張立魁，吳丹明，周玉斌，湯海濤，王成剛，易巍，賈琪，孫雨莘

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肝素誘導的血小板減少癥6例臨床分析

張立魁，吳丹明，周玉斌，湯海濤，王成剛，易巍，賈琪，孫雨莘

目的 探討應用普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)抗凝治療時所致肝素誘導的血小板減少癥(HIT)的臨床診斷和治療。方法 回顧性分析應用UFH和LMWH抗凝治療所致HIT患者6例的臨床表現(xiàn)、治療及預后。結果 221例患者應用UFH和LMWH后發(fā)生HIT 6例(2.7%)。男5例，女1例，年齡49～73(63±12)歲，應用UFH患者5例，應用LMWH患者1例。血小板降低時間為應用UFH和LMWH后5～12 d,中位時間7.4 d；最低降至(36～87)×109/L，下降幅度均>30%。其中3例患者發(fā)生血栓栓塞癥狀。所有患者均停用UFH和LMWH，改為阿加曲班或利伐沙班抗凝。血小板恢復正常時間3～14 d,中位數(shù)6.7 d，患者癥狀逐漸緩解或消失。隨訪4～17個月,中位數(shù)9.5個月，6例患者均未再出現(xiàn)血栓栓塞及出血并發(fā)癥。結論 HIT可導致血栓栓塞等嚴重后果，應用UFH 和LMWH時需常規(guī)監(jiān)測血小板計數(shù)，早期診斷和正確治療可降低致死率和致殘率。

肝素； 血小板減少；血栓栓塞；治療

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.02.029

肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是應用普通肝素(unfractionated heparin，UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)抗凝時少見但嚴重的不良反應之一。50%的HIT患者可發(fā)生血栓形成[1]，導致器官組織缺血壞死，嚴重者可危及生命?，F(xiàn)對6例HIT患者報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2009年1月—2013年6月，遼寧省人民醫(yī)院血管外科收治因動脈或靜脈血栓和動脈閉塞腔內治療術后應用UFH或LMWH抗凝患者221例，其中男157例，女64例，年齡25～77(59±15)歲，發(fā)生HIT 6例(2.7%)，男5 例，女1例，年齡49～73(63±12)歲，治療前血小板計數(shù)為121～257(179±107)×109/L。。置管溶栓應用UFH (負荷劑量為0.4～0.5 mg/kg靜脈推注，經微量泵自動脈或靜脈導管泵入，追加劑量為6.25～10.42 mg/h) 持續(xù)抗凝5例；腔內治療術后應用LMWH(100 U/kg，每12 h 1次皮下注射)抗凝治療1例，均為首次應用UFH或LMWH治療。

1.2 診斷標準 臨床確診HIT主要依據(jù)以下幾條標準[2]：(1)應用肝素類藥物3～15 d內，血小板減少<100×109/L,或從原來水平下降超過30%～50%；(2)可并發(fā)血栓栓塞性疾?。?3)HIT抗體陽性；(4)停用肝素后，血小板計數(shù)可恢復正常；(5)除外血小板減少的其他原因。

1.3 基礎病及合并癥 6例HIT患者中，下肢深靜脈血栓形成患者3例，下肢動脈硬化閉塞患者2例，下肢動脈血栓形成患者1例。其中合并高血壓病3例，高脂血癥2例，糖尿病1例，陳舊性心肌梗死1例，陳舊性腦梗死1例。所有患者均無抗凝禁忌證。

1.4 臨床表現(xiàn) 應用UFH的5例患者中，動脈血栓導管溶栓患肢缺血加重且皮膚出現(xiàn)出血點1例；下肢深靜脈血栓導管溶栓患側肢體腫脹加重1例；股淺動脈支架置入術后患者應用LMWH，出現(xiàn)皮膚注射部位瘀斑(直徑約1.5 cm)，反復胸悶氣急并伴有心悸，患側第I、V足趾青紫、發(fā)涼1例；另外3例患者皮膚有不同程度的瘀斑或出血點。

