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血管性認(rèn)知功能障礙危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

齊倩倩，劉志娟綜述呂佩源審校

作者單位： 050017石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(齊倩倩、劉志娟、呂佩源)； 050051石家莊，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(呂佩源)

【關(guān)鍵詞】血管性認(rèn)知功能障礙；癡呆；卒中；危險(xiǎn)因素

認(rèn)知障礙是老年人中最常見(jiàn)的一種與年齡相關(guān)的疾病。據(jù)估計(jì)，每7秒鐘就會(huì)新增加1例癡呆患者[1]。在發(fā)達(dá)國(guó)家，65歲以上人群中癡呆的患病率為5%～10%,且血管性癡呆(Vascular dementia, VaD)的患病率每5.3年就會(huì)加倍。目前我國(guó)有740萬(wàn)的老年人患有癡呆，如果不采取有效的預(yù)防措施，到2030年，人數(shù)將會(huì)增長(zhǎng)到1 800萬(wàn)[2]。其中，血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是導(dǎo)致癡呆的最重要的病因之一。加拿大的一項(xiàng)研究估計(jì)，VCI在65歲以上人群中的患病率大約為5%[3]。 VCI的許多危險(xiǎn)因素是可以干預(yù)的，因此，臨床工作中具有VCI的意識(shí)很重要。為了對(duì)VCI有更深入地理解并更好地預(yù)防其發(fā)病和進(jìn)展，本文將對(duì)VCI的定義及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1VCI的定義

在1974年，Hachinski第一次提出了與卒中后癡呆相關(guān)的術(shù)語(yǔ)，即多發(fā)梗死性癡呆(multi-infarct dementia，MID),后來(lái)VaD替代了其他的表達(dá)形式。VaD可與影響腦功能和認(rèn)知的多種腦部及系統(tǒng)性疾病共存，尤其是阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)。在某些的情況下，我們很難區(qū)分認(rèn)知下降是由于血管性因素、AD，還是二者都有。在2007年我國(guó)血管性認(rèn)知損害專家共識(shí)組將VCI定義為：由血管因素導(dǎo)致或與之伴隨的認(rèn)知功能損害，可與AD伴發(fā)[4]。最近美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)在其聲明中[5]，將VCI定義為一個(gè)綜合征，其特征是影響至少一個(gè)認(rèn)知區(qū)域的臨床卒中或者亞臨床腦損傷，并伴有認(rèn)知功能障礙，包括認(rèn)知缺陷的所有表現(xiàn)形式，從血管來(lái)源的輕度認(rèn)知功能障礙(VaMCI)到重度的VaD。它們將VaMCI的最后一組稱為“不穩(wěn)定型VaMCI”，指的是很可能或者可能的VaMCI患者，但他們的表現(xiàn)恢復(fù)到了正常水平。這些患者可能有許多潛在的影響認(rèn)知功能的疾病，如抑郁癥、慢性心臟衰竭或者自身免疫性疾病。

2VCI的危險(xiǎn)因素

VCI的危險(xiǎn)因素與其發(fā)病密切相關(guān)。與多數(shù)血管和神經(jīng)認(rèn)知疾病類似，VCI在老年人中更為常見(jiàn)。亞臨床的腦血管損傷增加了卒中的風(fēng)險(xiǎn)，并可以預(yù)測(cè)VCI。病灶的數(shù)量和體積也是癡呆的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。臨床與病理的相互聯(lián)系表明，病灶的體積越大、數(shù)量越多，VaD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)就越大[6]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，中年暴露于危險(xiǎn)因素與以后VCI的發(fā)生相關(guān)。VCI的危險(xiǎn)因素包括不可變危險(xiǎn)因素(如年齡、種族、基因等)和可變危險(xiǎn)因素，合理地控制可變因素可以預(yù)防VCI的發(fā)生。

