邵偉棟(綜述)，張興安(審校)

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010)

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麻醉醫(yī)學

舒芬太尼在創(chuàng)傷患者早期鎮(zhèn)痛的臨床應用進展

邵偉棟(綜述)，張興安※(審校)

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010)

摘要：舒芬太尼是阿片類藥物中鎮(zhèn)痛效能最強的，麻醉誘導、麻醉維持和各種疼痛治療處理過程中多應用舒芬太尼。舒芬太尼的安全范圍廣，不良反應呼吸抑制輕微，且鎮(zhèn)痛作用時間比呼吸抑制時間更長。舒芬太尼給藥方式多樣，可通過靜脈、鼻黏膜、皮下、硬膜外等途徑給藥。在創(chuàng)傷早期鎮(zhèn)痛中，舒芬太尼因其與經典鎮(zhèn)痛藥物嗎啡有等效的鎮(zhèn)痛作用、更短作用起效時間和更少的不良反應而被普遍使用。

關鍵詞：創(chuàng)傷；鎮(zhèn)痛；舒芬太尼

創(chuàng)傷疼痛多為急性疼痛，嚴重創(chuàng)傷不僅產生劇烈疼痛，還會影響患者康復，甚至轉變成慢性疼痛及心理影響。合理、有效的鎮(zhèn)痛可減輕或防止疼痛對患者生理和心理造成的不利影響，促進康復[1]。舒芬太尼是芬太尼的衍生物，1976 年首次報道了化學和藥理作用[2]，是阿片類藥物中鎮(zhèn)痛效應最強的，給藥方式多樣化，麻醉誘導、麻醉維持及各類疼痛治療處理中多已應用舒芬太尼。在創(chuàng)傷早期的疼痛處理中，舒芬太尼雖然具有起效時間短、安全范圍廣、易于調控、非胃腸道用藥途徑等特點，但因為對阿片藥物的認識不足、用藥習慣及疼痛評估的粗略甚至缺失等原因，創(chuàng)傷后早期鎮(zhèn)痛并不令人滿意?，F就舒芬太尼創(chuàng)傷早期鎮(zhèn)痛的臨床應用進展予以綜述，以期為臨床應用提供參考。

1舒芬太尼的藥理學特征

1.1藥動學特征舒芬太尼為芬太尼 N-4 噻吩基衍生產物，脂溶性比芬太尼高1倍，滲透生物膜更容易，能在效應部位更快達到有效血藥濃度，產生臨床鎮(zhèn)痛作用。舒芬太尼在肝內經生物轉化，隨尿液和膽汁排出，代謝產物是去甲舒芬太尼，其活性約為舒芬太尼的1/10[3]。舒芬太尼的藥動學參數：穩(wěn)態(tài)分布容積(2.86±0.25) L/kg、清除率(12.7±0.8) mL/(kg·min)、消除半衰期160 min，表明其在體內不會產生明顯蓄積現象。文欣榮等[4]對肝移植患者的研究發(fā)現舒芬太尼在肝內和肝外代謝率各為50%，表明肝功能不全的患者可以安全應用舒芬太尼，沒有產生藥物蓄積而發(fā)生明顯的不良反應。以原形從腎臟排除的舒芬太尼<1%，清除率和半衰期在健康人和腎臟移植手術患者[5]之間差異無統(tǒng)計學意義，但腎臟移植患者的變異程度更大，用于腎移植患者時警惕藥物濃度的變化差異而發(fā)生的不良反應。

1.2藥效學特征舒芬太尼是高選擇性μ1受體激動劑，等效劑量為芬太尼的1/10～1/5、嗎啡的1/1000倍、阿芬太尼的1/50倍。舒芬太尼鎮(zhèn)痛強，毒性低，安全范圍廣。舒芬太尼的治療指數(LD50/ED50)為25 000[6]，分別是哌替啶的5000倍、嗎啡的300倍、芬太尼的80倍。

Conti等[7]的研究顯示，舒芬太尼對呼吸有輕度抑制作用，呼吸頻率、呼吸動力和分鐘通氣量并沒有顯著改變。舒芬太尼與吸入麻醉劑合用時，在臨床鎮(zhèn)痛劑量下可引起呼吸抑制。與μ1受體的高選擇性，舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用強，呼吸抑制作用弱，呼吸抑制還能被納洛酮快速有效拮抗。隨著年齡的增加[8]，阿片受體對阿片類藥更加敏感，呼吸抑制的風險也增加。

