文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》蘇 暄

吳海山：快速康復(fù)關(guān)節(jié)外科的“獨(dú)家”血液管理策略

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》蘇 暄

“今天我們不旁引一級(jí)、二級(jí)臨床研究證據(jù)，只談各家醫(yī)院在血液管理方面的專(zhuān)家切身經(jīng)驗(yàn)?！鄙虾ｉL(zhǎng)征醫(yī)院骨科醫(yī)院副院長(zhǎng)、關(guān)節(jié)外科主任吳海山教授拋出的這句話(huà)，一下抓取了與會(huì)者的注意力。

這是在2015年3月27日，第一屆解放軍總醫(yī)院骨科學(xué)術(shù)大會(huì)關(guān)節(jié)論壇上，吳海山教授擔(dān)綱主持“關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期血液管理與止血藥物使用”的討論環(huán)節(jié)發(fā)生的一幕。

吳海山教授首先精要綜述了這一方面的“長(zhǎng)征經(jīng)驗(yàn)”。據(jù)他介紹，快速康復(fù)外科（fast track surgery，F(xiàn)TS）又被稱(chēng)作“快通道外科”、“加速康復(fù)外科”，20世紀(jì)八九十年代即由歐美等國(guó)提出，最近幾年提得更是相當(dāng)頻繁。其借助臨床醫(yī)生的豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，可以促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，降低并發(fā)癥發(fā)生，縮短住院時(shí)間（LOS），提高患者滿(mǎn)意度。目前來(lái)說(shuō)，患者滿(mǎn)意度比很多評(píng)分量表更重要。

快速康復(fù)外科在關(guān)節(jié)外科的應(yīng)用稱(chēng)作快速康復(fù)關(guān)節(jié)外科（fast track arthroplasty surgery,FTAS）。FTAS療效影響因素眾多，包括術(shù)前患者全身情況、麻醉技術(shù)、手術(shù)技術(shù)、鎮(zhèn)痛方案、早期活動(dòng)、肌肉功能康復(fù)、術(shù)后住院日、出院后鎮(zhèn)痛措施、意識(shí)狀態(tài)、血液管理、靜脈血栓栓塞（VTE）預(yù)防、術(shù)后并發(fā)癥、管理因素、醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)。

血液管理是其中一個(gè)重要因素。關(guān)節(jié)置換手術(shù)失血量大，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）總失血量為1520mL，隱形失血量為482mL，隱性失血占比為32%，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）總失血量為1508mL，隱性失血量為776mL，隱性失血占比為52%，顯著延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，影響預(yù)后。

關(guān)節(jié)置換手術(shù)輸血率較高，美國(guó)每年輸血患者為2400萬(wàn)例，骨科占所有輸血量的10%，其中39%（超過(guò)90萬(wàn)例）發(fā)生在全關(guān)節(jié)置換。

減少?lài)g(shù)期輸血，有策略有方法

吳海山教授介紹，2014年11月，Ponnusmy KE等發(fā)表在《骨與關(guān)節(jié)雜志》（美國(guó)版）（J Bone Joint Surg Am）關(guān)于骨科手術(shù)圍手術(shù)期輸血的文章指出，減少輸血的策略貫穿術(shù)前到術(shù)后的全過(guò)程。

術(shù)前可采取鐵劑治療（iron therapy）、靜脈注射促紅細(xì)胞生成素（intravenous erythropoietin）、自體輸血（autologous blood transfusion）、停用抗凝藥物阿司匹林和非甾體類(lèi)消炎藥（discontinuation of anticoagulation medicines aspirin and nonsteroidal anti inflammatory drugs）。

