徐嬿，冷曉明，鄭蕓，趙曼，曾道輝，韓曉蕊，馮欣，王曉春

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，廣州 510405

前列腺疾病嚴(yán)重威脅著男性的健康，其中最具危害的還是前列腺癌。MRI檢查是前列腺疾病最佳的影像學(xué)檢查方法，典型的前列腺癌常表現(xiàn)為外周帶的T2WI低信號(hào)結(jié)節(jié)影，但前列腺炎、纖維化、出血、鈣化、內(nèi)分泌治療后也可表現(xiàn)為外周帶低信號(hào)影，因此敏感性、特異性不高[1]。此外，常規(guī)MRI對(duì)發(fā)生在中央帶的癌結(jié)節(jié)的檢測率較低，有時(shí)中央帶癌結(jié)節(jié)的MRI表現(xiàn)與增生結(jié)節(jié)類似，較難鑒別[2-3]，這些都對(duì)前列腺癌的診斷增加了困難。近年來有研究表明DCE-MRI的敏感性及特異性較常規(guī)T2WI圖像高，大大提高了前列腺疾病的診斷[4-5]。本研究主要研究動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的定量參數(shù)對(duì)前列腺癌與其增生的鑒別診斷價(jià)值以及定量指標(biāo)Ktrans、Kep、Ve與腫瘤組織Gleason評(píng)分的相關(guān)性，提示腫瘤的惡性程度，為臨床提供診斷及治療依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 病例資料

搜集2013年7月至2014年12月在我院行常規(guī)MRI和DCE-MRI檢查的前列腺患者43例，年齡47～84歲，平均68歲，前列腺特異性抗原(prostate specifi c antigen，PSA)水平4.9～100 ng/ml，所有被試人員均簽署知情同意書?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：①行前列腺M(fèi)RI檢查前未經(jīng)過內(nèi)分泌、放療等非手術(shù)治療；②MR檢查前一個(gè)月未進(jìn)行過前列腺穿刺；③行前列腺M(fèi)RI檢查后行直腸超聲引導(dǎo)下標(biāo)準(zhǔn)12針法穿刺活檢或前列腺根治術(shù)并經(jīng)病理證實(shí)。

1.2 檢查方法

MRI檢查采用GE HDxt 3.0 T 磁共振掃描儀，體相控陣線圈，掃描中心位于恥骨聯(lián)合上方約2 cm處，掃描前囑受檢者適量飲水，膀胱中度充盈，防止過度充盈引起波動(dòng)偽影及檢查時(shí)間過長患者無法耐受檢查。掃描序列包括常規(guī)冠狀位、軸位、矢狀位T2WI、軸位T1WI及DCE-MRI序列。其中DCE-MRI掃描采用LAVA-FLEX掃描序列，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描前先行多翻轉(zhuǎn)角掃描序列，共7個(gè)多翻轉(zhuǎn)角序列，每個(gè)序列均掃描一個(gè)時(shí)相，翻轉(zhuǎn)角(Flip Angle)分別為：3、6、9、12、5、10、15。掃描參數(shù)：TR/TE為4.272/2.06，層厚/層間隔為4 mm/2 mm，矩陣288×224，重建矩陣512×512，視野350×350，時(shí)間分辨率16 s。多翻轉(zhuǎn)角序列掃完后行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù)：翻轉(zhuǎn)角為15，TR/TE為4.272/2.06，層厚/層間隔為4 mm/2 mm，矩陣288×224，重建矩陣512×512，視野350×350，時(shí)間分辨率16 s，共掃描35個(gè)時(shí)相。掃描開始同時(shí)注射對(duì)比劑釓雙胺注射液(歐乃影，GE醫(yī)療)。對(duì)比劑經(jīng)肘前靜脈留置針高壓注射器快速注射，注射速率 2 ml/s，注射劑量15 ml，然后注射生理鹽水20 ml，注射速率2 ml/s。