2.1血管性危險(xiǎn)因素

2.1.1高血壓： 高血壓是VCI最重要的血管性危險(xiǎn)因素。有研究顯示，在老年受試者中，血壓水平的高低都與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[7]。已經(jīng)證實(shí)，中年患高血壓與14、25和30年后的認(rèn)知功能障礙相關(guān)，且50歲時(shí)患有高舒張壓可以預(yù)測(cè)到70歲時(shí)會(huì)有一個(gè)較低的認(rèn)知水平[6]。血壓和VCI之間的關(guān)系可能是年齡依賴性的，因?yàn)樵谀挲g特別大的老年人群中，低血壓與癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這也強(qiáng)調(diào)了中年暴露的重要性。VCI可能導(dǎo)致調(diào)節(jié)血壓的自主神經(jīng)系統(tǒng)受損，以一種前饋的方式進(jìn)一步引起認(rèn)知水平的惡化。在培哚普利防止復(fù)發(fā)性卒中的研究中，隨機(jī)給予5年之內(nèi)患有卒中或TIA的6 105例受試者培哚普利聯(lián)合吲達(dá)帕胺，使VCI的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少23%[8]。研究還發(fā)現(xiàn)，較高的白天和黑夜動(dòng)態(tài)脈壓檢測(cè)結(jié)果與較差認(rèn)知能力相關(guān)[9]。另外，最近Choi等[10]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與空間記憶能力缺陷具有明顯的相關(guān)性。在慢性腦缺血時(shí)，長(zhǎng)期高血壓可能加重血腦屏障(blood brain barrier，BBB)完整性的損傷，反過(guò)來(lái)，BBB完整性的破壞可能會(huì)加重腦白質(zhì)的功能障礙，最終導(dǎo)致空間認(rèn)知功障礙[10]。

2.1.2糖尿?。?大量證據(jù)表明，2型糖尿病(diabetes mellitus，T2DM)與VaD相關(guān)，但不依賴于它作為腦血管疾病的危險(xiǎn)因素而影響認(rèn)知功能。低血糖和高血糖事件都與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。長(zhǎng)期慢性高血糖水平對(duì)認(rèn)知具有負(fù)面影響，并引起海馬的結(jié)構(gòu)改變。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6年的縱向研究顯示，不管是在TDM患者還是非TDM患者人群中，較高的血糖水平可以增加癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。一些以人群為基礎(chǔ)的研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病與認(rèn)知功能障礙、伴有卒中的癡呆和AD之間有關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)基于10項(xiàng)研究的Meta分析研究顯示，2型糖尿病與VaD的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.5[12]。除了T2DM，Nunley等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在童年時(shí)期發(fā)作的1型糖尿病患者，中年后臨床相關(guān)的認(rèn)知功能障礙具有很高的發(fā)病率。此外，高胰島素血癥和糖耐量受損都與認(rèn)知水平低下相關(guān)，有研究中發(fā)現(xiàn)使AD和VCI的風(fēng)險(xiǎn)加倍。然而，幾乎沒(méi)有研究明確地解釋了空腹血糖水平和胰島素抵抗措施與認(rèn)知功能障礙類型方面的關(guān)系，盡管一些研究顯示2型糖尿病具有更差的執(zhí)行功能[14]。

2.1.3血脂異常： 高脂血癥(尤其是高膽固醇血癥)與繼發(fā)的輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)，尤其在中年人群[15]。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血脂異常是癡呆的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，尤其是在Apoε4陰性的人群中[16]。來(lái)自長(zhǎng)期的以人口為基礎(chǔ)的研究數(shù)據(jù)表明，中年時(shí)期增高的總膽固醇水平可以增加老年時(shí)期患AD和VCI的風(fēng)險(xiǎn)[6]。且有研究的數(shù)據(jù)表明，他汀類藥物治療與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[17]。然而，他汀和癡呆的關(guān)系目前還不很清楚，最近的Meta分析顯示他汀在癡呆風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有任何凈效應(yīng)[18]。

2.1.4代謝綜合征： 代謝綜合征(metabolic syndrome ，MetS)由一些危險(xiǎn)因素組合而成，包括腹型肥胖、高甘油三酯和LDL-C、低HDL-C、血壓升高、胰島素抵抗和促血栓形成及促炎性反應(yīng)狀態(tài)。MetS與很多病理過(guò)程相關(guān)，包括損傷腦血管反應(yīng)性、腦白質(zhì)缺血、無(wú)癥狀性腦梗死、加重腦萎縮等，上述過(guò)程可能使VCI的風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。MetS與一般的認(rèn)知下降相關(guān)，且有研究表明MetS可以預(yù)測(cè)血管性VaD[20]。Segura等[21]研究發(fā)現(xiàn)，MetS主要與處理速度缺陷、即時(shí)記憶和執(zhí)行功能障礙相關(guān)，而這些與VCI的癥狀相關(guān)。最近，Collinson等[19]以亞洲混合人群為樣本的研究發(fā)現(xiàn)，在中年存在MetS的亞種人群中，出現(xiàn)了執(zhí)行和記憶認(rèn)知障礙，推測(cè)他們可能對(duì)中年時(shí)期MetS帶來(lái)的有害作用很敏感。

