趙晶晶，沈靈佳，周建平，呂慧俠*

（1.中國藥科大學(xué)藥劑教研室，江蘇 南京 210009；2.國家靶向藥物工程技術(shù)研究中心，江蘇 連云港222047）

納米靶向給藥系統(tǒng)載體材料的研究進(jìn)展

趙晶晶1，沈靈佳2，周建平1，呂慧俠1*

（1.中國藥科大學(xué)藥劑教研室，江蘇 南京 210009；2.國家靶向藥物工程技術(shù)研究中心，江蘇 連云港222047）

納米靶向給藥系統(tǒng)可以增強(qiáng)藥物在病變部位的濃度和療效，同時(shí)也可以最大限度地降低藥物的毒副作用，因此已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的重要內(nèi)容，其中對納米載體材料的研究也越來越多。對2013年度國內(nèi)學(xué)者在納米靶向給藥制劑中載體材料的研究與開發(fā)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

靶向給藥系統(tǒng)；納米載體；可生物降解材料；不可生物降解材料

靶向給藥系統(tǒng)（targeted drug delivery system，TDDS）是指能使藥物選擇性地濃集于靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)特定細(xì)胞器的新型給藥系統(tǒng)。使用靶向給藥制劑，可以提高病變組織中的藥物濃度和藥物療效，同時(shí)可以減少用藥劑量、降低藥物對正常組織的毒副作用。目前，常見的靶向給藥制劑包括脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米粒、納米乳、微球和微囊等，其中處于納米級別的制劑如脂質(zhì)體、聚合物膠束是現(xiàn)今制劑學(xué)研究的熱點(diǎn)，而具有更好的生物相容性、生物可降解性以及更好的緩控釋速度和靶向性的載體材料的研究與開發(fā)，更是納米制劑研究的重中之重。

本文精選我國學(xué)者有關(guān)靶向給藥制劑在2013年發(fā)表的文章，擬對納米靶向給藥系統(tǒng)載體材料的研究開發(fā)與應(yīng)用作一綜述。我們以Science Direct、Ovid、Springer、PubMed和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫為搜索平臺，并以“靶向給藥系統(tǒng)的研究”、“國內(nèi)學(xué)者2013年發(fā)表的論文”、“制備納米靶向制劑為目的”、“研究較多或新型載體材料”為搜索條件，并排除一些重復(fù)性的文章，共收集到408篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中327篇符合標(biāo)準(zhǔn)。納米靶向給藥系統(tǒng)載體材料可以分為可生物降解類和不可生物降解類，其中生物可降解的又可細(xì)分為天然類和合成類高分子材料；通過對327篇文獻(xiàn)的歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)2013年以天然可生物降解的高分子聚合物為靶向納米載體的研究約占全部文獻(xiàn)的50%，合成可生物降解的高分子聚合物占25%，而不可降解的載體材料則約占剩下的25%。因此，我們將從可生物降解的天然高分子聚合物、可生物降解的合成高分子聚合物以及不可生物降解的高分子聚合物這3個(gè)方面對以上靶向納米載體材料進(jìn)行介紹。

1 可生物降解的天然高分子聚合物

1.1 多糖類

1.1.1 殼聚糖 殼聚糖（聚葡萄糖胺）作為靶向給藥載體材料的研究較為廣泛，大約占整個(gè)可生物降解的天然高分子材料的23%[1]。殼聚糖無毒，具有廣譜抗菌、促進(jìn)組織修復(fù)、止血以及提高人體免疫力等作用，同時(shí)具有良好的生物相容性、極強(qiáng)的可塑性和成膜性，用其作為靶向制劑載體可以控制藥物的釋放、提高藥物的療效、降低藥物的毒副作用[2-3]，因此，殼聚糖作為納米載體具有較強(qiáng)的應(yīng)用前景。

由于殼聚糖不溶于水，只能溶于酸性溶液的特點(diǎn)，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)一般需要戊二醛、三聚磷酸鈉等引發(fā)交聯(lián)反應(yīng)，從而制備殼聚糖納米粒，如Liu等[4]以三聚磷酸鈉為交聯(lián)劑，泊洛沙姆188為助溶劑，用乳化揮發(fā)溶劑法制備了阿苯達(dá)唑殼聚糖納米粒（ABZ-NPs），所得的納米粒平均粒徑在（157.8±2.82）nm，且分布均勻，載藥量包封率較高。通過NIR熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)對給予載藥納米粒的裸鼠進(jìn)行觀測，發(fā)現(xiàn)其肝臟生物利用度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他制劑，表明ABZ-NPs納米粒具有肝靶向作用，這種肝靶向作用是通過被動(dòng)靶向?qū)崿F(xiàn)的，可能是通過口服吸收后被肝臟的單核巨噬細(xì)胞所攝取。

大部分的研究則是利用殼聚糖活潑的側(cè)鏈氨基或羥基進(jìn)行化學(xué)修飾，通過?；Ⅳ然?、醚化、烷化、酯化、醛亞胺化、成鹽、螯合、接枝與交聯(lián)等反應(yīng)生成各種不同結(jié)構(gòu)和不同性能的衍生物，以改善殼聚糖的水溶性、載藥能力或靶向性能。如Guo等[5]合成了半乳糖-O-羧甲基-硬脂酸殼聚糖，在水中可以自組裝負(fù)載抗癌藥物阿霉素，形成200 nm左右的聚合物膠束，可以被動(dòng)靶向于肝臟。Cheng等[6]用乳酸和甘草次酸修飾殼聚糖，制備了雙配體殼聚糖-5-氟尿嘧啶（GCGA/5-FU）納米粒的主動(dòng)肝靶向制劑，具有較強(qiáng)的緩釋性能，其釋放過程可以分為幾個(gè)階段：經(jīng)過第一次小劑量突釋后可以在一段時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物；然后出現(xiàn)第二次突釋，再次緩慢釋放藥物；最后釋放速度逐漸下降直到釋放完全。利用其靶向性和緩控釋性能，GCGA/5-FU不僅能夠抑制肝腫瘤細(xì)胞的生長，還可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤的抗藥性。

