劉麗娜綜述 張麗穎審校

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胚胎停育高危因素和并發(fā)癥的探索

劉麗娜綜述 張麗穎審校

胚胎停育；染色體；解脲支原體；高齡妊娠

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.033

胚胎停育簡(jiǎn)稱胎停，也稱過期流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)或死胎不下。中醫(yī)無此病名，可歸為“胎漏”“胎動(dòng)不安”“胎萎不長(zhǎng)”等范疇[1]。胚胎停育是指妊娠早期因某種原因所致胚胎停止發(fā)育，宮內(nèi)胚胎或胎兒死亡后未及時(shí)排出者，大多數(shù)患者曾出現(xiàn)先兆流產(chǎn)，偶爾有陰道流血現(xiàn)象。

1 胚胎停育概述

胚胎停育是指由于孕卵缺陷或母體存在不利于妊娠的因素，導(dǎo)致妊娠早期胚胎死亡。胚胎停育對(duì)育齡婦女存在潛在的危險(xiǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，臨床上10%～15%妊娠以流產(chǎn)而告終，其中50%～70%是不明原因的胚胎異常致流產(chǎn)。國外資料顯示，胚胎停育可能與染色體、感染、有毒物質(zhì)接觸、年齡、內(nèi)分泌、免疫等不良因素有關(guān)[3]。但隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展與提高，能夠早期發(fā)現(xiàn)、治療并提早預(yù)防已不再是個(gè)不解的難題。西醫(yī)可通過供卵供精、手術(shù)、調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平、抗生素治療感染、免疫刺激等方法解決各種誘因?qū)е碌呐咛ネＳ?。中醫(yī)則以未病先防、既病防變的“治未病”理論出發(fā)來降低胎停的發(fā)生率。中醫(yī)提倡臨床患者多數(shù)以腎虛為主的癥候，并重點(diǎn)以補(bǔ)腎、健脾、活血、調(diào)肝、益氣、祛瘀等理論治療并預(yù)防“胎漏”的發(fā)生。

2 胚胎停育的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 臨床表現(xiàn) 患者一般有停經(jīng)史，無腹痛，有或沒有陰道流血，即使有陰道流血出現(xiàn)，量也較平時(shí)月經(jīng)量偏少，俗稱“見紅”。

2.2 超聲表現(xiàn)[4](1)停經(jīng)≥6周，B超可見妊娠囊變形，皺縮，可見胎芽未見胎心，或妊娠囊模糊，無胎心搏動(dòng)，若患者無腹痛、 出血或少量出血。1周后復(fù)查B超見妊娠囊未增大，未見到卵黃囊及原始心管搏動(dòng)。(2)妊娠囊>13cm，卻看不到胚芽及卵黃囊或卵黃囊增大，及空妊娠囊，無胎芽。(3)胎芽的頭臂長(zhǎng)度≥1.5cm，卻無胎心搏動(dòng)。(4)妊娠囊位置下移，無胎心。(5)強(qiáng)光團(tuán)，無胎芽胎心。(6)或彩超曾有胎芽和胎心管搏動(dòng)，后來消失，或只見一空胎囊或胎芽的發(fā)育較胎囊明顯落后，同時(shí)沒有胎心管搏動(dòng)。

2.3 血人絨毛膜促性腺激素(HCG)及孕酮的測(cè)定 停經(jīng)后血HCG測(cè)定，有助于胚胎停育的診斷。月經(jīng)規(guī)律患者停經(jīng)≥5周，血HCG<100U/L或停經(jīng)≥6周，血HCG<2 000U/L，提示絨毛膜促性腺激素分泌不足，動(dòng)態(tài)觀察其值不再上升。則可判定絨毛上皮衰退，胚胎發(fā)育異常。有些患者首次B型超聲不能確定是否胚胎停育，應(yīng)1周后再次行B型超聲檢查。如果2次B型超聲比較無變化或變化不大，結(jié)合動(dòng)態(tài)觀察血HCG定量，不再上升者，即可確診。