2.1.5吸煙： 即使矯正了其他危險(xiǎn)因素后，吸煙仍是卒中的一個(gè)獨(dú)立決定因素。但吸煙的數(shù)量與癡呆發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，因此吸煙與認(rèn)知障礙和AD的關(guān)系仍然是有爭(zhēng)論的。是煙草還是人工殘余的混合物對(duì)癡呆發(fā)病提供保護(hù)性作用，仍然存在爭(zhēng)議。最近的研究表明，吸煙與AD和VCI的發(fā)病呈正相關(guān)，尤其是在重度吸煙者(每天超過(guò)40支)[22]。目前還缺乏關(guān)于戒煙可以預(yù)防認(rèn)知功能障礙或者癡呆發(fā)作的直接證據(jù)。

2.1.6酒精： 飲酒也是VCI一個(gè)潛在的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，適度飲酒與更好的認(rèn)知功能或者更低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[23]。有數(shù)據(jù)所表明了酒精與VCI之間的關(guān)系，即適度飲酒與較低的腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)負(fù)荷和無(wú)癥狀性腦梗死(SBI)相關(guān)，支持飲酒可能減輕血管性腦損傷這一觀點(diǎn)，但其他的研究提示，呈“U”型關(guān)系，重度飲酒者具有認(rèn)知功能的降低或者癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加[24]。最近，一項(xiàng)關(guān)于社區(qū)人群隊(duì)列研究的回顧性分析也發(fā)現(xiàn)，酒精攝入，包括重度飲酒和酗酒，可能不是認(rèn)知障礙的直接原因[25]，經(jīng)常適量飲酒可以降低老年男性人群認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。因此，飲酒與VCI的關(guān)系需要進(jìn)一步探索。

2.1.7高同型半胱氨酸： 高同型半胱氨酸是心臟疾病和卒中的一個(gè)危險(xiǎn)因素。臨床研究表明，高同型半胱氨酸血癥與正常認(rèn)知能力向癡呆的過(guò)度過(guò)程具有相關(guān)性，且它是正常老年人認(rèn)知能力下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。不少研究證實(shí)高同型半胱氨酸血癥可直接導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。一些病例對(duì)照和橫斷面研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了同型半胱氨酸與認(rèn)知障礙及癡呆的關(guān)系[6]。許多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，高同型半胱氨酸血癥對(duì)血管及神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性作用[26]。且臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥與癡呆相關(guān)。有研究證實(shí)高同型半胱氨酸與海馬功能及一般認(rèn)知功能之間的聯(lián)系，即在輕度認(rèn)知功能障礙的患者中，高同型半胱氨酸血癥具有降低認(rèn)知功能的作用[27]。此外，最近的一項(xiàng)研究也表明，VCI患者中高水平的同型半胱氨酸可能與受損的認(rèn)知功能相關(guān)[28]。

2.1.8房顫： 房顫存在于1%的美國(guó)人群中，且發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，在65歲以上人群中的患病率為6%，75歲以上為10%[6]。持續(xù)性和突發(fā)性房顫都是首發(fā)和再發(fā)卒中的有力預(yù)測(cè)因子。在未治療的非瓣膜性房顫的個(gè)體中，其卒中每年風(fēng)險(xiǎn)約為5%。與其他原因所致的卒中相比，房顫相關(guān)的卒中更為嚴(yán)重，具有更高的致殘率和病死率，且房顫伴隨高血壓、糖尿病、卒中或者短暫性腦缺血或者心力衰竭時(shí)，卒中的危險(xiǎn)性更大。一些研究顯示，房顫在認(rèn)知障礙的患者中更為常見(jiàn)，研究發(fā)現(xiàn)房顫是AD和VCI發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29]。另外，即使沒(méi)有明顯的卒中，房顫也是認(rèn)知功能障礙和海馬萎縮的危險(xiǎn)因素[30]。房顫能使無(wú)卒中患者發(fā)生癡呆的機(jī)制需要被闡明，其中亞臨床栓塞性梗死是一個(gè)可能的原因。

2.2不可變危險(xiǎn)因素

2.2.1遺傳學(xué)因素： 一些遺傳因素也可以導(dǎo)致VCI。載脂蛋白E(ApoE)基因等可能與VD相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，含有APOE 4等位基因可以使85~89歲的老年人輕度認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。許多單基因疾病也可以引起VCI，最常見(jiàn)的是19號(hào)染色體上Notch 3基因突變所致的疾病—伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteripathy with subcortical infarcts and leukoencephlopathy，CADASIL)。除CADASIL外，還有許多與VaD相關(guān)的基因疾病[32]，如：腦淀粉樣血管病的遺傳性變型(APP、CYSTATIN C以及其他基因)、鐮刀—細(xì)胞病(HBB和其他血紅蛋白基因)、 Fabry疾病(GLA)以及高胱氨酸尿癥(CBS和其他基因)。此外，Kim等[33]研究還發(fā)現(xiàn)，脾臟酪氨酸激酶(SYK)基因rs290227的一個(gè)變異序列與VaD之間也存在聯(lián)系。