而將殼聚糖連接于其他高分子材料，制備而成納米制劑的報(bào)道也有不少。這種連接方式可以結(jié)合兩種高分子材料的不同優(yōu)點(diǎn)，達(dá)到較好的緩控釋釋藥和靶向作用，如利用聚酯類材料（聚乳酸、聚己內(nèi)酯和聚羥基乙酸等）的緩釋性能與殼聚糖一起制備納米粒。Huang等[7]制備了葉酸-聚乳酸-殼聚糖納米粒（FA-conjugated chitosan-polylactide，F(xiàn)A-CH-PLA），粒徑范圍為100～200 nm，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)A-CH-PLA納米粒裝載紫杉醇后，其促進(jìn)MCF-7細(xì)胞凋亡的能力是游離紫杉醇的3倍。Zhou[8]等制備了一種聚己內(nèi)酯半乳糖殼聚糖（Gal-CH-PCL）納米粒載體，增加了姜黃素的水溶性；以半乳糖修飾CH-PCL，提高了肝臟靶向性。與姜黃素相比，載有姜黃素的Gal-CH-PCL納米粒在72 h內(nèi)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2凋亡和壞死的能力是姜黃素溶液的6倍以上。Wang等[9]將殼聚糖同時(shí)采用物理吸附和化學(xué)交聯(lián)的方法覆蓋于聚羥基乙酸（PLGA）的表面，制備得到PLGA-CS納米粒，并負(fù)載5-氟尿嘧啶，可以達(dá)到較好的緩釋性能。利用環(huán)糊精對親水性和疏水性藥物均有良好的載藥能力的特點(diǎn)制備而成的環(huán)糊精-殼聚糖衍生物[10-12]，可以裝載不同性質(zhì)的藥物，達(dá)到緩控釋或靶向的效果。例如，Tan等[10]用共價(jià)連接的方法將乙二醇?xì)ぞ厶堑陌被cβ-環(huán)糊精衍生物的羧基共價(jià)連接，合成了乙二醇?xì)ぞ厶?羧甲基-β-環(huán)糊精聚合物，并用表面等離子共振儀評估比較了納米載體對3種不同的抗癌藥物（5-氟尿嘧啶、多柔比星、長春堿）的載藥能力。結(jié)果顯示，3種疏水性的抗癌藥物均可以載入β-環(huán)糊精衍生物-殼聚糖納米粒中，且具有良好的藥物釋放能力。Yuan等[11]將殼聚糖與單-6-脫氧-6-（p-甲苯磺酰）-β-環(huán)糊精化學(xué)連接后，可以負(fù)載疏水性藥物酪洛芬，所得的納米粒具有pH敏感性，具有較好的緩控釋性能。殼聚糖除了可與聚酯類和環(huán)糊精類合用外，還可與聚乙二胺樹狀高分子-殼聚糖[13]、羥基磷灰石-殼聚糖[14]、碳納米管-殼聚糖[15]等合用制成納米載藥系統(tǒng)。

1.1.2 海藻酸鈉 海藻酸鈉是從褐藻中提取的天然陰離子多糖海藻酸的鈉鹽，其與殼聚糖類似，均具有無毒、提高免疫力以及生物可降解性等優(yōu)點(diǎn)。Guo等[16]制備了一種以甘草次酸為肝靶向因子的海藻酸鈉pH響應(yīng)型靶向納米給藥系統(tǒng)，首先制備甘草次酸-海藻酸鈉和海藻酸鈉-多柔比星復(fù)合物，然后在透析袋中通過自組裝過程制得甘草次酸-海藻酸鈉-多柔比星納米粒。該給藥系統(tǒng)具有pH響應(yīng)的特點(diǎn)：在pH7.4的生理環(huán)境下，甘草次酸-藻酸鈉-多柔比星納米粒9 d內(nèi)僅釋放了10%的藥物，而在pH 4.0的酸性環(huán)境中，9 d釋放了高達(dá)58.7%的藥物。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明，該納米粒的生物利用度和半衰期分別是鹽酸多柔比星的11.8和3.2倍，且在200 μg·L-1的濃度下，其對腫瘤細(xì)胞的抑制率（79.3%）也顯著高于鹽酸多柔比星（48.5%）。Du等[17]利用反應(yīng)模板法制備海藻酸鈉凝膠微膠囊，同時(shí)裝載阿霉素和葉酸修飾的光敏劑Hypocrellin B脂質(zhì)體，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該微膠囊與單獨(dú)應(yīng)用化療藥物阿霉素或光敏化療藥物Hypocrellin B相比具有更好的抗癌作用。

1.1.3 透明質(zhì)酸 透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）又名玻尿酸，是廣泛存在于皮膚和其他組織中的一種酸性黏多糖，具有良好的生物相容性、可降解性、高黏彈性及非免疫原性等物理化學(xué)性質(zhì)，在機(jī)體內(nèi)還顯示出多種重要的生理功能，如潤滑關(guān)節(jié)，調(diào)節(jié)血管壁的通透性，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，水電解質(zhì)擴(kuò)散及運(yùn)轉(zhuǎn)，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合以及保濕等作用[18-19]。透明質(zhì)酸與海藻酸的性質(zhì)相似，其特異性受體均為CD44，因此可以作為靶向因子修飾其他的載體材料，達(dá)到更好的靶向作用。此外HA還可以與腫瘤細(xì)胞表面過量表達(dá)的受體結(jié)合，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞結(jié)合和內(nèi)化HA的能力，對腫瘤血管的生成、腫瘤轉(zhuǎn)移性及侵襲性等具有重要的調(diào)節(jié)作用[20]。因此，透明質(zhì)酸逐漸在納米靶向給藥系統(tǒng)載體材料中也占有一席之位，約占2013年可生物降解的天然高分子載體材料相關(guān)報(bào)道的4%。

2013年的報(bào)道中，多以HA包裹納米?；蛐揎椘渌叻肿硬牧蠟橹?，而通過靜電作用與陽離子聚合物結(jié)合自組裝成納米載體用于基因治療的研究最多，常用的聚陽離子有：聚乙烯亞胺（PEI）、聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯（PDMAEMA）、聚賴氨酸（PLL）、殼聚糖、樹狀高分子聚酰胺-胺（PAMAM dendrimer）等。

