安翠紅(綜述)，張小平，程愛(ài)國(guó)(審校)

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000)

研究發(fā)現(xiàn)，S100B蛋白和特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)的過(guò)量表達(dá)與急性腦損傷后的病理過(guò)程直接相關(guān)［1］。腦損傷后，大量神經(jīng)元細(xì)胞受損，細(xì)胞內(nèi)大量的蛋白質(zhì)迅速進(jìn)入細(xì)胞間隙，S100B蛋白和NSE透過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)。因此，在早期即可檢測(cè)到S100B蛋白和NSE水平的升高［2］，通過(guò)連續(xù)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) S100B蛋白和NSE的水平可幫助判斷神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度和病情變化?，F(xiàn)對(duì)S100B、NSE的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 S100B

1.1 概念與作用機(jī)制 S100蛋白于1965年首先在牛腦中發(fā)現(xiàn)，其是一種分子質(zhì)量為21 000的酸性鈣結(jié)合蛋白，通過(guò)腎臟代謝和清除，生物半衰期約為198 min［2］;S100蛋白在腦組織中的水平(3500 ng/mg蛋白)遠(yuǎn)高于其他組織(100～200 ng/mg蛋白)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以旁分泌和自分泌S100B蛋白，并作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［3］。S100B蛋白的主要功能是膠質(zhì)源性營(yíng)養(yǎng)作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞可塑性、參與信息傳遞、調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝及鈣離子水平等［4-7］。S100B蛋白有復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄機(jī)制，精確地調(diào)控著表達(dá)水平。完整的血腦屏障結(jié)構(gòu)使S100B蛋白在正常情況下只出現(xiàn)在腦脊液。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能時(shí)，S100B蛋白可通過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入血液，使血漿中S100B蛋白的水平明顯增高［8］。雖然S100B蛋白在成人血清中的水平極低，但相對(duì)較穩(wěn)定［9］。因腦脊液標(biāo)本采集具有一定的局限性，而血清標(biāo)本采集方便，因而應(yīng)用更廣泛［10］。低水平的S100B蛋白(1～10 μg/L)可以保護(hù)培養(yǎng)的神經(jīng)元免于谷氨酸誘導(dǎo)的損害［11］，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)抗應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡，并刺激神經(jīng)突觸的延伸;高水平的S100B(＞10 μg/L)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用，可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡［11-12］。S100B蛋白水平的升高提示細(xì)胞壞死或血腦屏障通透性升高。S100蛋白作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生化標(biāo)志物，其水平變化可反映腦膠質(zhì)細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度［13］。

1.2 S100B的臨床應(yīng)用 腦脊液中S100B蛋白的水平男性為(1.9 ± 0.7)μg/L，女性為(1.5 ±0.5)μg/L，其水平隨年齡的增加而升高［14］。腦外傷后，血清S100B蛋白降低或持續(xù)低于0.5 μg/L，說(shuō)明無(wú)進(jìn)行性繼發(fā)性腦損害，患者治療效果及預(yù)后較好［15］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷早期(＜6 h)，血S100B蛋白明顯升高，傷后6 h約36%的升高者降至正常，9 h約50%，絕大部分患者于12 h內(nèi)降至正常;S100B蛋白早期升高表明初期的原發(fā)性腦損害，隨病情的發(fā)展可出現(xiàn)繼發(fā)性升高或3～9 d的持續(xù)高值，表明有進(jìn)行性繼發(fā)性腦損害［16］。