2.2.2自身特征： 年齡、性別、種族及教育與VCI也有顯著的關(guān)系。VCI的發(fā)病率和患病率都隨著年齡增長(zhǎng)而增高。有研究顯示，從65~90歲，癡呆的危險(xiǎn)性每5年增加1倍，且90歲以后的發(fā)病率還一直持續(xù)增高[34]。男性比女性VCI的發(fā)病率更高，然而，這種趨勢(shì)并不是完全一致，在一項(xiàng)發(fā)病率的綜合分析中，沒(méi)有顯示出任何明顯的差異[3]。VCI還與種族有關(guān)聯(lián)。黑人中VaD的發(fā)病率比白人高。這可能與黑人中血管性疾病的高發(fā)病率相關(guān)。最近Rajan等[35]對(duì)非西班牙裔黑人和白人進(jìn)行了研究，得出了類似的結(jié)論，即卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加與較低的認(rèn)知功能障礙相關(guān)，且這種相關(guān)性，在黑種人比白種人顯著。目前研究顯示低文化程度是癡呆的重要危險(xiǎn)因素，提高教育水平可以保護(hù)VaD的認(rèn)知障礙[36]。

2.3其他一項(xiàng)尼日利亞關(guān)于卒中后認(rèn)知功能的研究發(fā)現(xiàn)，除了年齡、教育水平，卒中前的飲食習(xí)慣也是VCI的影響因素。研究發(fā)現(xiàn)，攝入魚(yú)對(duì)VCI具有保護(hù)性作用[36]。另外，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可能與較好的認(rèn)知功能、較慢的認(rèn)知下降相關(guān)，且對(duì)大腦的健康和VCI的可塑性具有潛在性的保護(hù)作用[3]。盡管確切的機(jī)制不清，但是目前人們認(rèn)為抑郁是VaD的一個(gè)危險(xiǎn)因素。此外，應(yīng)激性生活事件與輕度認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)35年的縱向研究中表明，成年期經(jīng)歷的慢性壓力，可以預(yù)測(cè)老年時(shí)期癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，并增加了腦萎縮和白質(zhì)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，所有的這些都與癡呆相關(guān)[37]。

3VCI相關(guān)的試驗(yàn)

目前正在進(jìn)行一些關(guān)于VCI預(yù)防的試驗(yàn)，其中值得注意的實(shí)驗(yàn)為ASPREE和 SPRINT-MIND，二者均為關(guān)于一級(jí)預(yù)防。以上2個(gè)研究盡管在二級(jí)預(yù)防方面的作用已經(jīng)確定，但在一級(jí)預(yù)防的作用還沒(méi)有很好地被認(rèn)識(shí)。ASPREE試驗(yàn)是一項(xiàng)評(píng)價(jià)老年人服用阿司匹林對(duì)心血管疾病和血管性癡呆預(yù)防作用的研究。此項(xiàng)研究還正在進(jìn)行，它的目標(biāo)是平均5年隨訪15 000名70歲以上的受試者。正在進(jìn)行的SPRINT-MIND研究，是為了明確收縮壓目標(biāo)低于120 mmHg與低于140 mmHg相比，是否可以進(jìn)一步降低癡呆和輕度認(rèn)知功能障礙、全部和特定領(lǐng)域的認(rèn)知功能及缺血性小血管病的發(fā)生率。

4小結(jié)

VaD是繼阿爾茨海默病之后的第二大癡呆類型，它增高了老年人群的病殘率和醫(yī)療花費(fèi)，并降低了其生活質(zhì)量和生存率，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然缺乏有效的治療方法，但它是目前為止惟一可以預(yù)防的癡呆。近些年關(guān)于VCI危險(xiǎn)因素的研究越來(lái)越多，其中上述血管性危險(xiǎn)因素在VCI進(jìn)展過(guò)程中起著極其重要的作用。臨床工作中，在VCI早期針對(duì)上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，可能會(huì)預(yù)防VCI的進(jìn)展，避免其發(fā)展到不可逆地VD晚期階段。

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綜述

收稿日期：(2015-10-08)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.031

通信作者：呂佩源，E-mail:peiyuanlu@163.com

基金項(xiàng)目：河北省自然科學(xué)基金(No.H2013307046)； 河北省重大醫(yī)學(xué)科研課題項(xiàng)目(No.zd2013005)