He等[21]將聚陽離子載體聚乙烯亞胺（PEI）和DNA加入Hepes緩沖溶液中，孵育20 min后制得DNA/ PEI復(fù)合物，再加入用二硫鍵連接的羧基和透明質(zhì)酸（HA-SS-COOH），通過二者之間的靜電吸附作用形成了三元納米基因復(fù)合物。研究表明，HA修飾聚陽離子載體PEI，屏蔽了過多的陽離子，降低了DNA/PEI復(fù)合物的zeta電位和細(xì)胞毒性，同時(shí)三元基因復(fù)合物是通過HA-CD44通路的受體介導(dǎo)，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在CD44受體高表達(dá)的HepG2細(xì)胞和B16F10細(xì)胞中，復(fù)合物的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于小鼠胚胎成纖維（NIH3T3）細(xì)胞，因此增強(qiáng)了基因復(fù)合物靶向能力。入胞后，負(fù)電荷的HA促進(jìn)了DNA從載體的釋放，三元納米基因復(fù)合物的轉(zhuǎn)染率是DNA/PEI復(fù)合物的14倍。Zhang等[22]同樣通過靜電作用將載有DNA的聚陽離子PDMAEMA和PEG化的HA組成納米載體用于基因治療，提高了細(xì)胞的攝取率和基因的轉(zhuǎn)染效率。

也有研究HA包裹修飾其他高分子材料如蛋白類載體（牛血清白蛋白[23]）、多糖類（甘草次酸[24]、殼聚糖）、合成類高分子材料（聚酰胺-胺狀大分子[25]）、不可生物降解的材料（介孔二氧化硅[26]）等。Chen等[23]在牛血清白蛋白納米粒表面連接了透明質(zhì)酸，將其靶向于軟骨組織。研究表明納米粒子是通過受體介導(dǎo)、主動(dòng)攝取機(jī)制靶向進(jìn)入軟骨組織，且在大鼠的關(guān)節(jié)腔內(nèi)停留可達(dá)14 d之久。丁寶月等[25]采用透明質(zhì)酸修飾聚酰胺-胺樹狀大分子，可降低PAMAM的末端氨基所帶的正電性引起的細(xì)胞毒性和溶血性，同時(shí)在此基礎(chǔ)上通過化學(xué)鍵連接抗癌藥物多柔比星（DOX），構(gòu)建了DOXPAMAM-HA納米粒。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示此納米粒可以很好地促進(jìn)多柔比星的入核能力，同時(shí)顯著降低藥物對心和脾的毒性。

1.2 蛋白類

蛋白質(zhì)類高分子載體材料主要包括動(dòng)物源蛋白，如牛血清白蛋白、乳鐵蛋白、明膠等，是最早用于靶向給藥系統(tǒng)載體材料的蛋白質(zhì)。植物蛋白則包括豌豆球蛋白，玉米醇溶蛋白，小麥醇溶蛋白等。蛋白質(zhì)類高分子載體材料的臨床應(yīng)用較多，已經(jīng)有多項(xiàng)以白蛋白為載體的靶向制劑申請了專利，但大部分還處于實(shí)質(zhì)性審查階段，僅有少部分獲得授權(quán)[27]。

1.2.1 白蛋白 白蛋白納米粒子具有腫瘤靶向作用，主要是依靠腫瘤細(xì)胞的生理特性[28]：迅速生長的腫瘤組織有很多新生的血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上存在多種白蛋白受體（如gp60、gp30、gp18等），能夠?qū)Ω鞣N不同的信號產(chǎn)生應(yīng)答，因此，可以利用細(xì)胞膜上白蛋白受體介導(dǎo)的跨膜機(jī)制將藥物靶向傳遞到腫瘤組織。

祖元?jiǎng)偟萚29]采用高壓勻質(zhì)法制備了一種甘草酸介導(dǎo)的羥基喜樹堿白蛋白納米凍干粉，可以靶向于肝臟。虞先濬等[30]公開了一種整合素靶向型載藥白蛋白納米粒制劑及其制備方法，采用人工合成的外源性精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）多肽和白蛋白納米粒偶聯(lián)，負(fù)載抗胰腺癌藥物吉西他濱，制備了可以靶向胰腺癌的白蛋白納米粒制劑。該制劑能顯著提高藥物在靶部位的聚集，具有較好的緩釋性和腫瘤靶向性。蔡林濤等[31]制備了葉酸偶聯(lián)的牛血清白蛋白（BSA）納米粒，并考察了6種因素，如藥物吸附時(shí)間、載藥濃度、攪拌速度、溶液pH、載體與藥物的添加比例、載體的加入量對納米粒的載藥量和包封率的影響。Du等[32]制備了一種pH敏感的多柔比星前藥，該前藥是以葉酸修飾的牛血清白蛋白為載體，通過順式烏頭酸酐與多柔比星連接。葉酸修飾可以提高BSA的腫瘤靶向性，順式烏頭酸酐可以使得前藥在腫瘤組織低pH的環(huán)境下釋放多柔比星。1.2.2 酪蛋白 酪蛋白與人體有較高的生物相容性，且毒性較低，這些優(yōu)點(diǎn)使得酪蛋白可以作為理想的藥物載體制備納米粒。研究人員用具有生物相容性的蛋白質(zhì)大分子酪蛋白合成了酪蛋白納米粒子，并在納米粒子中負(fù)載了順鉑。通過近紫外活體成像技術(shù)觀察到，負(fù)載有順鉑的酪蛋白納米粒子能夠有效地富集在腫瘤部位，具有較好的腫瘤靶向作用。同時(shí)，組織切片染色和血生化指標(biāo)分析表明，空白酪蛋白納米粒子對小鼠的心、肝、腎等組織沒有任何損害，而順鉑裸藥對小鼠腎臟有較為嚴(yán)重的毒副作用[33]。

1.2.3 脂蛋白 脂蛋白作為天然的納米顆粒具有生物可降解性、非免疫原性以及靶向性等優(yōu)勢。脂蛋白可分為天然脂蛋白[包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）]和人工脂蛋白。LDL能裝載各種影像試劑，運(yùn)用于腫瘤細(xì)胞或活體組織成像，這些影像分子可以通過表面裝載、核心重組或蛋白偶聯(lián)的方式裝載到納米顆粒上[34]。HDL包括很多亞類，對其定性和定量都存在困難。且由于對于HDL受體的研究起步較晚，因此利用天然的HDL來作為藥物遞送載體的研究并不多見。然而由于脂蛋白都來源于血漿分離，難以大規(guī)模生產(chǎn)，且其生物安全性也受到質(zhì)疑，因此開發(fā)新型的人工模擬脂蛋白或仿脂蛋白納米顆粒極具意義，如仿HDL納米載體（HDL-mimicking peptidephospholipid scaffold，HPPS）。Zheng等[35]首次報(bào)道B族Ⅰ型清道夫受體在鼻咽癌細(xì)胞上高度表達(dá)，HPPS對該受體有很強(qiáng)的親和力，研究者以B族Ⅰ型清道夫受體為生物靶標(biāo)，加入HPPS考察抗癌效果。研究結(jié)果顯示，HPPS不僅能夠與B族Ⅰ型清道夫受體緊密結(jié)合，還可以在不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死的情況下抑制裸鼠鼻咽癌細(xì)胞的生長。因此，HPPS納米粒子自身具有一定的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，當(dāng)HPPS納米粒子負(fù)載抗癌藥物制成靶向給藥系統(tǒng)后將對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生雙重的殺傷作用。

