如存在分歧，由第3位研究員或通過討論解決，必要時(shí)聯(lián)系文獻(xiàn)原作者或有關(guān)專家求助。提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)的基本信息、患者基線信息、干預(yù)措施信息、結(jié)局指標(biāo)及結(jié)果數(shù)據(jù)信息等。

1.2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按Cohrane手冊(cè)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定［2］，分為 A、B、C 級(jí)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.1統(tǒng)計(jì)軟件。首先采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估納入研究的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)、分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(95%CI)。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2＜50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量與中線相交表示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之則有。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略初檢出43篇文獻(xiàn)，最終納入10篇文獻(xiàn)［3～12］，共872例患者;10篇文獻(xiàn)均為中文，研究地點(diǎn)均在中國。納入各研究基線基本一致，兩組具有可比性。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入10篇文獻(xiàn)中，1 個(gè)研究［5］描述為“按病種隨機(jī)”，1 個(gè)研究［8］描述為“按入院前后順序隨機(jī)”，余研究?jī)H提及“隨機(jī)”。所有研究未使用正確的隨機(jī)方法，均未提及實(shí)施分配隱藏、盲法及隨訪情況，均未進(jìn)行ITT分析。經(jīng)評(píng)價(jià)，所有納入文獻(xiàn)質(zhì)量均為C級(jí)。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 骨髓抑制毒性反應(yīng)

2.3.1.1 白細(xì)胞 7 篇文獻(xiàn)［3，5，8～12］報(bào)道了此測(cè)量指標(biāo)，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.02)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，芪膠升白膠囊防治惡性腫瘤化療后引起的白細(xì)胞下降療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。

2.3.1.2 血紅蛋白 3 篇文獻(xiàn)［3，10，12］報(bào)道了此測(cè)量指標(biāo)，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.24)，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，芪膠升白膠囊防治惡性腫瘤化療后引起的血紅蛋白下降療效優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見圖1。

圖1 芪膠升白膠囊防治惡性腫瘤化療后血紅蛋白降低的Meta分析

2.3.1.3 血小板 3 篇文獻(xiàn)［3，10，12］報(bào)道且存在高度異質(zhì)性(P＜0.01)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，芪膠升白膠囊防治惡性腫瘤化療后引起的血小板下降療效優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見圖2。

圖2 芪膠升白膠囊防治惡性腫瘤化療后血小板降低的Meta分析

2.3.2 骨髓抑制程度 4篇文獻(xiàn)［4，6，7，10］報(bào)道了此 測(cè)量指標(biāo)，分析兩組預(yù)防化療引起骨髓抑制的療效，各研究間同質(zhì)性較好(P 分別為 0.60、0.35、0.82)，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，芪膠升白膠囊能有效防惡性腫瘤化療引起Ⅲ度以上的骨髓抑制，療效優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，而兩組間Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制的預(yù)防方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，但從總體效應(yīng)量上看優(yōu)勢(shì)趨向于治療組。

2.3.3 生活質(zhì)量 Kamofsky 評(píng)分 3 篇文獻(xiàn)［3，10，11］報(bào)道了此測(cè)量指標(biāo)，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.03)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組在提高惡性腫瘤化療患者生活質(zhì)量方面療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但從總效應(yīng)量上看優(yōu)勢(shì)趨向于治療組。

3 討論

惡性腫瘤化療引起的骨髓抑制屬于中醫(yī)虛勞、骨痹范疇，主要表現(xiàn)白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板降低;患者可出現(xiàn)乏力、頭暈、盜汗、精神差及四肢麻木等不適，不但嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至可出現(xiàn)重度貧血、出血而危及生命。因此，扶正祛邪、益氣養(yǎng)血是中醫(yī)藥防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制的基本大法。芪膠升白膠囊具有益氣生血、補(bǔ)血益髓之功效［13］，其能增強(qiáng)骨髓造血功能，促進(jìn)骨髓粒系造血祖細(xì)胞的增殖及分化，預(yù)防和改善骨髓抑制［14］。黃芪能促進(jìn)骨髓細(xì)胞脫氧核糖核酸及蛋白質(zhì)的合成，加快有核細(xì)胞分裂，從而增加血細(xì)胞數(shù)［15］，對(duì)于防治惡性腫瘤化療引起的骨髓抑制具有一定的臨床意義。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入10篇文獻(xiàn)，共872例研究對(duì)象。結(jié)果顯示，芪膠升白膠囊組防治惡性腫瘤化療引起的白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板下降及預(yù)防出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制的療效優(yōu)于對(duì)照組的療效，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但在預(yù)防Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制及提高患者生活質(zhì)量方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)分析，暴露出芪膠升白膠囊防治惡性腫瘤化療引起的骨髓抑制毒性反應(yīng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的不足:①納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，研究方法缺乏嚴(yán)謹(jǐn)。所有研究未使用正確的隨機(jī)分配方法，分配隱藏、盲法及隨訪實(shí)施情況不清楚，均未進(jìn)行ITT分析及缺乏療效及不良反應(yīng)的遠(yuǎn)期觀察數(shù)據(jù)。因此，所有研究均可能存在中度以上的實(shí)施、選擇、測(cè)量及評(píng)估偏倚性風(fēng)險(xiǎn)。②研究試驗(yàn)樣本量少及藥物的安全性未明確，因此試驗(yàn)結(jié)果缺乏說服力。③所有納入研究均未進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，芪膠升白膠囊是否較其他升白藥物經(jīng)濟(jì)實(shí)惠有待進(jìn)一步論證。④所納入文獻(xiàn)僅為中文，缺乏國外的研究，可能存在發(fā)表偏倚性。綜上原因，對(duì)于芪膠升白膠囊在防治惡性腫瘤化療引起骨髓抑制的患者中的應(yīng)用，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚未能作出明確的結(jié)論，上述結(jié)論需要在未來臨床試驗(yàn)，開展高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

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