1.3 圖像及數(shù)據(jù)分析

DCE-MRI定量分析采用血流動(dòng)力學(xué)定量分析軟件Omni Kinetics(GE醫(yī)療，中國)進(jìn)行后處理。首先導(dǎo)入7個(gè)多翻轉(zhuǎn)角序列進(jìn)行T1 mapping計(jì)算用于時(shí)間亮度圖像到時(shí)間對(duì)比劑濃度圖像轉(zhuǎn)換。然后將動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列導(dǎo)入，選擇動(dòng)脈血管層面勾畫圓形的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)得到該區(qū)域內(nèi)正常供血血管的時(shí)間濃度曲線作為動(dòng)脈輸入函數(shù)(arterial input function,AIF)曲線。將AIF曲線作為參照，選擇Extended Tofts Linear雙室模型對(duì)病灶層面進(jìn)行血管滲透性定量分析，獲得血管滲透性參數(shù)容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(Ve)，并生成病灶增面各參數(shù)紅藍(lán)偽彩圖相關(guān)參數(shù)圖像。勾畫病灶ROI時(shí)通過根治術(shù)后大體標(biāo)本切片和直腸超聲引導(dǎo)下穿刺活檢病理結(jié)果明確癌組織和增生組織，穿刺采用標(biāo)準(zhǔn)12針法穿刺法。主要觀察腫瘤的位置、形態(tài)、大小和邊界，在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)原始圖像上勾畫病灶ROI，各個(gè)參數(shù)偽彩圖ROI相同。畫定ROI后通過軟件對(duì)前列腺癌組織和增生組織的Ktrans、Kep、Ve進(jìn)行自動(dòng)分析。ROI的放置原則為：①選擇各區(qū)中心層面放置ROI；②放置于各分區(qū)強(qiáng)化最明顯的區(qū)域；③ROI為圓形，面積約為20 mm2；④盡量避開外周帶與中央腺體交界處、精囊根部、血管、出血或鈣化灶等，在中央?yún)^(qū)放置ROI時(shí)應(yīng)注意避開尿道。每個(gè)病灶重復(fù)3次ROI勾畫，取3次測量的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較前列腺癌組與增生組Ktrans、Kep、Ve的差異，采用直線相關(guān)性檢驗(yàn)評(píng)價(jià)Ktrans、Kep、Ve與病理Gleason評(píng)分的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 穿刺病理結(jié)果

本研究共收集71份可用組織樣本，包括38份前列腺癌和33份前列腺增生組織樣本。前列腺癌患者術(shù)后Gleason評(píng)分：評(píng)分≤7分者16例，8分者11例，9分者8例，10分者3例。前列腺癌結(jié)節(jié)在T2WI上表現(xiàn)為外周帶低信號(hào)結(jié)節(jié)，DWI上以高信號(hào)為主，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描多表現(xiàn)為快進(jìn)快出，呈高灌注表現(xiàn)(圖1)；前列腺增生結(jié)節(jié)在T2WI以高信號(hào)為主，DWI上呈等或稍高信號(hào)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描多表現(xiàn)為漸進(jìn)性強(qiáng)化，強(qiáng)化程度無明顯下降(圖2)。