1.2.4 乳鐵蛋白 乳鐵蛋白是轉(zhuǎn)鐵蛋白家族中的一種陽離子糖蛋白，廣泛存在于生物體的體液和分泌液中。乳鐵蛋白除能夠刺激和強(qiáng)化鐵吸收外，還具有廣譜抗菌、抗病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及抗炎等功效以及抗腫瘤的功能，尤其是對結(jié)腸癌具有非常顯著的治療作用。近年來，與白蛋白類似，將乳鐵蛋白作為納米載體的研究也逐漸增多。筆者所在課題組首次利用乳鐵蛋白裝載抗癌藥物藤黃酸，制備了藤黃酸-乳鐵蛋白納米粒，用于提高藥物的口服吸收和抗腫瘤活性，同時(shí)降低藥物的毒副作用。通過不同腸段的單向灌流實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)藤黃酸-乳鐵蛋白納米粒改變了藥物在腸道內(nèi)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，由原來的被動(dòng)擴(kuò)散變?yōu)槿殍F蛋白受體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或異化擴(kuò)散；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明口服藤黃酸-乳鐵蛋白納米粒對S180荷瘤鼠的腫瘤抑制率可達(dá)86.01%，是靜脈注射藤黃酸-精氨酸溶液的1.39倍[36]。

由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在多種特異性受體，其中包括乳鐵蛋白受體，可以利用乳鐵蛋白與其受體特異性結(jié)合作用，介導(dǎo)藥物進(jìn)入腦部，發(fā)揮藥物的治療作用。因此，乳鐵蛋白作為腦靶向載體的報(bào)道也較多。肖衍宇等[37]利用靜電吸附作用，將帶正電荷的乳鐵蛋白與帶負(fù)電荷的姜黃素納米脂質(zhì)載體相連，成功構(gòu)建了具有腦靶向功能的給藥系統(tǒng)，簡化了通過共價(jià)鍵結(jié)合的化學(xué)修飾過程，并避免了反應(yīng)過程中乳鐵蛋白活性的降低。

近年來，植物來源的高分子蛋白類材料如玉米醇溶蛋白等在制備納米靶向給藥系統(tǒng)方面也顯示出極大優(yōu)勢，它們具有可以包埋多種活性物質(zhì)、不會被朊病毒所污染、無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，有望成為合成類聚合物的優(yōu)良替代品[38]。

2 可生物降解的合成高分子聚合物材料及其應(yīng)用

組織工程及材料學(xué)領(lǐng)域?qū)τ诳山到獾暮铣深惛叻肿硬牧系难芯颗c開發(fā)為我們提供了大量的生物相容性良好的納米載體材料。乳聚酯類高分子材料包括聚乳酸（PLA）、聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）、聚羥基乙酸（PGA），它們因良好的生物可降解性和相容性已經(jīng)成為藥劑學(xué)領(lǐng)域研究最多的載體材料之一[39-41]。近幾年對共聚物的研究較為常見，如聚乳酸/聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物（PLA/PLGA-b-PEG）[42]、聚乳酸-聚乙醇酸-TPGS星狀共聚物（PLGA-b-TPGS）[43]、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段聚合物（PEG-PCLPEG）[40]、聚碳酸酯類[44-45]、聚氨基酸類等。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤（一種惡性星形細(xì)胞瘤）可擴(kuò)散至鄰近的腦組織，手術(shù)很難將腫瘤細(xì)胞徹底切除。而且由于血腦屏障的阻礙使得進(jìn)入腦部的化療藥物含量較低。為了提高抗腫瘤藥物的治療效果，Gu等[46]將紫衫醇負(fù)載在PEG-PLA納米粒上，同時(shí)采用MT1-AF7p修飾納米粒。MT1-AF7p多肽對膠質(zhì)瘤細(xì)胞膜上的過表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MT1-MMP）有很高的親和力，故以MT1-MMP為靶向因子修飾負(fù)載紫衫醇的PEG-PLA納米粒（MTINP-PTX）可以實(shí)現(xiàn)對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的靶向功能。

卡莫司汀治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤時(shí)，其選擇性差，可能導(dǎo)致O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的增多從而出現(xiàn)抗藥性。Qian等[47]為了提高卡莫司汀的治療效果，制備了靶向腫瘤膠質(zhì)細(xì)胞的聚乳酸聚乙醇酸-殼聚糖（PLGA-CS NPs）的載藥納米粒子。然后采用O6-甲基鳥嘌呤（BG）修飾納米粒子，BG能夠直接滅活O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶，從而減輕膠質(zhì)細(xì)胞對抗癌藥物的抗藥性。PLGA-CS納米粒粒徑為177 nm，在體外血漿中的穩(wěn)定性較好，與卡莫司汀裸藥相比，載藥納米給藥系統(tǒng)既具有了長循環(huán)作用，又具有良好的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞靶向性。

Tang等[48]采用共沉淀法制備了一種膽酸-聚乳酸-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（CA-PLA-TPGS）嵌段共聚物，載藥后形成的納米粒粒徑在110～140 nm范圍內(nèi)，穩(wěn)定性良好，具有較高的載藥率和包封率，體內(nèi)外的細(xì)胞攝取率比未經(jīng)膽酸修飾的PLA-TPGS納米粒子高，可用于乳腺癌的治療。

3 不可生物降解的靶向納米材料

不可生物降解的靶向材料主要集中在碳納米管、納米石墨烯、金納米粒、介孔二氧化硅、磁性納米材料等方面。

3.1 碳納米管

碳納米管因其透膜能力強(qiáng)，載藥量高，具有pH響應(yīng)釋放以及易于修飾等特點(diǎn)，也逐漸成為納米靶向載體材料研究的熱點(diǎn)。但是碳納米管在血液中易被肝腎快速過濾以及被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，因此，大部分研究均是以高分子聚合物或者生物大分子對碳納米管進(jìn)行非共價(jià)修飾來提高其對腫瘤細(xì)胞的親和力和降低對正常細(xì)胞的毒副作用。目前，和碳納米管進(jìn)行（非）共價(jià)結(jié)合的高分子聚合物主要有聚乙二醇（PEG）[49]、多糖[50]和蛋白[51]等，其中以聚乙二醇與其衍生物的研究最多，聚乙二醇修飾不僅提高了碳納米管的水溶性、生物相容性，更使其具有了長循環(huán)作用，可以解決單壁碳納米管易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬的問題[49]。