1.2.1 S100B在輕型顱腦損傷中的臨床應(yīng)用 每10萬(wàn)例頭部創(chuàng)傷患者中就有250～600例存在臨床癥狀，其中17例死亡，輕度顱腦損傷患者是重度顱腦損傷者的5倍，是嚴(yán)重顱腦損傷的20 倍［17］。Lippi和 Cervellin［17］認(rèn)為，結(jié)合輕度頭部外傷患者積極的CT掃描和S100B蛋白陰性預(yù)測(cè)值的結(jié)果，可減少28%的不必要的CT掃描和30%～50%的住院費(fèi)。Lange等［18］研究發(fā)現(xiàn)，S100B蛋白水平與腦損傷程度呈線(xiàn)性關(guān)系，確診的創(chuàng)傷性腦損傷患者的血清中，S100B蛋白的水平大于簡(jiǎn)單的輕度創(chuàng)傷性腦損傷患者。Babcock等［19］對(duì)76例輕型顱腦損傷患者進(jìn)行了回顧性分析，患者年齡5～18歲，平均14歲，60.5%為男性，89.5%患者的格拉斯哥昏迷數(shù)值為15。傷后6 h內(nèi)，28例發(fā)展為嚴(yán)重腦震蕩后綜合征，其S100B蛋白水平為0.092 μg/L;48例未發(fā)展為嚴(yán)重腦震蕩后綜合征，S100B蛋白水平為0.022 μg/L。研究結(jié)果不支持初始S100B蛋白的水平與是否發(fā)展為嚴(yán)重腦震蕩后綜合征或嚴(yán)重腦震蕩后綜合征的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。Matek等［20］對(duì)50例顱腦損傷患者進(jìn)行研究，其中25例為輕度腦震蕩患者，其頭部無(wú)傷口且不伴有酒精中毒癥狀;對(duì)照組25例，患者無(wú)腦震蕩但頭部有損傷并伴有酒精中毒癥狀。在受傷60～120 min內(nèi)行頭顱CT掃描排除腦損傷和骨折。輕度腦震蕩患者血清S100B蛋白水平［(0.360 ± 0.150) μg/L］較 對(duì) 照 組 患 者 ［(0.090 ±0.002)μg/L］顯著升高。血清S100B蛋白的水平對(duì)腦震蕩的診斷有決定性?xún)r(jià)值，其靈敏度和特異性分別為94%和100%。

1.2.2 S100B在重型顱腦損傷中的臨床應(yīng)用Egea-Guerrero等［21］通過(guò)收集在重癥監(jiān)護(hù)病房住院超過(guò)30個(gè)月的140例確診的重度顱腦損傷患者的年齡、性別、格拉斯哥評(píng)分、入院時(shí)血壓及瞳孔的變化、CT掃描結(jié)果、入院24 h血清S100B蛋白的水平等發(fā)現(xiàn)，瞳孔反應(yīng)、24 h血清S100B水平可作為篩選重度腦外傷患者的早期檢測(cè)指標(biāo)。Bouvier［22］研究發(fā)現(xiàn)，重型顱腦創(chuàng)傷后血清S100B蛋白升高的程度對(duì)臨床結(jié)局有預(yù)測(cè)作用，顱骨計(jì)算機(jī)體層攝影或短時(shí)間住院觀察對(duì)90%創(chuàng)傷性腦損傷患者是不必要的。S100B蛋白血清水平的升高可以減少30%CT掃描和臨床住院觀察費(fèi)用。24 h后S100B蛋白水平是預(yù)測(cè)重度創(chuàng)傷性腦損傷病死率的一個(gè)有用的指標(biāo)。血清以及尿液中S100B蛋白水平預(yù)測(cè)創(chuàng)傷性腦損傷病死率的特異度均為 88.4%，而靈敏度分別為 90%和62.8%，因此血清和尿液中S100B蛋白水平的測(cè)定可作為早期預(yù)測(cè)重度腦外傷后病死率的生物標(biāo)志物［23］。Goyal等［24］通過(guò)比較重型顱腦損傷患者腦脊液(138例)和血清(80例)中S100B蛋白的水平，評(píng)估S100B蛋白作為標(biāo)志物在重型顱腦損傷患者預(yù)后中的意義。研究發(fā)現(xiàn)，重型顱腦損傷患者腦脊液和血清中S100B蛋白水平均較健康對(duì)照組增加(P＜0.05)，腦脊液和血清中S100B蛋白水平較高的重型顱腦損傷患者有較高的病死率(P＜0.001)，且格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(P=0.002)和殘疾分級(jí)量表評(píng)分(P=0.039)均較差。

2 NSE

2.1 概念與作用機(jī)制 1965年，人們發(fā)現(xiàn)了一種大量存在于腦組織中而不存在于非神經(jīng)組織中的酸性可溶性蛋白，后來(lái)發(fā)現(xiàn)該蛋白具有烯醇化酶活性，因而被命名為NSE，其分子質(zhì)量為78 000，生物半衰期＞20 h，其理化性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，外界環(huán)境的變化對(duì)其影響不大［25］。