1.5 輔助檢查 (1)實驗室檢查：應用UFH或LMWH后6例患者血小板均下降至100×109/L以下，最低降至(36～87)×109/L，較應用前下降(51～105)×109/L，下降幅度均>30%。自應用UFH或LMWH至血小板降低的時間為5～12 d，中位數(shù)7.4 d。(2)影像學檢查：1例動脈血栓導管溶栓患者經動脈造影證實為股淺動脈及腘動脈內血栓復發(fā)；1例下肢深靜脈血栓導管溶栓患者經靜脈造影證實為髂股腘靜脈內血栓形成加重。

1.6 治療與轉歸 診斷為HIT后，所有患者均立即停用UFH和LMWH。2例動脈或靜脈血栓加重患者，保留動脈或靜脈導管溶栓治療，UFH改為阿加曲班抗凝。阿加曲班用量為1.5～2.0 μg·kg-1·min-1，持續(xù)靜脈泵入。監(jiān)測凝血功能、活化部分凝血酶原時間(APTT)維持在正常參考值的1.5～2.0倍。患者癥狀緩解后拔除動脈或靜脈鞘管，阿加曲班改為10 mg靜脈滴注2～3 h，每12 h 1次。另外3例導管溶栓患者因肢體癥狀緩解，予拔除導管，UFH改為利伐沙班10 mg口服，每天2次。1例應用LMWH患者亦改為利伐沙班10 mg口服，每天2次。患者均在血小板恢復正常后重疊應用華法林，待國際標準化比值(INR)穩(wěn)定維持在2～3后停用利伐沙班，長期應用華法林抗凝。所有患者血小板均逐漸恢復至100×109/L以上，恢復時間3～14 d，中位數(shù)6.7 d 。2例動脈或靜脈血栓加重患者血栓逐漸溶解，患肢癥狀緩解。另外1例股淺動脈支架置入術后患者胸悶氣急及心悸等癥狀經對癥治療緩解，第I、V足趾于18 d后恢復正常顏色及溫度。其余3例患者瘀斑及出血點消失，無血栓栓塞及其他癥狀。6例患者隨訪4～17個月,中位數(shù)9.5個月，均未出現(xiàn)血栓栓塞及出血并發(fā)癥。

2 討 論

HIT是應用UFH和LMWH治療時的嚴重并發(fā)癥，多在使用肝素后4～10 d發(fā)病[3]，血小板計數(shù)明顯下降(>50%)[4]。國外研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HIT的危險外科高于內科，UFH高于LMWH[5]。HIT的發(fā)生率在應用UFH的患者中為1%～5%，LMWH 中<1%。本組HIT發(fā)生率為2.7%(6/221)，與報道一致[1]。HIT分為2型：I型為非免疫性反應，可表現(xiàn)為早期血小板的輕度降低，通常很少<80×109/L，不會出現(xiàn)出血和栓塞并發(fā)癥，即使繼續(xù)應用UFH和LMWH，血小板也可自行恢復正常；II型即臨床特指的HIT，是一種免疫介導的抗體反應，應用肝素后血小板被激活產生血小板因子4(PF4)，免疫介導肝素與之結合形成復合物抗體，即HIT抗體。近期研究顯示，健康人群接受肝素治療后也可出現(xiàn)肝素-PF4抗體，但出現(xiàn)肝素-PF4抗體并非必定發(fā)生HIT，原因尚不清楚[6]。II型HIT多發(fā)生在應用UFH 或LMWH后的5～10 d，血小板計數(shù)可明顯下降(>50%),可導致危及生命的血栓栓塞綜合征(heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome，HITTS)，包括心肌梗死[7]、卒中、肢體血管的血栓形成和肺動脈栓塞等。還可出現(xiàn)局部皮膚損害和全身反應[8]，如局部注射部位痛性紅斑和皮膚壞死，以及發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛、高血壓、心動過速、呼吸困難等。