碳納米管不僅可以作為載體材料負(fù)載抗癌藥物，其本身也具有光促致敏癌細(xì)胞的作用，因此，載藥碳納米管對于癌細(xì)胞有雙重的殺傷作用[52]。Fan等[53]制備了一種靶向抗癌前藥，以葉酸為靶向因子，碳納米管為載體，負(fù)載抗癌藥多柔比星，以pH介導(dǎo)的藥物釋放為機(jī)制，將藥物靶向到葉酸受體高度表達(dá)的癌細(xì)胞，結(jié)果表明葉酸受體較多的HeLa細(xì)胞對藥物更加敏感，并且藍(lán)光照射可以進(jìn)一步降低HeLa細(xì)胞的存活率。Zhang等[54]用AS-1411配體修飾單壁碳納米管，其對EC-109細(xì)胞也達(dá)到了同樣的效果。

3.2 納米石墨烯

石墨烯具有價(jià)廉、制備工藝簡單、易于改性、比表面積大等特點(diǎn)，與碳納米管相似，納米石墨烯也是一種良好的載體材料[55]。石墨烯的分子結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定，在其成為靶向納米載體材料，必須對石墨烯進(jìn)行改性。氧化石墨烯可以看作是石墨烯改性后的產(chǎn)物[56]。Yang等[57]通過氨基末端改性的聚乙二醇（PEG）與羧基化的氧化石墨烯反應(yīng)，制備在緩沖液和血清中穩(wěn)定分散的納米氧化石墨烯，所得的納米氧化石墨烯具有可見光和紅外光致發(fā)光的特性，可以用于活細(xì)胞近紅外成像，在該納米氧化石墨烯上接枝表皮生長因子受體（EGFR）抗體，并且可以通過電子作用負(fù)載抗癌藥物表柔比星，該載藥系統(tǒng)使藥物在腫瘤組織中的濃度增加了3～6倍。Lin等[58]在弱堿性環(huán)境下利用多巴胺的自聚合反應(yīng)，采用一鍋合成法制備了多巴胺-氧化石墨烯納米復(fù)合物，在制備粒子的同時(shí)也負(fù)載了抗腫瘤藥物多柔比星以及在納米復(fù)合物表面連接了靶向因子葉酸。聚多巴胺-葉酸在氧化石墨烯的表面形成了一層類似于保護(hù)帽的結(jié)構(gòu)，減緩了多柔比星從氧化石墨烯中的釋放，起到緩釋的功能。細(xì)胞存活率實(shí)驗(yàn)顯示，葉酸修飾的氧化石墨烯載藥后能夠有效地殺死體外眼瘤細(xì)胞OCM-1和急性視網(wǎng)膜色素上皮-19（ARPE-19）細(xì)胞。該制備方法成本低、簡單、高效，發(fā)展前景較好。

3.3 金納米粒

金納米粒（gold nanoparticles，GNPs）是一種新型的載體材料，鑒于其自身具有一定的生物活性和光熱效應(yīng)，且表面單層可被修飾，修飾后可與多種藥物結(jié)合，包括小分子藥物或生物大分子，如多肽、蛋白質(zhì)、核酸等，近年來也受到了廣泛的關(guān)注[59]。金納米粒子除了具有惰性、易于制備、粒徑可控、表面易修飾等優(yōu)點(diǎn)外，還可以利用其特殊的表面性質(zhì)如等離子共振、光致發(fā)熱、光散射等，通過細(xì)胞成像技術(shù)實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)對藥物的追蹤和光敏藥物的釋放。Ding等[60]通過巰基聚乙二醇與紫杉醇共價(jià)連接之后再與金納米粒子偶聯(lián)，制備了PTX-PEG-GNP共聚物，其釋放藥物的機(jī)制為酯酶和谷胱甘肽誘導(dǎo)性釋放。該共聚物不僅提高了藥物的穩(wěn)定性，也增加了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的聚集和腫瘤殺傷效果。Chen等[61]利用一條多肽片段（CPLGLAGG）上的巰基將多柔比星和金納米粒共價(jià)連接在一起制備了多柔比星-金納米粒。該納米?？梢皂憫?yīng)腫瘤的微環(huán)境，腫瘤組織中過表達(dá)的MMP-2蛋白酶和細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽能夠使多肽片段斷裂，多柔比星快速從金納米載體中釋放，抑制腫瘤細(xì)胞的生長；同時(shí)還可以利用其實(shí)現(xiàn)活體熒光成像，診斷腫瘤的位置。Wang等[62]制備了一種金納米管Au-DENPs-FA，其可靶向于肺癌SPC-A1細(xì)胞，利用電腦斷層掃描即可顯示出肺癌細(xì)胞在肺部的確切位置。

3.4 介孔二氧化硅

介孔二氧化硅利用其不同的孔徑可以直接包埋藥物，在緩控釋系統(tǒng)方面研究較多，將介孔二氧化硅與其他載體材料合用，連接適當(dāng)?shù)陌邢蛞蜃又瞥砂邢蚣{米載體的研究也頗為常見，如Xu等[63]將介孔二氧化硅包裹在金納米粒子外層，制得SiO2-Au納米粒，所得納米粒既具有二氧化硅比表面積大、孔隙容積高以及生物相容性好的優(yōu)點(diǎn)，也具有了金納米粒子的光學(xué)性質(zhì)。同時(shí)在納米載體表面連接一種腫瘤靶向因子——tLyP-1多肽，并負(fù)載抗癌藥物喜樹堿后，可以聚集在Hela和MCF-7細(xì)胞上，從而發(fā)揮快速殺傷這些腫瘤細(xì)胞的作用。Li等[64]在無水條件下將siRNA包裹于磁性介孔二氧化硅（mesoporous silica）中，再加入到PEI的乙醇溶液中，制得介孔二氧化硅-siRNA-PEI聚合物，并通過巰基共價(jià)結(jié)合，在聚合物的表面連接上基因融合肽（KALA），構(gòu)建而成的復(fù)合納米粒具有保護(hù)siRNA、低毒性、入胞容易、溶酶體逃逸，并能在細(xì)胞質(zhì)中釋放siRNA等特點(diǎn)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，靜脈注射該納米載體后，其可通過抑制腫瘤內(nèi)的新生血管阻止腫瘤的生長。