免疫組織化學(xué)證實(shí)，NSE的水平由高到低依次為腦、脊髓、周?chē)窠?jīng)節(jié)［26］。正常狀態(tài)下NSE在血清和腦脊中的水平極低。神經(jīng)元細(xì)胞受損崩解、血腦屏障通透性增加是血清中NSE水平增高的兩個(gè)主要原因，腦損傷越重，死亡崩解的神經(jīng)元越多，血腦屏障受損越嚴(yán)重，神經(jīng)元釋放入腦脊液和血液中的NSE就越多，腦脊液和血清中的水平就越高，故NSE可作為評(píng)判顱腦損傷的指標(biāo)，其與神經(jīng)元損傷程度呈正相關(guān)［27］。Chiaretti等［28］研究證明，血清NSE 可作為腦損傷的一個(gè)十分敏感的指標(biāo)。

2.2 NSE的臨床應(yīng)用 一般認(rèn)為，顱腦損傷后NSE的升高通常見(jiàn)于3個(gè)時(shí)期:最早是腦損傷后數(shù)小時(shí)，主要反映原發(fā)性腦損害;第2次升高發(fā)生于腦損傷后24～72 h，常預(yù)示病情惡化、加重;第3次升高見(jiàn)于腦損傷后48 h至數(shù)天，可能是腦水腫或顱內(nèi)壓升高引起的繼發(fā)性神經(jīng)元損傷的早期指標(biāo)［29］。血液中NSE水平的升高預(yù)示著神經(jīng)細(xì)胞的損害。文志華等［30］測(cè)得的NSE的正常值為(6.735±1.344)μg/L，以95%置信區(qū)間確定正常范圍為 4.102 ～9.368 μg/L。

2.2.1 NSE在輕型顱腦損傷中的臨床應(yīng)用 美國(guó)國(guó)立研究院神經(jīng)功能缺損與卒中研究中心采用重組組織性纖溶酶原激活物治療腦卒中發(fā)現(xiàn)，新發(fā)缺血性腦卒中患者血清NSE 24 h峰值水平與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中評(píng)分(national institutes of health stroke scale，NIHSS)呈正相關(guān)。Papa 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，24 h內(nèi)血清NSE水平≥15 μg/L與創(chuàng)傷性腦損傷顱內(nèi)病變相關(guān)，但其對(duì)于腦震蕩后綜合征無(wú)指導(dǎo)性?xún)r(jià)值［32-33］。Vajtr等［34］把15例患者分為3組，第1組為輕度顱腦損傷組(3例);第2組為嚴(yán)重腦震蕩組，但CT掃描為陰性(4例);第3組為彌漫性軸索損傷組(8例)，對(duì)3組患者的血液樣本進(jìn)行免疫檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其 NSE水平分別為(16.30±2.33)、(110.48 ±34.99)、(24.07 ±6.29)μg/L，嚴(yán)重腦震蕩組患者血清中NSE水平顯著高于輕度顱腦損傷組和彌漫性軸索損傷組。NSE水平升高對(duì)嚴(yán)重個(gè)體的長(zhǎng)期認(rèn)知能力下降有預(yù)測(cè)價(jià)值［35］。

2.2.2 NSE在重型顱腦損傷中的臨床應(yīng)用 Chiaretti等［28］研究發(fā)現(xiàn)，早期NSE的水平與顱腦損傷的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，NSE水平的降低表示神經(jīng)系統(tǒng)功能預(yù)后良好。Gradisek等［36］對(duì)84例格拉斯哥評(píng)分≤12分的腦損傷患者入院時(shí)和傷后早期的生化指標(biāo)如 S100B、NSE及膠質(zhì)纖絲的酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，非幸存者(26例)S100B、NSE及 GFAP的初始值和峰值比幸存者(58例)高(P＜0.05)。陳謙學(xué)等［37］認(rèn)為，血清 NSE 水平的檢測(cè)可為腦死亡的診斷提供客觀依據(jù)。王成東等［38］認(rèn)為，腦組織損傷情況不僅與神經(jīng)元有關(guān)，還取決于膠質(zhì)細(xì)胞的破壞程度。NSE和S100B蛋白在腦內(nèi)分布存在差異，且出現(xiàn)時(shí)間及高峰時(shí)間均不同，故兩者一起檢測(cè)可更全面地反映出腦組織損害情況，有利于推斷腦損傷發(fā)生時(shí)間。