HIT的診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血小板計數(shù)減少情況、肝素誘導的血小板聚集實驗(heparin-induced platelet aggregation,HIPA)、14C血清釋放素試驗(SRA)和HIT抗體檢測結果，并參照4T評分系統(tǒng)來確定。SRA和HIPA均具有較高的特異性和敏感性，是診斷HIT的金標準，但由于費時且缺乏標準化技術，故尚未廣泛開展[9，10]。受條件所限，我們未能檢測SRA、HIPA和HIT抗體，但依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及血小板計數(shù)的變化，仍能早期得出HIT的診斷。

由于HIT的高危險性，一旦確診，應立即治療。HIT的治療可總結為6A原則[11]：(1)立即停用并避免再次接觸肝素，包括UFH和LMWH以及肝素化的導管等；(2)應用非肝素類藥物替代抗凝治療；(3)監(jiān)測HIT抗體以證實診斷；(4)避免輸注血小板；(5)等待血小板恢復；(6)評估下肢血管血栓形成情況。在治療時需避免一些藥物或措施，包括：(1)華法林，早期可導致維生素K依賴的蛋白C水平的迅速下降，在沒有其他藥物抗凝的情況下可導致肢體靜脈性壞疽，應在血小板計數(shù)恢復正常后應用[12]；(2)血小板，此時輸注血小板等于“火上澆油”，加重血栓形成；(3)腔靜脈濾器，可導致破壞性的腔靜脈、髂靜脈及下肢深靜脈血栓形成；(4)LMWH，HIT時會與UFH產生交叉反應。

目前用于治療HIT的藥物包括直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitors，DTI)和凝血因子Xa抑制劑。二者通過抑制凝血酶活性或凝血酶的生成起抗凝作用[13]，對血小板均無影響。直接凝血酶抑制劑來匹盧定(lepirudin)和阿加曲班(argatroban)已被美國FDA批準用于治療HIT。通過監(jiān)測APTT來判斷來匹盧定的療效，通常需維持在正常值的1.5～2.5倍。該藥通過腎臟排泄，腎功能不全患者慎用或禁用[6]。阿加曲班亦需將APTT維持在正常值的1.5～2.5倍。其半衰期短，通過肝臟排泄，可用于腎功能不全患者，不增加出血風險，也無過敏反應，應用更為安全[13]。本文2例HIT患者應用阿加曲班進行替代治療，抗凝效果及安全性滿意。凝血因子Xa抑制劑包括達那肝素(danaparoid)、磺達肝癸鈉(fondaparinux)、阿哌沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)等。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制因子Xa的口服藥物，可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。利伐沙班服用后2～4 h達到最大血藥濃度，約2/3通過代謝降解，經由腎臟及糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄。對于輕中度腎臟損害(肌酐清除率30～80 ml/min)的患者，無需調整藥物劑量。利伐沙班口服方便，安全性高，無需監(jiān)測，與華法林相比不增加出血風險[14]。研究顯示，直接凝血酶抑制劑達比加群(dabigatran)、Xa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班與PF4之間不存在相互作用，未來可能會成為HIT患者替代抗凝治療的理想藥物[15]。本文將利伐沙班作為HIT時的抗凝治療藥物，抗凝效果良好，未發(fā)現(xiàn)出血及血栓形成等相關并發(fā)癥發(fā)生。血小板恢復正常(>150×109/L)后，可改為華法林或繼續(xù)應用利伐沙班抗凝，依據(jù)病情治療3個月或更長時間。

總之，HIT是臨床應用UFH 和LMWH時遇到的嚴重并發(fā)癥，可繼發(fā)嚴重后果，臨床上需提高對其重視程度，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、以降低致殘及致死率。應用UFH和LMWH抗凝時需常規(guī)監(jiān)測血小板計數(shù)，一旦確診HIT，立即應用非肝素類抗凝藥物進行替代治療，以避免血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生。新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)可能會使HIT的治療更安全便捷。

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110016 沈陽，遼寧省人民醫(yī)院血管外科

2014-11-15)