3.5 磁性納米靶向載體材料

磁性載藥顆粒的靶向遞送是將藥物裝載到高磁響應(yīng)的磁性納米顆粒上，利用外磁場使其移動(dòng)并在靶部位聚焦而實(shí)現(xiàn)的。目前單純地以磁性納米粒子為藥物載體的報(bào)道已不多見，磁性材料與其他納米載體相結(jié)合達(dá)到很好的靶向效果是現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)。

超順磁性氧化鐵是一種臨床上常用的核磁共振造影劑，目前作為磁性納米載體受到了廣泛的關(guān)注。靜脈注射內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）可以緩解腦缺血損傷，但是EPCs很難靶向到腦部缺血組織，因而限制了該藥物的利用，Li等[65]將EPCs負(fù)載在硅-超順磁性氧化鐵納米粒（SiO4-SPIONs-EPCs）上，靜脈注射后，發(fā)現(xiàn)在外加磁場的作用下，載藥納米粒聚集到了腦部缺血區(qū)域，該納米粒子減少了大腦的萎縮面積，增加了缺血病灶周圍的微血管密度以及血管內(nèi)皮因子的表達(dá)。

磁小體存在于趨磁細(xì)菌體內(nèi)，是一種對磁場具有很強(qiáng)敏感性的納米級單磁疇晶體。磁小體憑借其良好的生物相容性和表面可修飾等優(yōu)勢，可作為一種新型的天然磁性納米載體應(yīng)用于多種生物活性物質(zhì)的固定負(fù)載，在靶向給藥系統(tǒng)方面有著廣闊的應(yīng)用前景。磁小體膜上存在大量的活性功能基團(tuán)，可通過氨基、羧基、巰基以及分子架橋的方式偶聯(lián)藥物。Deng等[66]采用京尼平為交聯(lián)劑，借助醛基與載體及藥物上氨基的相互連接，將抗腫瘤藥物阿糖胞苷成功負(fù)載于磁小體表面，所得的納米粒徑在（72.7±6.0）nm，其不僅具有長循環(huán)作用，還能改善阿糖胞苷的釋藥行為，解決了藥物的突釋現(xiàn)象。該課題組認(rèn)為，由于大多數(shù)抗腫瘤藥物均含有1個(gè)或多個(gè)伯氨基，該方法用于抗腫瘤藥物的負(fù)載有很好的適用性。

4 結(jié)語

可生物降解的高分子聚合物，不論是天然的還是合成的，它們作為納米靶向給藥系統(tǒng)載體材料一直以來都是國內(nèi)外學(xué)者研究的方向。然而，單純地將各種材料連接合適的基團(tuán)或配體而制成靶向納米制劑已經(jīng)不再是國內(nèi)學(xué)者研究的重點(diǎn)，而有針對性地將不同類型的高分子材料組合起來，取長補(bǔ)短，使所得的復(fù)合材料具有更多功能則是2013年國內(nèi)學(xué)者研究靶向給藥制劑的熱點(diǎn)。

[1]Qu D, Lin H, Zhang N,et al.In vitro evaluation on novel modified chitosan for targeted antitumor drug delivery [J].Carbohydr Polym, 2013, 92(1)： 545-554.

[2]Nagpal K, Singh S K, Mishra D.Chitosan nanoparticles： apromising system in novel drug delivery [J].Chem Pharm Bull, 2010, 58(11)： 1423-1430.

[3]趙陽, 蔣淑琴, 張秀榮, 等.殼聚糖作為靶向制劑載體材料的研究進(jìn)展[J].吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào), 2012, 33(1)： 35-38.

[4]Liu Y, Wang X Q, Ren W X, et al.Novel albendazole-chitosan nanoparticles for intestinal absorption enhancement and hepatic targeting improvement in rats [J].J Biomed Mater Res Part B, 2013, 101B (6)： 998-1005.

[5]Guo H J, Zhang D R, Li C Y, et al.Self-assembled nanoparticles based on galactosylated O-carboxymethyl chitosan-graft-stearic acid conjugates for delivery of doxorubicin [J].Int J Pharm, 2013, 458(1)：31-38.

[6]Cheng M R, Gao X Y, Wang Y,et al.Synthesis of liver-targeting dualligand modifed GCGA/5-FU nanoparticles and their characteristics in vitro and in vivo [J].Int J Nanomedicine, 2013, 8： 4265-4276.

[7]Huang S T, Wan Y, Wang Z,et al.Folate-conjugated chitosan-polylactide nanoparticles for enhanced intracellular uptake of anticancer drug [J].J Nanopart Res, 2013, 15(12)： 1-15.

[8]Zhou N, Zan X L, Wu H, et al.Galactosylated chitosan-polycaprolactone nanoparticles for hepatocyte-targeted delivery of curcumin [J].Carbohydr Polym, 2013, 94(1)： 420-429.

[9]Wang Y C, Li P W, Kong L X,et al.Chitosan-modified PLGA nanoparticles with versatile surface for improved drug delivery [J].AAPSPharm Sci Tech, 2013, 12(2)： 585-592.

[10]Tan H N, Qin F, Chen D, et al.Study of glycol chitosan-carboxymethyl β-cyclodextrins as anticancer drugs carrier [J].Carbohydr Polym, 2013, 93(2)： 679-685.

[11]Yuan Z T, Ye Y J, Gao F,et al.Chitosan-graft-β-cyclodextrin nanoparticles as a carrier for controlled drug release [J].Int J Pharm, 2013, 446(1/2)： 191-198.

[12]Shu C, Li R X,Guo J,et al.New generation of β-cyclodextrin-chitosan nanoparticles encapsulated quantum dots loaded with anticancer drug for tumor-target drug delivery and imaging of cancer cells [J].J Nanopart Res, 2013, 15(12)： 1-14.

[13]Leng Z H, Zhuang Q F, Li Y C,et al.Polyamidoaminedendrimer conjugated chitosan nanoparticles for the delivery of methotrexate [J].Carbohydr Polym, 2013, 98(1)： 1173-1178.

[14]Liu H H, Peng H J, Wu Y, et al.The promotion of bone regeneration by nanofibrous hydroxyapatite/chitosan scaffolds by effects on integrin-BMP/Smad signaling pathway in BMSCs [J].Biomaterials, 2013, 34(18)： 4404-4417.