舒芬太尼可降低體循環(huán)阻力、心肌耗氧量、心率和心臟指數，使左心室舒張末壓稍升高。舒芬太尼對心血管系統(tǒng)的影響明顯小于嗎啡、哌替啶和芬太尼，不僅普通外科而且心胸外科患者的術中血流動力學都更加穩(wěn)定[9]。舒芬太尼對高血壓患者的心臟射血分數僅僅表現為輕度或無明顯抑制[10]。舒芬太尼與丙泊酚在鎮(zhèn)靜催眠藥效上有相加作用，全身麻醉誘導時可減少丙泊酚的用量。劉禮勝等[11]的研究顯示，隨著舒芬太尼靶濃度從0.2 μg/L至0.8 μg/L，明顯降低了睫毛反射與意識消失時丙泊酚的效應室濃度。舒芬太尼穩(wěn)定的藥代藥效和極廣的安全治療范圍使其被廣泛應用于各類臨床鎮(zhèn)痛處理。

2舒芬太尼在創(chuàng)傷患者早期鎮(zhèn)痛的應用

2.1靜脈鎮(zhèn)痛舒芬太尼常以靜脈為臨床常用的給藥方式，還可以通過硬膜外、蛛網膜下腔、皮下和肌內注射等多種方式給藥。舒芬太尼因其強大的鎮(zhèn)痛作用及安全性常用于靜脈鎮(zhèn)痛。

國際急救醫(yī)療組織大多把嗎啡作為安全、有效且最常用的創(chuàng)傷鎮(zhèn)痛藥物[12]，雖然治療劑量處理創(chuàng)傷疼痛導致成癮性的可能性較小，但使用受嚴格控制。為避免嗎啡成癮性，英軍在戰(zhàn)傷鎮(zhèn)痛中使用反式胺苯環(huán)醇替代，雖然不良反應比嗎啡少，但鎮(zhèn)痛效果不如嗎啡[13]。蒯麗萍等[14]通過灰色關聯度分析的藥學方法，評價了藥物的鎮(zhèn)痛強度、起效時間、藥效維持時間、一次劑量單價和勤務評分等指標，舒芬太尼注射液從10種中樞性鎮(zhèn)痛藥物中被遴選出來，適宜作為戰(zhàn)傷救治的鎮(zhèn)痛藥物，在戰(zhàn)時急救使用。但該研究并未評價藥物的不良反應及中樞性鎮(zhèn)痛藥物的成癮性等，有待進一步臨床研究及完善。

舒芬太尼與嗎啡相比較，擁有相同的鎮(zhèn)痛效果，而因為舒芬太尼μ阿片受體選擇性更高，不良反應更小，靜脈輸注后舒芬太尼效應高峰時間僅5.6 min，鎮(zhèn)痛起效時間更短，效果持續(xù)時間更持久而呼吸抑制時間更短。它的時量相關半衰期穩(wěn)定[15]，更適合反復或持續(xù)應用，不產生藥物蓄積。Bounes等[16]在一項雙盲隨機臨床試驗中比較了108例成年急性肢體創(chuàng)傷重度疼痛患者使用舒芬太尼和嗎啡的情況。兩組患者分別接受靜脈注射0.15 μg/kg和每3分鐘靜脈滴注0.075 μg/kg舒芬太尼；0.15 mg/kg和每3分鐘靜注0.075 mg/kg嗎啡至疼痛緩解。研究的主要目標是15 min后疼痛的緩解程度。在15 min內，74%的舒芬太尼組患者疼痛緩解，70%的嗎啡組患者疼痛緩解。在9 min內，舒芬太尼組患者65%疼痛減輕比嗎啡組46%更加明顯。所有患者在第一個15 min，舒芬太尼的平均用藥量為0.225 μg/kg，嗎啡的平均用藥量為0.3 mg/kg，說明舒芬太尼比嗎啡在控制創(chuàng)傷性急性疼痛更快速有效，且總體鎮(zhèn)痛作用效果相當。舒芬太尼靶控輸注也可以作為靜脈鎮(zhèn)痛的選擇，王兩忠和王雄[17]選擇舒芬太尼不同效應室濃度行靜脈自控鎮(zhèn)痛，發(fā)現舒芬太尼效應室濃度為0.12 μg/L時舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果最好，不良反應最少。肖彬等[18]研究了創(chuàng)傷巨大的開胸手術后舒芬太尼鎮(zhèn)痛的有效血藥濃度為0.07～0.92 μg/L，中位數為0.28 μg/L，所有患者達到有效鎮(zhèn)痛同時未見鎮(zhèn)靜過度及明顯的呼吸抑制。舒芬太尼的血藥濃度達到0.2 μg/L時即會產生清醒鎮(zhèn)靜作用，而要達到意識消失，舒芬太尼的平均血藥濃度需(17±8) μg/L。靶控輸注靜脈鎮(zhèn)痛有效克服了藥代學和藥效學個體差異，效果確切，具有良好的可控性和安全性。