2.4 婦科檢查 子宮大小與停經(jīng)天數(shù)相符或小于停經(jīng)天數(shù)，可見少量或無陰道異常流血。

3 造成胚胎停育的高危因素

3.1 感染因素 解脲支原體(UU)是泌尿生殖道感染的常見病原微生物，是目前國際上最為關(guān)注的與不良妊娠結(jié)局有關(guān)的病原體，據(jù)報(bào)道[5]，UU感染是導(dǎo)致自然流產(chǎn)與胚胎停育的重要原因之一，與胚胎停育的發(fā)生呈正相關(guān)。感染UU后可在孕16～20周造成絨毛膜羊膜炎，導(dǎo)致早產(chǎn)、死產(chǎn)或晚期流產(chǎn)[6]。同時(shí)，人巨細(xì)胞病毒(HCMV)也被認(rèn)為是最常見的引起宮內(nèi)感染的病毒，其可能是引起胎停的感染病原之一，HCMV感染可引起胎盤絨毛及蛻膜組織的凋亡，最終使胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限，引起胎停。據(jù)報(bào)道，其他感染因素如衣原體、弓形蟲、單純皰疹病毒、細(xì)菌等微生物的感染都可能與胚胎停育存在一定的相關(guān)性。

3.2 年齡因素 據(jù)統(tǒng)計(jì)，20～29歲是婦女妊娠的最佳年齡，>35歲的妊娠對(duì)母親、胎兒及圍生兒的風(fēng)險(xiǎn)值都明顯上升，而且高齡妊娠會(huì)增加早期胚胎異常的幾率[2，7]。目前，我國政策提倡晚婚晚育，而且生活工作壓力增大，離婚率高，再次生育等現(xiàn)象的存在，相應(yīng)的出現(xiàn)胚胎發(fā)育異常、胚胎停育的現(xiàn)象也就相應(yīng)增多。經(jīng)分析，育齡婦女的年齡在胚胎停育中扮演著非常重要的角色，一般女性的最佳生育年齡在25～30歲，30歲以后，伴隨著年齡的增長(zhǎng)，女性身體機(jī)能的下降，出現(xiàn)胚胎停育等孕期異常情況的幾率也在增長(zhǎng)。

3.3 遺傳因素 據(jù)統(tǒng)計(jì)，在妊娠前3個(gè)月內(nèi)流產(chǎn)的胚胎有50%以上都存在染色體異常現(xiàn)象，反復(fù)流產(chǎn)的夫婦中也有3%左右存在有染色體異?，F(xiàn)象[8，9]。胚胎染色體異常多發(fā)生在受精卵發(fā)育的早期[10，11]，并在早期胎停原因中占主要的地位[12]，一方面是由于生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期染色體發(fā)生不分離； 另一方面是正常的受精卵在早期發(fā)育時(shí)，由于某種原因使有絲分裂發(fā)生不平衡分裂、易位、倒位等[13]，從而造成胚胎染色體的異常。染色體畸變包括數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，是反復(fù)習(xí)慣性流產(chǎn)的重要原因之一，其發(fā)生率比普通人群高出10倍以上，據(jù)文獻(xiàn)[14]報(bào)道染色體異常的最高發(fā)生率可達(dá)14%。據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)[15]，染色體異常在平常人群中的頻率為0.47%左右，在2次以上自然流產(chǎn)的患者夫妻中，染色體發(fā)生異常率可高達(dá)4%～10%。傳統(tǒng)的分析夫婦雙方染色體的方法，僅能證實(shí)是染色體易位導(dǎo)致的。而相關(guān)報(bào)道的研究表明[16]，通過分析自然流產(chǎn)物的染色體核型，發(fā)現(xiàn)染色體多倍體和三倍體才是導(dǎo)致流產(chǎn)的主要因素。該研究表明16-三體所占的比例最高(30.23%)，該結(jié)論與國內(nèi)已報(bào)道的16-三體是導(dǎo)致孕早期胚胎停育及自然流產(chǎn)的主要遺傳學(xué)因素的結(jié)論相一致。另有文獻(xiàn)提示16-三體、22-三體胚胎很難存活[17]，迄今國外報(bào)道22-三體患兒最長(zhǎng)存活時(shí)間為3年。臨床醫(yī)師針對(duì)這類妊娠結(jié)局時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮隨診及進(jìn)行孕中期的羊水染色體檢測(cè)[18]。