3 小結(jié)

檢測(cè)血清中NSE和S100B蛋白水平可反映腦組織的損傷情況，區(qū)分不同類(lèi)型的腦損傷。NSE和S100B蛋白可作為檢測(cè)有無(wú)腦組織損傷的標(biāo)志物，是判斷腦損傷程度比較客觀的指標(biāo)，其水平越高，腦損傷程度越重，其對(duì)于評(píng)估重型顱腦損傷的預(yù)后具有較高的特異性和敏感性。因此，監(jiān)測(cè)血清中NSE和S100B蛋白水平的變化可真實(shí)準(zhǔn)確地反映腦損害情況，且具有簡(jiǎn)單、方便和快速等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］顧建軍，魯俊，高廣忠，等.彌漫性軸突損傷患者血清S100B和神經(jīng)元特異性烯醇化酶的變化及意義［J］.南通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2008，28(1):7-9.

［2］王廣斌，季泰令.S100B蛋白、NSE作為腦損傷標(biāo)志物的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31(5):890-892.

［3］Donato R.Intracellular and extracell role of S100 protens［J］.Microse Res Tech，2003，60(6):540-551.

［4］Ingebrigtsen T，Romner B，Marup-Jensen S，et al.The clinical value of serum s100 protein measurements in minor head injury:a Scandinavian multicentre study［J］.Brain Inj，2000，14(12):1047-1055.

［5］Connolly ES Jr，Winfree CJ，Rampersad A，et al.Serun S100B protein levels are correlated with subclinical neurocognitive declines after carotid edderterectomy［J］.Neurosurgery，2001，49(5):1076-1082.

［6］Anderson RE，Hansson LO，Nilsson O，et al.High serum S100B levels for trauma patients without head injuries［J］.Neurosurgery，2001，48(6):1255-1260.

［7］St?lnacke BM，Tegner Y，Sojka P.Playing ice hockey and basketball increase serum levels of s-100B in elite players:a pilot study［J］.Clin J Sport Med，2003，13(5):292-302.

［8］Rothermundt M，Peters M，Prehn JH，et al.S100B in brain damage and neuron degeneration［J］.Microsc Res Tech，2003，60(6):614-621.

［9］Vally J，Adem C，Vally J，et al.Reference values for serum S-100B protein depend on the race of individuals［J］.Clini Chem，2003，49(5):836-837.

［10］孫志，榮墨克，金淑杰，等.ELISA法測(cè)定血清S100B蛋白［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2007，11(7):921-922.

［11］Ahlemeyer B，Beier H，Semkoval，et al.S-100B protects cultured neuron against glutamate and stauro sprorine-induced damage and is involved in the antiapoptotic action of the 5-HT 1 a-receptor agonist［J］.Brain Res，2000，858(1):121-128.

［12］Van Eldik LJ.Wainwright MS.The Janus face of glial-derived S100B:beneficial and detrimental functions in the brain［J］.Restor Neurol Neurosci，2003，21(3/4):107-108.

［13］Naeimi ZS，Weinhofer A，Sarahrudi K，et al.Predictive value of S100B protein and neuron specific-enolase as markers of traumatic brain damage in clinical use［J］.Brain Inj，2006，20(5):463-468.

［14］張秀明，邢志廣.S-100蛋白的檢測(cè)及其臨床意義［J］.臨床檢驗(yàn)雜志，1999，4(17):255-256.

［15］劉俠，沙海靜，梁雪山.參麥注射液對(duì)進(jìn)展性腦卒中患者S100B蛋白影響的研究［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，36(1):72-74.

［16］王成東，劉長(zhǎng)山，張振興.S100B蛋白在顱腦損傷后的變化及臨床意義［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué):神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，2001，28(5):318-320.

［17］Lippi G，Cervellin G.Diagnostic approach to the mild head trauma of the adult in Emergency Medicine:between biomarkers and imaging［J］.Recenti Prog Med，2013，104(3):120-132.

