王　玉,蔡麗敏(綜述),王永晨(審校)

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科,哈爾濱 150001； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院黨委辦公室，哈爾濱 150001)

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微RNA與黑色素瘤的研究進(jìn)展

王玉1△,蔡麗敏1(綜述),王永晨2※(審校)

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科,哈爾濱 150001； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院黨委辦公室，哈爾濱 150001)

摘要：黑色素瘤是一種侵襲性強(qiáng)、病死率較高的皮膚惡性腫瘤，對(duì)目前常規(guī)的治療手段均不敏感。微RNA(miRNA)是一種內(nèi)源性、非編碼的、單鏈RNA，它可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移和凋亡等生命過程，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起至關(guān)重要的作用。該文就近年來黑色素瘤相關(guān)miRNA及其靶基因的研究進(jìn)行綜述，旨在闡述miRNA在黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，為黑色素瘤的miRNA靶向治療提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：黑色素瘤；微RNA；靶基因

黑色素瘤是一種惡性程度較高的腫瘤，具有易侵襲、易轉(zhuǎn)移、治療難度大等特點(diǎn)。在過去的十年中，黑色素瘤發(fā)病率的增長速度高于其他腫瘤，在西方國家其患病率每年以3%～8%遞增，并逐漸成為威脅女性健康的第五大腫瘤[1]。黑色素瘤占皮膚腫瘤的4%，但病死率卻占皮膚腫瘤的74%[2]。目前最常見的治療方法為手術(shù)切除、化學(xué)療法、免疫治療、放射治療，但治療效果差強(qiáng)人意，尤其體現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中[3]。目前黑色素瘤的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，仍未找到治療黑色素瘤行之有效的辦法,所以尋找新的治療方法迫在眉睫。微RNA(microRNA，miRNA)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用，現(xiàn)就miRNA與黑色素瘤關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1miRNA概述

miRNA是一種內(nèi)源性、非編碼的、單鏈RNA。miRNA由RNA聚合酶Ⅱ從其編碼基因中轉(zhuǎn)錄出初級(jí)產(chǎn)物，然后在細(xì)胞核內(nèi)由RNaseⅢ家族的Drosha酶剪切成miRNA前體，再由輸出蛋白5/核內(nèi)小分子三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)后，經(jīng)Dicer酶的剪切加工成為成熟miRNA，形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物。成熟miRNA的3′非編碼區(qū)以堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式特異性識(shí)別靶信使RNA，再依據(jù)互補(bǔ)程度的不同來降解信使RNA或抑制蛋白質(zhì)的翻譯，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)并參與一系列復(fù)雜生命活動(dòng)的調(diào)控。因miRNA具有序列特異性，所以一個(gè)miRNA可以調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá)，而一個(gè)編碼蛋白的基因也可以同時(shí)受多種miRNA的調(diào)控，如miRNA-133a、miRNA-18a、miRNA-19a、miRNA-92a均可以調(diào)控kinase inhibition protein(p27kip1)和receptor tyrosin kinasec-kitproto-oncogene protein(c-Kit)，而miRNA-133a不僅可以調(diào)控肝細(xì)胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor，HGFR)表達(dá)，還可以調(diào)控小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associtated transcription factor，MITF)和人叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子03基因的表達(dá)，從而影響細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移[4]?，F(xiàn)已證實(shí)，miRNA可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移和凋亡等生命過程，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有至關(guān)重要的作用[5]。

2miRNA與惡性黑色素瘤

從正常黑色素細(xì)胞到良性痣再到惡性黑色素瘤的發(fā)展過程中，miRNA通過對(duì)靶基因的調(diào)控，調(diào)節(jié)關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)或抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖、分化和凋亡，影響黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展。2006年，Zhang等[6]研究報(bào)道，在黑色素瘤的原代細(xì)胞培養(yǎng)中出現(xiàn)Dicer酶、調(diào)節(jié)蛋白Argonaute2、miRNA的表達(dá)異常。2008年，Schultz等[7]對(duì)157種不同的miRNA應(yīng)用實(shí)時(shí)定量基因擴(kuò)增熒光檢測(cè)技術(shù)分析其在良性黑色素痣和原發(fā)性黑色素瘤之間的表達(dá)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有72種miRNA 的表達(dá)存在差異。目前研究發(fā)現(xiàn)，miRNA的異常表達(dá)在黑色素瘤中所起作用不盡相同，如miRNA-221、miRNA-222在黑色素瘤發(fā)展過程中起促進(jìn)作用，而miRNA-137、miRNA-34、miRNA-375、let-7等則起抑癌基因樣作用[8]。