3.4 母體因素 作為胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育的母體，胎兒是否能夠健康生長(zhǎng)，母體提供的各項(xiàng)正常環(huán)境起著無法替代的重要地位。母體的生活環(huán)境如有接觸到有害物質(zhì)如砷、鉛、苯、多環(huán)芳烴、高溫、噪聲、環(huán)境污染，另外母體長(zhǎng)期從事接觸放射性的工作環(huán)境，平時(shí)不良生活習(xí)慣(吸煙、飲酒、過量飲用咖啡)等因素都不利于胎兒的生長(zhǎng)。同時(shí)，母體患有全身性疾病[19]如高血壓、糖尿病、心力衰竭、腎功能障礙、凝血機(jī)制異常、甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進(jìn)癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重度貧血等也很有可能是導(dǎo)致胎?；蜃匀涣鳟a(chǎn)的不可忽視的重要因素。另外，作為孕卵著床的重要基地子宮如出現(xiàn)子宮畸形(雙角子宮、 單角子宮、 縱膈子宮)、宮腔粘連、Herman綜合征(創(chuàng)傷后閉經(jīng)綜合征)、宮頸功能不全、子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜炎性反應(yīng)等情況，也會(huì)影響子宮血供和宮腔內(nèi)環(huán)境，造成流產(chǎn)。另外當(dāng)母體有抗精子抗體存在、封閉抗體不足[20]、抗子宮內(nèi)膜抗體、母胎血型抗原不合等[21]，均是引發(fā)胚胎停育、早期流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。宮腔鏡檢查操作簡(jiǎn)單、安全可靠，能夠有效地診斷出宮腔異常情況，進(jìn)而明確復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病原因，及早給予針對(duì)性治療，提高患者的妊娠成功率。因此，宮腔鏡檢查在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者宮腔病變?cè)\斷中具有重要意義。

3.5 血型不符 血型不符包括ABO與RH血型不合[22]。在我國主要以母體為O型，胎兒為A型或B型者的ABO血型不合為主。其機(jī)制為：胎兒紅細(xì)胞表面附有ABO抗原，當(dāng)紅細(xì)胞經(jīng)胎盤進(jìn)入母體循環(huán)時(shí)，可刺激母體因母胎血型不合而發(fā)生同種免疫反應(yīng)，繼而產(chǎn)生抗體，直接影響胚胎的發(fā)育，最終可致使流產(chǎn)發(fā)生，因此對(duì)于抗體效價(jià)高的夫婦應(yīng)當(dāng)進(jìn)行治療后再妊娠。

3.6 男方因素 男方影響胚胎發(fā)育的因素除了遺傳學(xué)方面染色體異常外，男方精液質(zhì)量也起到了舉足輕重的地位。其中男方精液中的精子核蛋白不成熟[23]，雖然對(duì)精卵結(jié)合的受精過程影響甚微，但是其可能對(duì)受孕后胚胎穩(wěn)定性的影響更為顯著，是孕早期自發(fā)性流產(chǎn)、胚胎停育、同時(shí)也是男性不育的影響因素。但是經(jīng)過藥物治療，精子的不成熟度可以得到改善，從而可明顯減少女方自發(fā)流產(chǎn)、胚胎停育率，并且可提高分娩率。由于精子成熟障礙是導(dǎo)致女方孕早期自發(fā)性流產(chǎn)、胚胎停育的男性危險(xiǎn)因素,因此精子—透明質(zhì)酸未結(jié)合率和精子核蛋白不成熟率是有效的病因診斷指標(biāo)[24]。另有報(bào)道表明，影響男性生殖健康的環(huán)境因素如長(zhǎng)期職業(yè)緊張、過度悲傷、情感壓抑等都可使男性生殖能力短暫降低，影響精液質(zhì)量。

3.7 內(nèi)分泌因素 胚胎早期發(fā)育的時(shí)候，黃體功能不足(LPD)、泌乳素(PRL)升高、多囊卵巢綜合癥(PCOS)、甲狀腺疾病等是引起胚胎停育的重要內(nèi)分泌因素[19]，可影響下丘腦—垂體—卵巢軸的功能，主要表現(xiàn)為孕激素及其代謝產(chǎn)物分泌異常，從而引起早期流產(chǎn)，約占23%～67%。另外雌激素、孕激素、人絨毛膜促性腺激素是3個(gè)起關(guān)鍵作用的激素，其中雌激素和孕激素參與抑制子宮內(nèi)膜的細(xì)胞凋亡，在胚胎植入中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[25]。如果母體自身的內(nèi)源性激素不足，就滿足不了胚胎的需要，就有可能造成胚胎的停育和流產(chǎn)。最常見的是由于孕激素產(chǎn)生不足或黃體維持時(shí)間過短引起的黃體功能不全，致使子宮內(nèi)膜發(fā)育不良或子宮內(nèi)膜成熟遲滯2d以上，妨礙孕卵著床和胚胎發(fā)育而致流產(chǎn)。雌激素不僅在胚胎植入前子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備及黃體期的維持有重要作用，而且也可決定和抑制妊娠期間及分娩時(shí)子宮肌層靜止和收縮[26]。而高泌乳素血癥，能夠抑制下丘腦促性腺激素的合成與釋放，引起卵泡發(fā)育及排卵障礙，干擾受精和胚胎發(fā)育，導(dǎo)致不孕或胚胎停育。