［18］Lange RT，Iverson GL，Brubacher JR.Clinical utility of the protein S100B to traumatic brain injury in the presence of acute alcohol intoxication［J］.J head Trauma Rehabil，2012，27(2):123-134.

［19］Babcock L，Byczkowski T，Wade SL，et al.Inability of S100B to predict postconcussion syndrome in children who present to the emergency department with mild traumatic brain injury:a brief report［J］.Pediatr Emerg Care，2013，29(4):458-461.

［20］Matek J，Vajtr D，Kr?ka Z，et al.Protein S100b in differential diagnosis of brain concussion and superficial scalp injury in inebriated patients［J］.Rozhl Chir，2012，91(10):545-549.

［21］Egea-Guerrero JJ，Murillo-Cabezas F，Gordillo-Escobar E，et al.S100B Protein may detect brain death development after severe traumatic brain injury［J］.J Neuotrauma，2013，13(20):1762-1769.

［22］Bouvier D.Interest of S100B protein blood level determination in severe or moderate head injury［J］.Ann Biol Clin(Paris)，2013，71(2):145-150.

［23］Rodríguez-Rodríguez A，Egea-Guerrero JJ，León-Justel A，et al.Role of S100B protein in urine and serum as an early predictor of mortality after severe traumatic brain injury in adults［J］.Clin Chim Acta，2012，414:228-233.

［24］Goyal A，F(xiàn)ailla MD，Niyonkuru C，et al.S100b as a prognostic biomarker in outcome prediction for patients with severe traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2013，30(11):946-957.

［25］DeGiorgio CM，Gott PS，Rabinowicz AL，et al.Neuron-specific enolase，a marker of acute neuronal injury，is increased in complex partial status epilepticus［J］.Epilepsia，1996，37(7):606-609.

［26］陳仁輝，李永宏，蔡紅星，等.大鼠彌漫性腦損傷后早期病理學(xué)及烯醇化酶表達(dá)［J］.中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2005，20(5):263-265.

［27］王琨，李彥敏.NSE、S-100蛋白與腦損傷關(guān)系的研究［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2009，17(5):396-398.

［28］Chiaretti A，Barone G，Riccardi R，et al.NGF，DCX and NSE up-regulartion correlates with severity and outcome of head trauma in children［J］.Neurology，2009，72(7):609-616.

［29］牛廷獻(xiàn)，羅曉紅，史智勇，等.癲癇大鼠血清、海馬組織中神經(jīng)元特異性烯醇化酶和S-100B蛋白的變化及其臨床意義［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2006，19(4):287-289.

［30］文志華，陳衛(wèi)國(guó)，儲(chǔ)建中，等.血清NSE正常參考值的測(cè)定和影響因素的探討及其臨床應(yīng)用［J］.湖北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，21(2):144-146.

［31］Papa L，Ramia MM，Kelly JM，et al.Systematic review of clinical research on biomarkers for pediatric traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2013，30(5):324-338.

［32］Begaz T，Kyriacou DN，Segal J，et al.Serum biochemical markers for post-concussion syndrome in patients with mild traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2006，23(8):1201-1210.

［33］de Kruijk JR，Leffers P，Menheere PP，et al.S-100B and neuronspecific enolase in serum of mild traumatic brain injury patients.A comparison with health controls［J］.Acta Neurol Scand，2001，103(3):175-179.

［34］Vajtr D，Pru°sa R，Kukacka J，et al.Evaluation of relevance in concussion and damage of health by monitoring of neuron specific enolase and S-100b protein［J］.Soud Lek，2007，52(3):43-46.

［35］Jones EL，Gauge N，Nilsen OB，et al.Analysis of neuron-specific enolase and S100B as biomarkers of cognitive decline following surgery in older people［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2012，34(5/6):307-311.

［36］Gradisek P，Osredkar J，Korsic M，et al.Multiple indicators model of long-term mortality in traumatic brain injury［J］.Brain Inj，2012，26(12):1472-1481.

［37］陳謙學(xué)，胡克琦，葉應(yīng)湖，等.腦死亡患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶的變化［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2003，20(8):693-694.

［38］王成東，王玉亭，王道奎，等.實(shí)驗(yàn)性腦創(chuàng)傷后腦損害生化標(biāo)志物水平的動(dòng)態(tài)變化［J］.濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)院，2006，28(1):12-14.