[15]Xu Q X, Chua Q Y, Leong J Y,et al.Combined modality doxorubicinbased chemotherapy and chitosan-mediated p53 gene therapy using double-walled microspheres for treatment of human hepatocellular carcinoma [J].Biomaterials, 2013, 34(21)： 5149-5162.

[16]Guo H, Lai Q Y, Wang W,et al.Functional alginate nanoparticles for efficient intracellular release of doxorubicin and hepatoma carcinoma cell targeting therapy [J].Int J Pharm, 2013, 451(1/2)： 1-11.

[17]Du C L, Zhao J, Gao L,et al.Alginate-based microcapsules with a molecule recognition linker and photosensitizer for the combined cancer treatment [J].Chem Asian J, 2013, 8(4)： 736-742.

[18]Zhang H B.Diatom silica microparticles for sustained release and permeation enhancement following oral delivery of prednisone and mesalamine [J].Biomaterials, 2013, 34(36)： 9210-9219.

[19]Xu M H, Qian J M,Suo A,et al.Reduction/pH dual-sensitive PEGylatedhyaluronan nanoparticles for targeted doxorubicin delivery [J].Carbohydr Polym, 2013, 98(1)： 181-188.

[20]Gan L, Wang J, Zhao Y N,et al.Hyaluronan-modified core-shell liponanoparticles targeting CD44-positive retinal pigment epithelium cells via intravitreal injection [J].Biomaterials, 2013, 34(24)： 5978-5987.

[21]He Y Y, Cheng G, Li X,et al.Polyethyleneimine/DNA polyplexes with reduction-sensitive hyaluronic acid derivatives shielding for targeted gene delivery [J].Biomaterials, 2013, 34(4)： 1235-1245.

[22]Zhang W D, Cheng Q, Guo S T,et al.Gene transfection efficacy and biocompatibility of polycation/DNA complexes coated with enzyme degradable PEGylated hyaluronic acid [J].Biomaterials, 2013, 34(27)：6495-6503.

[23]Chen Z, Chen J, Wu L, et al.Hyaluronic acid-coated bovine serum albumin nanoparticles loaded with brucine as selective nanovectors for intra-articular injection [J].Int J Nanomedicine, 2013, 8： 3843-3853.

[24]Zhang L, Yao J, Zhuo J P, et al.Glycyrrhetinic acid-graft-hyaluronic acid conjugate as a carrier for synergistic targeted delivery of antitumor drugs [J].Int J Pharm, 2013, 441(1/2)： 654-664.

[25]丁寶月, 傅應(yīng)華.透明質(zhì)酸修飾的多柔比星聚酰胺-胺納米載藥系統(tǒng)克服腫瘤多藥耐藥性研究[J].中國藥學(xué)雜志, 2013, 48(22)：1933-1937.

[26]Wang D, Huang J B, Wang X X,et al.The eradication of breast cancer cells and stem cells by 8-hydroxyquinoline-loaded hyaluronan modifed mesoporous silica nanoparticle-supported lipid bilayers containing docetaxel [J].Biomaterials, 2013, 34(31)： 7662-7673.

[27]姚萍, 郝和群.負(fù)載阿霉素并具有葉酸受體靶向功能的白蛋白納米粒子制劑及其制備方法： 中國, 102973512[P].2013-03-20.

[28]Wang M D, He G W.Progress in targeting drug delivery system of albumin nanoparticles [J].Int J Pharm, 2013, 17(10)： 1649-1651.

[29]祖元?jiǎng)? 趙修華, 孟麗, 等.一種甘草酸介導(dǎo)的羥基喜樹堿白蛋白肝癌靶向納米粒凍干粉的制備工藝： 中國, 103432083 [P].2013-12-11.

[30]虞先濬, 徐近, 吉順榮, 等.一種整合素靶向型載藥蛋白納米制劑及其制備方法： 中國, 103239733 [P].2013-08-14.

[31]蔡林濤, 胡德紅, 盛宗海, 等.核-殼型納米造影劑其制備方法及應(yīng)用： 中國, CN103041407[P].2013-04-17.

[32]Du C L, Deng D W.A pH-sensitive doxorubicin prodrug based on folateconjugated BSA for tumor-targeted drug delivery [J].Biomaterials, 2013, 34： 3087-3097.

[33]中國化學(xué)會高分子學(xué)科委員會.載藥酪蛋白納米粒子的交聯(lián)及體內(nèi)毒副作用評估： 全國高分子學(xué)術(shù)論文報(bào)告會[R].上海： 中國化學(xué)會高分子學(xué)科委員會, 2013.

[34]Gao W, Xiang B,Meng T T,et al.Chemotherapeutic drug delivery to cancer cells using a combination of folate targeting and tumor microenvironment-sensitive polypeptides [J].Biomaterials, 2013, 34(16)： 4137-4149.

[35]Zheng Y, Liu Y Y,Jin H,et al.Scavenger Receptor B1 is a potential biomarker of human nasopharyngeal carcinoma and its growth is inhibited by HDL-mimetic nanoparticles [J].Theranostics, 2013, 3(7)：477-486.

[36]Zhang Z H, Lv H X, Wang X P, et al.Studies on lactoferrin nanoparticles of gambogic acid for oral delivery [J].Drug Deliv, 2013, 20(2)： 86-93.

[37]肖衍宇, 平其能.乳鐵蛋白修飾納米脂質(zhì)載體的制備及其腦靶向性評價(jià)[J].中國藥學(xué)雜志, 2013, 48(20)： 1755-1760.

[38]Wang J, Jia J T.Tumor targeting effects of a novel modifed paclitaxelloaded discoidal mimic high density lipoproteins [J].Drug Deliv, 2013, 20(8)： 356-363.

[39]Hu Q Y, Gao X L, Fen X,et al.CGKRK-modifed nanoparticles for dualtargeting drug delivery to tumor cells and angiogenic blood vessels [J].Biomaterials, 2013, 34(37)： 9496-9508.

[40]Liu Z Y, Jiang M Y, Miao D, et al.Lactoferrin-modifed PEG-co-PCL nanoparticles for enhanced brain delivery of NAP peptide following intranasal administration [J].Biomaterials, 2013, 34(15)： 3870-3881.

[41]Gong C Y, Deng S Y, Wu Q J,et al.Improving antiangiogenesis and antitumor activity of curcumin by biodegradable polymeric micelles [J].Biomaterials, 2013, 34(4)： 1413-1432.

[42]Li J, Zhang C.Brain delivery of NAP with PEG-PLGA nanoparticles modifed with phage display peptides [J].Pharm Res, 2013, 30(7)： 1813-1823.