2.1miRNA-221和miRNA-222miRNA-221和miRNA-222均位于X染色體上，兩者前體、作用均相同，但成熟體的形式不同。研究表明，miRNA-221/miRNA-222可以靶向調(diào)控p27/kip1、p57kip2, c-Kit、Bim、Era、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因、人基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子3、受p53基因上調(diào)表達(dá)的凋亡調(diào)控基因等抑癌基因的表達(dá)，而其通過下調(diào)p27kip/細(xì)胞周期依賴性激酶阻滯基因1B和c-Kit 受體水平來調(diào)控黑色素瘤的形成[9]。早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白是直接作用于miRNA-221/miRNA-222的轉(zhuǎn)錄抑制因子，當(dāng)黑色素瘤細(xì)胞中缺少早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白時(shí)，將導(dǎo)致miRNA-221/miRNA-222高表達(dá)，隨著黑色素瘤的進(jìn)展,過表達(dá)的miRNA-221/miRNA-222通過抑制c-Kit和p27的表達(dá)水平,更有利于惡性表型的誘導(dǎo)[10]。Liu等[11]發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤細(xì)胞中，將miRNA-221/miRNA-222基因剔除，不僅可以抑制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，同時(shí)可以增加細(xì)胞凋亡。

2.2miRNA-137miRNA-137位于人染色體1p22,決定了黑色素瘤的易患性。在前體miRNA-137的5′端有一15 bp小片段核甘酸序列,可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制22-bp miRNA-137的功能，并阻止前體miRNA-137向成熟體的轉(zhuǎn)化。MITF是c-Kit下游的一段轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以介導(dǎo)黑色素原生成和黑色素細(xì)胞的分化。在黑色素瘤細(xì)胞中，成熟的miRNA-137可以下調(diào)MITF和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6的表達(dá)，從而起到抑癌基因樣作用[12]。Luo等[13]發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的miRNA-137可以下調(diào)靶基因c-Met和Y盒結(jié)合蛋白1的表達(dá)，兩者對(duì)果蠅zeste基因增強(qiáng)子人類同源基因2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)和MITF的表達(dá)還有促進(jìn)作用，進(jìn)而抑制黑色素瘤的侵襲能力。

2.3Let-7家族Let-7家族可以反向調(diào)控癌基因Ras基因表達(dá)，其成員中除Let-7e、Let-7i外，在惡性黑色素瘤中的表達(dá)比良性黑色素痣低，在黑色素瘤的發(fā)生和發(fā)展過程起抑制作用。研究表明，Let-7a可與整合素β3的3′非編碼區(qū)結(jié)合，使其表達(dá)下調(diào)，同時(shí)可以抑制neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog(NRAS)基因的表達(dá)[14-15],對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力有較強(qiáng)的抑制作用。另有研究表明，Let-7b 可下調(diào)cyclin D1、cyclin D3、cyclin A以及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4蛋白的表達(dá),延長細(xì)胞周期，抑制黑色素瘤細(xì)胞的生長[16]?？梢?，Let-7a主要對(duì)黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展有影響，而Let-7b主要影響細(xì)胞周期。目前關(guān)于Let-7家族作用的信號(hào)通路尚不十分明確。

2.4miR-34家族與miR-199amiR-34家族在胰腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤等多種腫瘤中表達(dá)異常。Heinemann等[17]發(fā)現(xiàn)，miR-34a與miR-34c直接作用UL16結(jié)合蛋白2信使RNA的3′非翻譯區(qū)下調(diào)其表達(dá)，來降低自然殺傷細(xì)胞對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的識(shí)別能力，UL16結(jié)合蛋白2是自然殺傷細(xì)胞受體配體家族的成員，在黑色素瘤患者血清中發(fā)現(xiàn)這種可溶性配體增加使自然殺傷細(xì)胞受體配體蛋白水解脫落以逃離自然殺傷細(xì)胞受體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，確定自然殺傷細(xì)胞受體配體、UL16結(jié)合蛋白2可作為人類惡性黑色素瘤的不良預(yù)后標(biāo)志。原癌基因c-Met編碼產(chǎn)生蛋白c-Met,c-Met是一種具有酪氨酸酶活性的肝細(xì)胞生長因子受體,其活化失調(diào)在腫瘤發(fā)生及獲得侵襲性表型中發(fā)揮重要作用。有研究表明，miR-34a在葡萄膜黑色素瘤中通過下調(diào)原癌基因c-Met的表達(dá)水平來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，此外，miR-34b、miR-34c、miR-199a均可以作用于原癌基因c-Met來削弱腫瘤細(xì)胞的侵襲性[8]。由此可見，miR-34家族和miR-199a均可以抑制黑色素瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展。

2.5miR-125bmiR-125是新近發(fā)現(xiàn)的一種與黑色素瘤關(guān)系較密切的miRNA，它是黑色素生成穩(wěn)態(tài)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)器。Kim等[18]發(fā)現(xiàn)，miR-125b過表達(dá)時(shí)，可以下調(diào)酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1和多巴色素異構(gòu)酶的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制黑色素細(xì)胞的增殖。Zhang等[19]研究表明，miR-125b過表達(dá)可通過混合譜系激酶3/c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路來抑制靶基因混合譜系激酶的表達(dá)，從而達(dá)到抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖和侵襲的目的。Nyholm等[20]發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤中miR-125b 的過表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞周期G0/G1期阻滯和大細(xì)胞衰老標(biāo)記的出現(xiàn)，如衰老相關(guān)β半乳糖苷酶、p21、p27、p53，促進(jìn)細(xì)胞衰老。

