張會(huì)欣+劉愛(ài)軍

摘 要：鹽酸乙胺丁醇是臨床常用的抗結(jié)核桿菌類(lèi)藥物，其能夠有效抑制結(jié)合桿菌細(xì)胞中的DNA和RNA的合成和活動(dòng)，對(duì)處于生長(zhǎng)期的結(jié)核桿菌具有極強(qiáng)的抑制作用。本文即是對(duì)鹽酸乙胺丁醇的合成改進(jìn)工藝進(jìn)行研究，利用右旋氨基丁醇和1，2-二氯乙烷作為合成材料，將投料比重新設(shè)定為12：1，并且在120℃的環(huán)境當(dāng)中進(jìn)行合成，并將干燥后的氯化氫以氣體形式引入合成環(huán)境中，最終制備得到鹽酸乙胺丁醇，將最終產(chǎn)物率提升到了57%以上，以期為該藥物合成工藝的改進(jìn)技術(shù)提供參考。

關(guān)鍵詞：鹽酸乙胺丁醇；合成工藝；改進(jìn)技術(shù)

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2015.24.009

鹽酸乙胺丁醇最早是于1962年被意外合成的，其對(duì)結(jié)核桿菌具有極強(qiáng)的抑制作用，但其針對(duì)性較高，對(duì)其它病菌的抑制作為較差。但這類(lèi)藥物與其它抗結(jié)核桿菌藥物之間沒(méi)有較差耐藥性，因此可以通過(guò)聯(lián)合其它藥物的方式來(lái)控制病菌的耐藥性，從而提升藥物的治療效果。目前該類(lèi)藥物的應(yīng)用范圍較廣，傳統(tǒng)合成方法操作較為復(fù)雜，并且大多采用溶液合成，對(duì)設(shè)備的損傷性較大，產(chǎn)量的控制情況較差，需采用改進(jìn)技術(shù)增加藥物合成效率。

1 實(shí)驗(yàn)試劑和設(shè)備

本次實(shí)驗(yàn)當(dāng)中所使用的合成原料為右旋氨基丁醇、1，2-二氯乙烷，同時(shí)還需要制備氯化氫氣體，將其保存在鋼瓶當(dāng)中。實(shí)驗(yàn)設(shè)備包括纖維熔點(diǎn)測(cè)試器（對(duì)反應(yīng)環(huán)境的溫度值進(jìn)行顯示和調(diào)整）、質(zhì)譜儀、核磁共振儀等。

2 實(shí)驗(yàn)方法

利用改進(jìn)技術(shù)制備鹽酸乙胺丁醇共分為三個(gè)步驟，其一是乙胺丁醇的制備，其二是鹽酸乙胺丁醇的粗制，其三是鹽酸乙胺丁醇的精制，具體步驟如下：

2.1 乙胺丁醇的制備

該步驟是整個(gè)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，首先選擇一個(gè)三頸瓶，在瓶中加入17.85g的右旋氨基丁醇，利用油浴鍋對(duì)三頸瓶進(jìn)行加熱，溫度控制在120℃，在加熱的同時(shí)還需要不斷攪拌右旋氨基丁醇。然后選擇1.65g的1，2-二氯乙烷放入滴液漏斗當(dāng)中，向三頸瓶?jī)?nèi)緩慢進(jìn)行滴注。在整個(gè)滴注的過(guò)程中仍需要在油浴鍋內(nèi)進(jìn)行，溫度的上下浮動(dòng)值應(yīng)低于5℃，邊滴加，邊攪拌，在滴加完畢后溶液的溫度也應(yīng)該保持在120℃。在該溫度下對(duì)溶液進(jìn)行持續(xù)性攪拌，時(shí)間為5h。在攪拌完畢后緩慢使溶液冷卻，在溫度大約降低到60℃時(shí)，在三頸瓶?jī)?nèi)加入氫氧化鉀，劑量為1.9g。此時(shí)需要將溶液的溫度加熱到90℃，并且不斷攪拌溶液，約30min后將溶液緩慢冷卻至室溫即可。

在冷卻之后采用減壓蒸餾方式，對(duì)未參與反應(yīng)的多余右旋氨基丁醇進(jìn)行分離。之后在溶液當(dāng)中加入無(wú)水乙醇，劑量為9g，然后放入水浴鍋當(dāng)中，在溫度為60℃的條件下進(jìn)行攪拌，約30min（在攪拌時(shí)溶液溫度浮動(dòng)值不得超過(guò)2℃）。待溶液混合均勻后將氯化鈉晶體濾出，并將溶液轉(zhuǎn)移到燒瓶當(dāng)中。將濾出的氯化鈉晶體重新倒入反應(yīng)三頸瓶中，加入無(wú)水乙醇，仍然在約60℃的水浴鍋當(dāng)中進(jìn)行攪拌，約30min后氯化鈉完全溶解，再次過(guò)濾后將其倒入燒瓶中。然后在約50℃的恒溫環(huán)境當(dāng)中對(duì)溶液進(jìn)行攪拌，約30min。將燒瓶中的反應(yīng)溶液自然冷卻到室溫（約28℃），在冷卻的過(guò)程中需要進(jìn)行攪拌。將燒杯轉(zhuǎn)移到恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，溫度設(shè)定為25℃到28℃之間即可，期間每隔1h攪拌一次，每次的攪拌時(shí)間應(yīng)控制在30s，攪拌兩次后將溶液去除過(guò)濾，將消旋體分離出來(lái)。同時(shí)將濾出后的液體放在鹽瓶當(dāng)中進(jìn)行保存，鹽瓶需要充分干燥。