2.2黏膜鎮(zhèn)痛脂溶性高的藥物可以經黏膜迅速吸收入血，避免肝臟首關效應，生物利用度高，迅速達到有效濃度。經黏膜給藥對專業(yè)設備和人員要求低，適宜創(chuàng)傷患者急救使用。在眼結膜滴入舒芬太尼，藥物能迅速吸收入血達到有效鎮(zhèn)痛濃度，并且不對眼結膜產生組織學影響[19]。舒芬太尼經鼻黏膜滴入也可以快速、無創(chuàng)、安全、有效地緩解疼痛。經鼻黏膜滴入和靜脈注射等劑量舒芬太尼，發(fā)現經鼻黏膜組的血藥濃度峰值低于靜脈注射組，但有效血藥濃度、持續(xù)時間、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果與靜脈注射組比較差異無統(tǒng)計學意義，呼吸抑制發(fā)生率則更低[20]。舒芬太尼經鼻黏膜給藥也可以作為多模式鎮(zhèn)痛中的一個途徑，常常聯合其他鎮(zhèn)痛藥物及鎮(zhèn)痛途徑發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果，研究發(fā)現25 μg舒芬太尼經鼻黏膜給藥復合帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射能顯著緩解鼻內窺鏡的急性疼痛，并最大程度避免阿片類藥物的不良反應，提高了舒適性和安全性[21]。研究表明，經鼻黏膜滴入平均劑量37.7 μg的舒芬太尼，在10 min時疼痛評分從9以上平均下降了4.7(95%CI3.67～5.57)，20 min下降5.79(95%CI4.81～6.77)，30 min下降5.74(95%CI4.72～6.76)。另有12.5%的患者需額外的鎮(zhèn)痛[22]。另有研究表明，下肢創(chuàng)傷患者經鼻黏膜滴入0.5 μg/kg 舒芬太尼鎮(zhèn)痛，平均疼痛評分下降了4.3分[23]。但要高度警惕快速過度鎮(zhèn)靜、低氧血癥和肌肉強直等的不良反應，特別是兒童用量過大時，這些不良反應更易發(fā)生。

2.3皮下鎮(zhèn)痛皮下鎮(zhèn)痛可在胸腹壁和四肢皮下肌肉內穿刺，操作簡單安全；對患者的影響小，生命體征平穩(wěn)，醫(yī)患雙方都容易接受。舒芬太尼通過血腦屏障后在中樞神經內與阿片受體結合產生中樞性鎮(zhèn)痛的作用，主要是μ1阿片受體，得益于舒芬太尼能在皮下迅速吸收進入血液循環(huán)。另外由于鎮(zhèn)痛藥物引起的局部藥物刺激和局部炎癥等不良反應，可以在鎮(zhèn)痛藥物中加入利多卡因來降低發(fā)生率，并且有利于藥物的吸收產生更好的鎮(zhèn)痛效果。當皮下鎮(zhèn)痛出現如穿刺部位的腫脹和疼痛時，還可以更換穿刺部位，選擇部位較多。Kamiyoshihara等[24]研究表明，皮下鎮(zhèn)痛技術簡單且并發(fā)癥少，皮下持續(xù)鎮(zhèn)痛效果與硬膜外鎮(zhèn)痛效果相似，胸段硬膜外鎮(zhèn)痛不在是胸腔鏡術后的必要選擇。舒芬太尼復合羅哌卡因經肌間溝臂叢神經阻滯起效時間無影響，但能增強其術中鎮(zhèn)痛效應，延長術后鎮(zhèn)痛時間[25-26]。羅哌卡因復合舒芬太尼用于連續(xù)臂叢神經阻滯術后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單用羅哌卡因。