術(shù)中減少輸血的策略包括兩種，一是藥物治療（pharmacologic），包括纖維蛋白封閉劑（fibrin sealants）、去氨加壓素（desmopressin）、凝血酶（thrombin）、ε-氨基己酸（epsilon-aminocaproic acid）、氨甲環(huán)酸（tranexamic acid）、腎上腺素或去甲腎上腺素灌洗（lavage with epinephrine or norepinephrine）等；二是非藥物治療（nonpharmacologic），包括等容性血液稀釋?zhuān)╪ormovolemic hemodilution）、低血壓患者麻醉（hypotensive anesthesia）、止血帶止血（tourniquets）、雙極電凝（bipolar sealants）、自體血細(xì)胞回輸（cell saver）等。

術(shù)后則采取自體輸血引流和不使用引流（autologous blood transfusion drains and not using drains）的策略。

“長(zhǎng)征經(jīng)驗(yàn)”，血液管理有良招

長(zhǎng)征醫(yī)院快速康復(fù)關(guān)節(jié)外科在國(guó)內(nèi)最早提出了無(wú)痛、微創(chuàng)、無(wú)血人工全膝置換術(shù)的理念，顯著減輕了患者術(shù)中失血和術(shù)后的疼痛，大大降低了圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生比例。以患者為中心的決策是快速康復(fù)關(guān)節(jié)外科的核心，血液管理占據(jù)了非常重要的地位，力求減少異體輸血和總輸血量。

□吳海山：患者滿(mǎn)意度比很多評(píng)分量表更重要

快速康復(fù)關(guān)節(jié)外科的血液管理也分為術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后3大環(huán)節(jié)。術(shù)前評(píng)估及準(zhǔn)備包括了解患者病史，評(píng)估患者身體狀況，是否應(yīng)用抗凝藥物，了解術(shù)前的營(yíng)養(yǎng)狀況和輸血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。促紅細(xì)胞生成素（EPO）聯(lián)合口服鐵劑治療的適應(yīng)證：血紅蛋白（Hb）＜9.5g/dL（世界衛(wèi)生組織認(rèn)定的中度貧血上限）；Hb 10～13g/dl且預(yù)計(jì)術(shù)中失血量＞300mL。

重組人促紅素注射液（益比奧）的用法建議：住院患者使用益比奧10 000U/次/天，皮下注射，自入院開(kāi)始連用8天。門(mén)診患者的擇期手術(shù)者，使用益比奧40 000U/次/周（左右臂各2mL），術(shù)前3周起至手術(shù)當(dāng)日，共用藥4次。合并用藥建議：用藥期間注意按需補(bǔ)充造血原料，如鐵、葉酸等；對(duì)血栓高危因素患者，注意術(shù)后抗凝治療。

術(shù)中控制性低血壓，減少手術(shù)出血與輸血，使手術(shù)野清晰，降低血管張力，有利于血管手術(shù)操作，縮短手術(shù)時(shí)間，減少結(jié)扎灼燒組織，有利于傷口愈合，降低心臟前后負(fù)荷而改善心肌做功。采用抗纖維蛋白溶解藥物——抑肽酶是血漿纖維蛋白溶酶的直接抑制物；賴(lài)氨酸類(lèi)似物：氨基己酸和氨甲環(huán)酸；凝血酶：主要用于手術(shù)和外傷小血管或毛細(xì)血管滲出的局部止血；吸收明膠海綿、蛋白膠：注重成本效益分析。

快速康復(fù)關(guān)節(jié)外科的血液管理術(shù)中處理環(huán)節(jié)，主要采用急性高容量血液稀釋?zhuān)ˋHH）。在麻醉誘導(dǎo)后，手術(shù)前即刻進(jìn)行急性高容量血液稀釋?zhuān)活i內(nèi)靜脈輸入晶體液或膠體液20%～30%，使血管內(nèi)容量高于基礎(chǔ)血容量；提高患者對(duì)失血耐受，減少或避免異體輸血。自體輸血：預(yù)儲(chǔ)血自體輸血，術(shù)中術(shù)后血液回收。