2.2 鹽酸乙胺丁醇的粗制

合成氯化氫氣體，將濃硫酸約30g加入到約15g的濃鹽酸當(dāng)中，利用氣體收集瓶對(duì)產(chǎn)生的氯化鈉氣體進(jìn)行收集、過(guò)濾和干燥，并將氣體加入到存放乙胺丁醇的鹽瓶當(dāng)中。需要注意的是，在通入氯化鈉氣體時(shí)，應(yīng)先將鹽瓶?jī)?nèi)的溶液加溫到40℃左右，通入氣體后還需要將外部的環(huán)境溫度提高到55℃左右。在反應(yīng)過(guò)程中需要觀察鹽瓶口是否出現(xiàn)白色的煙霧，并對(duì)內(nèi)部反應(yīng)溶液的pH值進(jìn)行測(cè)定，一定要保證酸堿度在3.3。待產(chǎn)生白色煙霧后停止氣體的輸送，然后在反應(yīng)溫度下對(duì)并內(nèi)的溶液進(jìn)行攪拌，約攪拌30min后對(duì)溶液酸堿度進(jìn)行重新測(cè)定，此時(shí)其酸堿度應(yīng)提升至3.5，并保持穩(wěn)定。將鹽瓶?jī)?nèi)溶液的溫度自然冷卻至35℃，然后在鹽瓶外通入冷水進(jìn)行冷卻，同時(shí)通入冷鹽水將溫度降低到15℃左右，冷卻時(shí)間應(yīng)控制在10min，此時(shí)需要快速降溫，因此可適當(dāng)增加冷水的劑量。在冷卻溫度下恒溫保存液體約30min，將溶液放入干燥器內(nèi)，干燥后對(duì)其產(chǎn)物的重量進(jìn)行測(cè)量。

2.3 鹽酸乙胺丁醇的精制

選取圓底燒瓶一個(gè)（容量為100ml），將粗制的鹽酸乙胺丁醇產(chǎn)物加入其中，并在燒瓶當(dāng)中加入約5倍重量（干燥后稱(chēng)重?cái)?shù)值）的乙酸乙酯，采用加熱回流的制備方法，共反應(yīng)約0.5h，在稍微冷卻之后向燒瓶?jī)?nèi)加入活性炭，劑量根據(jù)實(shí)際需求而定，然后繼續(xù)加熱回流反應(yīng)，再次反應(yīng)約0.5h后，對(duì)溶液進(jìn)行抽濾、冷卻、過(guò)濾和析出處理，此時(shí)就可以制備得到鹽酸乙胺丁醇的精制品。

3 討論

鹽酸乙胺丁醇作為臨床抗結(jié)核病重要藥物，其在使用過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)耐藥性問(wèn)題，但只需要采取聯(lián)合用藥方式，就能夠有效降低耐藥性對(duì)治療效果的影響。尤其是對(duì)已經(jīng)對(duì)鏈霉素、異煙肼等抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的患者，其同時(shí)與利福平聯(lián)合應(yīng)用，可以達(dá)到緩解頑固性肺結(jié)核的作用，因此國(guó)內(nèi)的藥廠也在大力生產(chǎn)此類(lèi)藥物。

在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝當(dāng)中，其主要是利用（R）-2-氨基丁醇和1，2-二氯乙烷作為合成材料，在約100℃的反應(yīng)環(huán)境當(dāng)中進(jìn)行加熱回流反應(yīng)，在加熱6h后放入氫氧化鈉、異丙醇以及硅藻土等材料，加熱后進(jìn)行過(guò)濾。然后將過(guò)濾后的溶液在冷凍環(huán)境下保存一夜。在第二天時(shí)進(jìn)行減壓蒸餾、過(guò)濾等步驟，并加入無(wú)水乙醚保存一夜，最終制得乙胺丁醇。乙胺丁醇再采取鹽化反應(yīng)制備鹽酸乙胺丁醇，這種步驟雖然反應(yīng)溫度較低，但繁瑣程度較高，并且還需要經(jīng)過(guò)兩天才能制備，對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)工廠來(lái)說(shuō)，其效率偏低。而本次研究中所采用的方法將反應(yīng)溫度上升到120℃，不需要過(guò)夜，在當(dāng)天就能夠完成生產(chǎn)，大大縮減了藥物的生產(chǎn)周期，同時(shí)將產(chǎn)物率提高到了57%左右，加之簡(jiǎn)化了制備步驟，使得生產(chǎn)成本大幅度下降，為藥品生產(chǎn)企業(yè)節(jié)約了開(kāi)支。

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