[43]Wang G Y, Yu Bo, Wu Y Q, et al.Controlled preparation and antitumor efficacy of vitamin E TPGS-functionalized PLGA nanoparticles for delivery of paclitaxel [J].Int J Pharm, 2013, 446(1/2)： 24-33.

[44]Cheng Q, Huang Y, Zheng H, et al.The effect of guanidinylation of PEGylatedpoly(2-aminoethyl methacrylate) on the systemic delivery of siRNA [J].Biomaterials, 2013, 34(12)： 3120-3131.

[45]Jiang X, Xin H, Gu J, et al.Solid tumor penetration by integrinmediated pegylated poly(trimethylene carbonate) nanoparticles loaded with paclitaxel [J].Biomaterials, 2013, 34(6)： 1739-1746.

[46]Gu G Z, Gao X L, Hu Q Y,et al.The influence of the penetrating peptide iRGD on the effect of paclitaxel-loaded MT1-AF7p-conjugated nanoparticles on glioma cells [J].Biomaterials, 2013, 34(21)： 5138-5148.

[47]Qian L L, Zheng J J, Wang K, et al.Cationic core-shell nanoparticles with carmustine contained within O6-benzylguanine shell for glioma therapy [J].Biomaterials, 2013, 34(35)： 8968-8978.

[48]Tang X L, Cai S Y.Paclitaxel-loaded nanoparticles of star-shaped cholic acid-core PLA-TPGS copolymer for breast cancer treatment [J].Nanoscale Res Lett, 2013, 8(1)： 1-12.

[49]Wu L L, Man C J.PEGylated multi-walled carbon nanotubes for encapsulation and sustained release of oxaliplatin [J].Pharm Res, 2013, 30(2)： 412-423.

[50]Liu X H, Zhang Y Y, Ma D,et al.Biocompatible multi-walled carbon nanotube-chitosan-folic acid nanoparticle hybrids as GFP gene delivery materials [J].Colloids Surf B Biointerfaces, 2013, 111： 224-231.

[51]Wang L, Shi J J.NIR-/pH-Responsive drug delivery of functionalized single-walled carbon nanotubes for potential application in cancer chemo-photothermal therapy [J].Pharm Res, 2013, 30(11)： 2757-2771.

[52]Shao W, Zhao B, Lee C,et al.Carbon nanotube lipid drug approach for targeted delivery of a chemotherapy drug in a human breast cancer xenograft animal model [J].Biomaterials, 2013, 34(38)： 10109-10119.

[53]Fan J Q, Zeng F, Xu J S,et al.Targeted anti-cancer prodrug based on carbon nanotube with photodynamic therapeutic effect and pH-triggered drug release [J].J Nanopart Res, 2013, 15(9)： 1-15.

[54]Zhang H J, Chen C Q.Targeting and hyperthermia of doxorubicin by the delivery of single-walled carbon nanotubes to EC-109 cells [J].J Drug Target, 2013, 21(3)： 312-319.

[55]Guo R H, Mao J, Yan L T,et al.Computer simulation of cell entry of graphenenanosheet [J].Biomaterials, 2013, 34(17)： 4296-4301.

[56]Li J L, Tang B, Sun L, et al.A review of optical imaging and therapy using nanosizedgraphene and graphene oxide [J].Biomaterials, 2013, 34(37)： 9519-9534.

[57]Yang H W, Lu Y J, Lin K J, et al.EGRF conjugated PEGylated nanographene oxide for targeted chemotherapy and photothermal therapy [J].Biomaterials, 2013, 34(29)： 7204-7214.

[58]Lin Q K, Huang X J.Environmentally friendly, one-pot synthesis of folic acid-decorated graphene oxide-based drug delivery system [J].J Nanoparticle Res, 2013, 15(12)： 1-7.

[59]何曼, 劉穎.金納米粒及其在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展, 2013, 37(12)： 623-627.

[60]Ding Y, Zhou Y Y.The performance of thiol-terminated PEG-paclitaxelconjugated gold nanoparticles [J].Biomaterials, 34(38)： 10217-10227.

[61]Chen W H, Xu X D, Hui Z J, et al.Therapeutic nanomedicine based on dual-intelligent functionalized gold nanoparticles for cancer imaging and therapy in vivo [J].Biomaterials, 2013, 34(34)： 8798-8807.

[62]Wang H, Zheng L F.Folic acid-modified dendrimer-entrapped gold nanoparticles as nanoprobes for targeted CT imaging of human lung adenocarcinoma [J].Biomaterials, 2013, 34(2)： 470-480.

[63]Xu B Y, Ju Y, Song J B, et al.tLyP-1-conjugated mesoporous silica nanoparticles for tumor targeting and penetrating hydrophobic drug delivery [J].J Nanopart Res, 2013, 15(12)： 1-12.

[64]Li X, Chen Y J, Ma Y J, et al.A mesoporous silica nanoparticle-PEI-fusogenic peptide system for siRNA delivery in cancer therapy [J].Biomaterials, 2013, 34(4)： 1391-1401.

[65]Li Q Y, Tang G G,Xue X H, et al.Silica-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles targeting of EPCs in ischemic brain injury [J].Biomaterials, 2013, 34(21)： 4982-4992.

[66]Deng Q J, Liu Y G, Wang S B,et al.Construction of a novel magnetic targeting anti-tumor drug delivery system： cytosine arabinoside-loaded bacterial magnetosome [J].Materials, 2013, 6： 3755-3763.

本文原載于《中國藥學(xué)年鑒》2014卷，經(jīng)作者和原刊授權(quán)，略有刪改。

Research Progress in Materials for Nano-carriers of Targeted Drug Delivery System

ZHAO Jingjing1, SHEN Lingjia2, ZHOU Jianping1, LYU Huixia1(1.Department of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; National Engineer Research Center for Targeted Drugs, Lianyungang 222047, China)

Nano particle-based targeted drug delivery system has become a research focus in pharmaceutics for its potential to increase drug concentration at the site of disease and drug effcacy as well as to decrease side effect and toxicity.More and more attention has been paid to the materials used for nano-carriers.Domestic research progress in materials for nano-carrier of targeted drug delivery system in 2013 was reviewed in this paper.

targeted drug delivery system; nano-carriers;biodegradable material; nonbiodegradable material

R94

A

1001-5094（2015）03-0161-09

接受日期：2015-01-02

*通訊作者：呂慧俠，副教授；

研究方向：新劑型與新制劑；

Tel：025-85309785；E-mail：lvhuixia@163.com