總體來(lái)看，快速康復(fù)關(guān)節(jié)外科的血液管理策略如下：術(shù)前要進(jìn)行抗凝藥物管理以及貧血的評(píng)估與治療，減少術(shù)前檢查和不必要的抽血。如果預(yù)估術(shù)中出血情況，并預(yù)測(cè)患者術(shù)后4天的血色素會(huì)降至7g以下，我們會(huì)進(jìn)行預(yù)處理，給患者用上促紅細(xì)胞生成藥物和鐵劑，進(jìn)行術(shù)前自體血儲(chǔ)存（需要滿(mǎn)足一定的條件），并安排好術(shù)中術(shù)后血液管理。

術(shù)中從麻醉技術(shù)方面的控制性低血壓，自體血回收，急性等容血液稀釋?zhuān)S持內(nèi)穩(wěn)態(tài)。嚴(yán)格掌握輸血指征，血液保護(hù)藥物（賴(lài)氨酸類(lèi)似物、重組活化Ⅶ）；手術(shù)技術(shù)，其他止血技術(shù)如動(dòng)脈內(nèi)球囊、止血帶。術(shù)后注意引流血液回收，嚴(yán)格掌握輸血指征，尤其對(duì)重癥患者更要注意；合理使用促紅細(xì)胞生成藥物和鐵劑。

快速康復(fù)關(guān)節(jié)外科血液管理的“長(zhǎng)征經(jīng)驗(yàn)”

吳海山教授以有力的數(shù)字介紹了長(zhǎng)征醫(yī)院快速康復(fù)關(guān)節(jié)外科血液管理的情況。據(jù)上海申康醫(yī)院發(fā)展中心統(tǒng)計(jì)，2014年1月至6月，長(zhǎng)征醫(yī)院髖膝關(guān)節(jié)手術(shù)總量為456例，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）為226例；全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）為230例；輸血病例共54例（9.7%），其中TKA患者占4.8%（11/226），THA患者占18.6%（43/230）。

他指出：“2015年我們輸血的數(shù)字在下降，TKA患者的輸血量在3%～4%以?xún)?nèi)。THA患者的輸血量控制在10%以?xún)?nèi)?！?/p>

EPO聯(lián)合鐵劑vs.單用鐵劑（歐洲EEST研究）骨科手術(shù)圍術(shù)期貧血國(guó)際多中心RCT研究，695名骨科手術(shù)患者，術(shù)前Hb 10～13g/dl，手術(shù)預(yù)約在至少在21天后，術(shù)前d21，d14，d17及手術(shù)日給予EPO 40 000U，伴隨?？诜蜢o脈鐵劑治療。輸血指征為Hb＜8g/dL，患者源自荷蘭、法國(guó)、德國(guó)、瑞典、比利時(shí)和澳大利亞6國(guó)的骨科手術(shù)患者（初次或翻修的髖、膝關(guān)節(jié)，或脊柱手術(shù)患者）。

2005年歐洲一項(xiàng)研究指出，EPO聯(lián)合鐵劑治療，可顯著減少異體輸血，優(yōu)于單用鐵劑，至少一次輸血人群（自體+異體輸血），P＜0.05；異體輸血人群，P＜0.05；自體輸血人群（ABD），P＜0.05。經(jīng)過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，EPO聯(lián)合鐵劑治療能有效升高h(yuǎn)b，療效顯著優(yōu)于單用鐵劑?；€(xiàn)Hb 12.3g/dL，EPO聯(lián)合鐵劑治療21天，Hb升高2g/dl，達(dá)到14.3g/dL。

《麻醉學(xué)》（Anesthesiology）雜志2014年刊登荷蘭一項(xiàng)多中心RCT研究文章指出，EPO治療VS.術(shù)中、術(shù)后引流血回輸血臨床研究，擇期初次手術(shù)TKA/THA患者10g/dL＜Hb＜13g/dL（n=613），EPO組（n=302）；非EPO組（n=311），所有患者嚴(yán)格按照荷蘭輸血指南輸血：年齡＜60歲，Hb≤6.4g/dL；年齡＞60歲，Hb≤8.1g/dl；任何年齡高?；颊?，Hb≤9.7d/dL。EPO用法：術(shù)前d21，d14，d7及手術(shù)日給予EPO，40 000U，治療期間若Hb＞15g/dl，則最后一次用藥取消。