2.4硬膜外鎮(zhèn)痛舒芬太尼硬膜外鎮(zhèn)痛，多用于術后鎮(zhèn)痛或手術切皮前超前鎮(zhèn)痛，且鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方式[27]，麻醉前創(chuàng)傷鎮(zhèn)痛并不多見。舒芬太尼硬膜外鎮(zhèn)痛的效應-劑量是芬太尼的4～6倍。唐軼洋等[28]系統(tǒng)評價了舒芬太尼與芬太尼用于硬膜外自控鎮(zhèn)痛，檢索文獻至2012年，共納入25個隨機對照試驗，1944例患者。分析結果顯示，與芬太尼比較，舒芬太尼用于硬膜外鎮(zhèn)痛效果更好，藥物用量更少，鎮(zhèn)痛期間需追加其他鎮(zhèn)痛藥物也更少，不良反應發(fā)生率更低。但也有研究推薦[29]0.5 mg/L舒芬太尼復合0.1%羅哌卡因作為關節(jié)置換疼痛控制的有效劑量，與1.0 mg/L組相比，不良反應明顯降低，包括皮膚瘙癢、肢體麻木和運動障礙等不良反應。馬四光等[30]研究認為，0.7 mg/L復合0.2%羅哌卡因硬膜外鎮(zhèn)痛對肌力無影響，無過度鎮(zhèn)靜。多數研究結果舒芬太尼的硬膜外有效鎮(zhèn)痛濃度為0.5～0.75 mg/L，1.0 mg/L時，鎮(zhèn)痛作用沒有提高，而不良反應發(fā)生率增加。為避免過度鎮(zhèn)靜，并延長舒芬太尼硬膜外鎮(zhèn)痛的作用時間，可以在硬膜外鎮(zhèn)痛藥物中加入腎上腺素，類似于在硬膜外麻醉藥物中加入腎上腺素收縮血管，減少藥物吸收[31]。

3小結

舒芬太尼是一種高脂溶性、高選擇性μ1阿片受體激動藥，起效時間短，作用安全、強效、持久，對呼吸、心血管系統(tǒng)影響小、抑制輕，無組胺釋放等的藥理特性，緩解疼痛的同時意識影響不明顯，不產生過度鎮(zhèn)靜，使其廣泛應用于各類臨床疼痛處理應用中。合理的選擇藥物劑量和給藥方法是減少和避免舒芬太尼心動過緩、呼吸抑制和肌肉僵硬等不良反應的關鍵，這些不良反應又可以通過使用納洛酮等拮抗藥迅速和完全的逆轉。舒芬太尼靶控輸注可以維持藥物的血藥濃度，避免彈丸式給藥產生血藥濃度的波峰和波谷帶來的藥物不良反應和鎮(zhèn)痛不全，舒芬太尼也將更加廣泛地應用于臨床各類疼痛處理。

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Application of Sufentanil in the Early Analgesia in Trauma PatientsSHAOWei-dong,ZHANGXing-an. (DepartmentofAnesthesiology,GuangzhouGeneralHospitalofGuangzhouCommand,Guangzhou510010,China)

Abstract：Sufentanil is the most potent opioid analgesics at present.It is widely used in anesthesia induction,anesthesia maintenance and pain management.The safety range of sufentanil is large,the adverse reaction and inhibition of respiration is slight,and the analgesic time is longer than the inhibition of respiration.Its administration has diverse ways,including intravenous,subcutaneous,nasal mucosa,epidural etc.In the early stage of trauma pain,sufentanil is widely used,because of its equivalent analgesic effect,shorter onset time and less adverse effects compared with the classical drug morphine.

Key words：Trauma； Analgesia； Sufentanil

收稿日期：2015-02-15修回日期：2015-04-20編輯：相丹峰

基金項目：全軍醫(yī)學科技青年培育項目(13QNP052)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.042

中圖分類號:R614

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3378-03