2.6miR-214miR-214被認(rèn)為與黑色素瘤的發(fā)生、侵襲有密切關(guān)系。研究表明，高表達(dá)的miR-214可以直接調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白2(activating protein 2，AP-2)γ和間接調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子AP-2α，其中AP-2α被公認(rèn)在黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用[21]。Penna等[22]研究發(fā)現(xiàn)了一種由miR-214調(diào)控的信號(hào)通路，它包括調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白2C、黏附受體adhesion receptor integrin alpha-3(ITGA3)和多個(gè)表面分子；調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白2C可以反向調(diào)控ITGA3和MET的表達(dá)，當(dāng)miR-214過表達(dá)或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白2C沉默后均可使黑色素瘤細(xì)胞獲得或增加侵襲和轉(zhuǎn)移能力。另有研究表明，miR-214高表達(dá)，通過上調(diào)的miR-148b和AP-2轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，可使白細(xì)胞激活黏附因子表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[23]。

2.7其他miRNALuo等[24]以Ⅳ期黑色素瘤患者作為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)，miR-101在黑色素瘤細(xì)胞中低表達(dá)，同時(shí)過表達(dá)的miR-101可以下調(diào)MITF的蛋白水平，增強(qiáng)EZH2的表達(dá)，當(dāng)剔除MITF和EZH2基因后，miR-101可以抑制黑色素瘤細(xì)胞的侵襲和增殖。Wang等[25]發(fā)現(xiàn)，miR-573的上調(diào)可以抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力，而黑色素瘤細(xì)胞黏附分子可以減弱miR-573對(duì)黑素細(xì)胞的抑制作用。Dynoodt等[26]發(fā)現(xiàn)，miR-145在初級(jí)無侵襲性的黑素瘤細(xì)胞中發(fā)揮抑制增殖的作用，而在轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤細(xì)胞中發(fā)揮抑制侵襲和遷移的作用。Mazar等[27]研究表明，在正常皮膚向黑色素瘤過度的過程中miR-375 CpG島甲基化始終增加，miR-375的異位表達(dá)可以抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Georgantas 等[28]發(fā)現(xiàn)，miR-206可以通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4、cyclin D1和cyclin C的翻譯來誘發(fā)G1期阻滯，從而可抑制黑色素瘤的增殖，此外，has-miR-206的轉(zhuǎn)染亦可誘發(fā)G1期阻滯。Margue等[29]發(fā)現(xiàn)，miR-211位于人轉(zhuǎn)化受體電位陽離子通道亞家族M成員1內(nèi)含子上，是MITF的靶基因，通過上調(diào)人轉(zhuǎn)化受體電位陽離子通道亞家族M成員1和MITF可以間接促進(jìn)miR-211的表達(dá)，以抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖和分化。Giles等[30]發(fā)現(xiàn)，miR-7-5p在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的表達(dá)低于早期黑色素瘤，miR-7-5p作用于其靶基因胰島素受體底物蛋白2，減少致癌的蛋白激酶B發(fā)放信號(hào)，從而降低黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。miR-650是新發(fā)現(xiàn)的一種miRNA，研究證實(shí)，miR-650的表達(dá)水平與肢端惡性黑色素瘤密切相關(guān)，其在肢端黑色素瘤中的表達(dá)較非肢端黑色素瘤增加4.33倍[31]。

3小結(jié)

miRNA作用于相應(yīng)靶基因，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，其調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜(包括多種信號(hào)通路及轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的參與)。同時(shí)，不同的miRNA之間又存在正、負(fù)反饋?zhàn)饔?，它們共同組成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控體系。隨著對(duì)其作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的日漸成熟，新的靶向基因和相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的發(fā)現(xiàn)將更加豐富黑色素瘤進(jìn)展的調(diào)節(jié)機(jī)制，使其早期診斷更加明確、靶向治療更加多元化，為miRNA靶向治療提供了新視角與新方向。

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Research Progress of MicroRNA and MelanomaWANGYu1,CAILi-min1,WANGYong-chen2.(1.DepartmentofDermatology,theAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China；2.DepartmentofDermatology,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Melanoma,a kind of skin malignant tumor with high invasiveness and mortality.Micro RNA(miRNA),a sort of endogenous,non-coding and single stranded RNA,can regulate the proliferation,differentiation,metastasis and apoptosis of tumor cells,playing a vital role in the occurrence and development of tumor. Here makes a summary of the research of melanoma related miRNA and its target genes in recent years,so as to discuss the important roles of miRNA in the occurrence and development of melanoma,and provides theoretical basis for the miRNA target therapy.

Key words：Melanoma; MicroRNA; Target genes

收稿日期：2014-11-19修回日期：2015-02-17編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81072234)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.010

中圖分類號(hào)：R751

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3291-03