研究結(jié)果顯示，EPO顯著減少全膝或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA/THA）異體輸血。相比于非EPO組，EPO組減少異體輸血率55%（P＜0.001），減少平均輸血量55%（P＜0.01），結(jié)果有顯著性差異。

Journal of Critical Care雜志2010年有文獻(xiàn)指出，EPO減少高齡股骨粗隆間骨折患者異體輸血。79例股骨粗隆間骨折手術(shù)患者；術(shù)前平均Hb 10.2g/dL（9.6～12.7g/dL）；平均年齡為78歲；用藥至手術(shù)日平均為3.1天。EPO組（n=38），創(chuàng)傷日起EPO，20000U，Qd（每天1次）連用10天，伴隨100mg/d靜脈注射鐵劑；對(duì)照組（n=41），100mg/d 靜脈注射鐵劑。兩組輸血指征為Hb＜9g/dL或出現(xiàn)靶器官癥狀或不適。

EPO治療急性損傷性貧血能有效減少異體輸血，從平均異體輸血來(lái)看，EPO組1.5U（0～3），對(duì)照組2.5（1～4），（P=0.034）。多學(xué)科、多模式血液保護(hù)措施，貧血的評(píng)估與治療，最佳血液管理，患者為中心的決策，最終改善了臨床轉(zhuǎn)歸。

2004年Kourtzis等一項(xiàng)回顧對(duì)照研究顯示，TKR，術(shù)前Hb： EPO組為13.6g/dL，對(duì)照組為13.8g/dL，EPO組（n=61），對(duì)照組（n=58），EPO 10 000U/d，Qd 8天（術(shù)前5天～術(shù)后3天），顯著減少異體輸血（EPO組5人輸血共7U，對(duì)照組50人輸血共111U），同時(shí)EPO組Hb水平更高。從安全性看，EPO組未增加并發(fā)癥發(fā)生。2組均無(wú)血栓性腦血管事件發(fā)生，各發(fā)生1例癥狀性心血管事件。

1999年Stowell等一項(xiàng)RCT研究顯示，TKA/ THA，術(shù)前Hb 11～13g/dL， EPO組（n=241），對(duì)照組（n=249），術(shù)前d21，d14，d7及手術(shù)日給予EPO 6001U/（kg·次）。EPO在21天里升高Hb 1.5g/dL，減少異體輸血，2組均安全且耐受良好，總不良事件（AE）發(fā)生率相似，EPO為62%，對(duì)照組為53%，最常見(jiàn)AE為惡心、便秘和發(fā)熱。

2000年Feagan等一項(xiàng)RCT雙盲研究顯示，THA，術(shù)前Hb 98～137g/dL， EPO組（高劑量n=44，低劑量n=79），對(duì)照組（n=78），分為EPO高劑量組和低劑量組，術(shù)前4周起，每周1次，分別給予EPO 40 000U和20 000U。EPO高、低劑量組4周分別升高Hb19.5g/dL、17.2g/dL，同時(shí)顯著減少異體輸血（P=0.003），3組血栓事件發(fā)生率無(wú)差別；從總AE發(fā)生率來(lái)看，EPO高劑量組6.5%，EPO低劑量組3.5%，對(duì)照組6.5%。