3.8 局部表達(dá)因子 另外宮腔局部微環(huán)境的改變也可使胚胎發(fā)育停止，包括局部表達(dá)的因子，如LTBP-1(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、PLGF(胎盤生長(zhǎng)因子)、氣體信號(hào)分子(NO、CO和HS濃度)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)、VEGF、EPO、人類白細(xì)胞抗原G(HLA-G)等因子的異常表達(dá)都可能造成胚胎成長(zhǎng)微環(huán)境失調(diào)，從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)與胚胎停育的發(fā)生。

3.9 其他因素 如心理因素、雙方生殖健康知識(shí)的匱乏、孕婦營養(yǎng)狀況、應(yīng)激、長(zhǎng)期職業(yè)緊張，過度悲傷，情感壓抑等因素可使胚胎發(fā)育出現(xiàn)異常。

4 胚胎停育的并發(fā)癥

當(dāng)胚胎停育發(fā)生后，死亡胚胎長(zhǎng)時(shí)間滯留在子宮內(nèi)，從而導(dǎo)致過期流產(chǎn)。過期流產(chǎn)是婦產(chǎn)科臨床上較難處理的一類疾病，主要原因是胚胎死亡時(shí)間較長(zhǎng)，使得胚胎組織與子宮壁粘連較為緊密，很難分離。同時(shí)由于性激素不足，子宮收縮能力下降，不易將胚胎組織排出體外。過期流產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致羊膜、絨毛膜滲透性增加，致使羊水滲人母體血循環(huán)。在羊水中含有大量的組織凝血活酶，并且死胎也能釋放凝血活酶而進(jìn)入母體的血循環(huán)。凝血活酶能夠迅速啟動(dòng)凝血過程，消耗大量的凝血因子，會(huì)造成消耗性凝血障礙，導(dǎo)致貧血和感染等并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)大量出血傾向以及器官功能衰竭，危及患者的生命安全。胚胎停育影響育齡婦女的身心健康、生殖健康及人口可持續(xù)發(fā)展，引起了公眾廣泛關(guān)注。

5 胚胎停育的預(yù)防措施

針對(duì)胚胎停育患者，需養(yǎng)成良好的、健康的生活飲食習(xí)慣，不斷加強(qiáng)鍛煉、戒除煙酒等方式改善生活環(huán)境，提高生活質(zhì)量，增強(qiáng)孕期保健意識(shí)，從而減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。避免多次流產(chǎn)，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，積極學(xué)習(xí)并實(shí)施孕前期及孕早期的知識(shí)。及時(shí)補(bǔ)充葉酸，堅(jiān)持有效體育鍛煉，居室要通風(fēng)，不要居住剛剛裝修過的房子，積極參加?jì)D幼機(jī)構(gòu)和計(jì)劃生育服務(wù)站舉辦的各種有關(guān)優(yōu)生優(yōu)育座和孕前一堂課培訓(xùn)班。進(jìn)行婚前體檢、孕前檢查，提倡預(yù)防為先的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念，中醫(yī)治未病學(xué)說對(duì)預(yù)防性治療胚胎停育，防止胚胎停育再發(fā)生有著重要指導(dǎo)意義，值得深入研究。使廣大育齡婦女在懷孕前了解孕期保健知識(shí)，這些都可以有效地預(yù)防胚胎停育的發(fā)生。針對(duì)已經(jīng)發(fā)生胚胎停育者，首先應(yīng)該采取積極治療措施，早期做出準(zhǔn)確的診斷，超聲簡(jiǎn)便易行、安全可靠、可重復(fù)，對(duì)臨床指導(dǎo)胚胎留舍及治療有重要價(jià)值，可作為孕早期常規(guī)檢查,及早篩查出胚胎停育。如果能查明原因，要針對(duì)病因進(jìn)行治療，避免盲目保胎，以防過期流產(chǎn)并發(fā)癥的發(fā)生。有報(bào)道表明[27]，主動(dòng)免疫療法聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素治療習(xí)慣性流產(chǎn)，臨床效果好，能夠顯著提高妊娠成功率，減少再次流產(chǎn)的次數(shù)。因此大力開展優(yōu)生優(yōu)育的科學(xué)指導(dǎo)工作，做好產(chǎn)前診斷，避免不必要的保胎、 避免畸形兒的出生，對(duì)提高人口素質(zhì)和節(jié)約醫(yī)療資源有重要的意義。

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150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科計(jì)劃生育門診

張麗穎，E-mail:zhangliyinggg@hotmail.com

2014-09-19)