2006年Deutsch等一項(xiàng)RCT研究顯示，TKA，術(shù)前Hb 11～13g/dl，EPO組n=26，對(duì)照PAD組n=26，EPO 40 000U/周，術(shù)前14d，7d共用藥2次，異體輸血兩組無(wú)顯著差異，但EPO組Hb（130 vs.114）、HCT、RET均顯著高于PAD組。EPO耐受良好，2組AE發(fā)生率相似，發(fā)生率≥5%的主要有疲勞（EPO組為8%，對(duì)照組為20%）、低血壓（EPO組為4%，對(duì)照組為8%）。

2010年Laffoss一項(xiàng)前瞻性研究顯示，THR，術(shù)前Hb＜13g/dL，EPO組n=28，對(duì)照組n=42，術(shù)前d21，d14，d7，dL分別給予EPO 30 000U/次，至手術(shù)當(dāng)日EPO組Hb顯著升高（2.9g/dl vs.0.2g/dL），顯著減少輸血（3.6% vs. 45.2%）；本觀(guān)察到EPO組相關(guān)AE發(fā)生。

鏈接 骨科圍術(shù)期抗凝藥物的選擇

吳海山教授介紹，對(duì)骨科醫(yī)生而言，有時(shí)過(guò)度關(guān)注了抗凝而忽略了出血，有時(shí)如何使兩者達(dá)到平衡，是需要我們骨科醫(yī)生掌握的。除了物理方法之外，藥物抗凝是目前唯一且真正有效的手段。在抗凝過(guò)程中，我們通過(guò)抗凝藥物對(duì)凝血因子的干預(yù)，來(lái)達(dá)到抗凝目的。

目前骨科醫(yī)生認(rèn)為有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗凝藥物，包括華法林、低分子肝素以及新型口服抗凝藥。這些抗凝藥物都有各自的特點(diǎn)，比如華法林需要根據(jù)凝血酶原時(shí)間監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)調(diào)整劑量，而低分子肝素是注射性用藥，要求患者每次注射都要來(lái)醫(yī)院或患者能夠自行注射。低分子肝素由于使用不便，使得患者依從性比較差。從抗凝管理的角度而言，我更愿意給患者使用新型口服抗凝藥，因?yàn)楸O(jiān)測(cè)內(nèi)容簡(jiǎn)單、患者依從性更好，相對(duì)也更安全。

對(duì)骨科大手術(shù)的患者，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)循證臨床實(shí)踐指南第9 版（ACCP9）指南中推薦使用阿哌沙班Ⅹa因子抑制劑為代表的新型口服抗凝藥物，在預(yù)防靜脈血栓方面有優(yōu)勢(shì)。所有指南或共識(shí)的推薦都源于高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。以阿哌沙班為代表的新型口服抗凝藥的高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)研究提供了足夠多的證據(jù)，因此它所提供的指引是安全和有效的。

吳海山教授說(shuō)，根據(jù)目前已有的證據(jù)，從全髖、全膝人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)的抗凝作用而論，以阿哌沙班為代表的新型口服抗凝藥優(yōu)于低分子肝素，而它的出血風(fēng)險(xiǎn)和低分子肝素相當(dāng)，臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)甚至顯示，新型口服抗凝藥的出血風(fēng)險(xiǎn)比低分子肝素更低一些。此外，作為一種口服藥物，一日兩次的服用方法可使患者血藥濃度的峰值相對(duì)較為均衡，從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

專(zhuān)家小傳

吳海山，現(xiàn)任上海長(zhǎng)征醫(yī)院骨科醫(yī)院副院長(zhǎng)，關(guān)節(jié)外科主任，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)組副組長(zhǎng)，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)創(chuàng)傷專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員、骨科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員；亞太人工關(guān)節(jié)學(xué)會(huì)（APSA）理事、中國(guó)分會(huì)副主席，國(guó)際關(guān)節(jié)鏡及骨科運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（ISAKOS）委員，華裔骨科學(xué)會(huì)（CSOS）學(xué)會(huì)理事中國(guó)分會(huì)關(guān)節(jié)外科副主任委員，國(guó)際多中心人工關(guān)節(jié)研究小組成員。