2.2 DCE-MRI定量分析結(jié)果

圖1 77歲，前列腺癌患者，PSA值為69.5 ug/L(ng/ml)，Gleason評(píng)分為7分。A：軸位T2WI，示前列腺右側(cè)外周區(qū)及中央?yún)^(qū)低信號(hào)結(jié)節(jié)影，邊界不清；B：DWI b=1000，結(jié)節(jié)呈不均勻高信號(hào)；C、D：分別為軸位DCE第11期及30期動(dòng)態(tài)圖像，示該結(jié)節(jié)早期強(qiáng)化明顯，后期強(qiáng)化程度明顯下降；E～G：分別為DCE Ktrans圖、Kep圖、Ve圖，結(jié)節(jié)表現(xiàn)為高灌注，該結(jié)節(jié)定量分析指標(biāo)Ktrans=0.316 min-1，Kep=0.752 min-1，Ve=0.328；H：病理圖HE×100，示輕至中度異型細(xì)胞排列呈小腺管樣浸潤，胞漿透亮，可見核仁 圖2 65歲，前列腺增生者，PSA值為6.5 ug/L(ng/ml)。A：軸位T2WI，示前列腺中央?yún)^(qū)左側(cè)高信號(hào)結(jié)節(jié)影，邊界清；B：DWI b=1000，結(jié)節(jié)呈等信號(hào)；C～D：分別為軸位DCE第16期及35期動(dòng)態(tài)圖像，示該結(jié)節(jié)第16期開始強(qiáng)化，以邊緣強(qiáng)化為主，后期強(qiáng)化程度變化不明顯；E～G：分別為DCE Ktrans圖、Kep圖、Ve圖，該結(jié)節(jié)定量分析指標(biāo)Ktrans=0.218 min-1n，Kep=0.504 min-1，Ve=0.307；H：病理圖HE×100，示前列腺腺體、平滑肌及纖維組織增生，局部較多淋巴結(jié)細(xì)胞浸潤Fig.1 Seventy-seven years old prostate cancer patient,PSA =69.5 ug/L(ng/ml),Gleason score was 7.A:The axial T2 weighted imaging,showed the low signal nodules in the right peripheral zone and central area of the prostate,with unclear boundary; B:DWI b=1000,the nodules showed non-homogeneous high signal; C—D:Axial images in the 11th phase and 30th phase of dynamic contrast-enhanced MRI,the nodule with early enhancement signifi cantly,lately the degree of enhancement decreased signifi cantly; E—G:The Ktrans,Kep and Ve chart,the nodule showed high perfusion,the nodule quantitative analysis index showed Ktrans=0.316 min-1,Kep=0.752 min-1,Ve=0.328; H:Pathology picture of HE×100,showed mild to moderate abnormal cells infi ltrated like small tube,with translucent cytoplasm,nucleolus showed mild to moderate atypia arranged in small tube like infi ltration,cytoplasm translucent,the nucleolus were visible.Fig.2 Sixty-fi ve years old prostate hyperplasia patient,PSA =6.5 ug/L(ng/ml).A:The axial T2 weighted imaging,showed the high signal nodules in the left central area of the prostate,with clear boundary; B:DWI b=1000,the nodules showed homogeneous signal; C—D:Axial images in the 16th phase and 35th phase of dynamic contrast-enhanced MRI,the edge of the nodule was enhanced in the 16th phase,and there was no obvious change in the degree of late enhancement; E—G:The Ktrans,Kep and Ve chart,the nodule quantitative analysis index showed Ktrans=0.218 min-1,Kep=0.504 min-1,Ve=0.307; H:Pathology picture of HE×100,showed prostate gland,smooth muscle and fi brous tissue hyperplasia,local lymph node cell infi ltration.

前列腺癌與前列腺增生的Ktrans、Kep、Ve值見表1。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示前列腺癌組織的Ktrans、Kep、Ve明顯高于前列腺增生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)。

表1 前列腺癌與前列腺增生Ktrans、Kep、Ve值比較結(jié)果Tab.1 Comparison results of Ktrans,Kep and Ve values between prostate cancer and benign prostatic hyperplasia

2.3 前列腺癌區(qū)Ktrans、Kep、Ve與病理Gleason評(píng)分的相關(guān)性分析

前列腺癌區(qū)Ktrans、Kep、Ve與病理Gleason評(píng)分的相關(guān)性分析見表2。結(jié)果顯示前列腺癌區(qū)的Ktrans、Kep、Ve值與Gleason評(píng)分無明顯相關(guān)性。

表2 前列腺癌區(qū)Ktrans、Kep、Ve值與Gleason評(píng)分直線相關(guān)分析結(jié)果Tab.2 Results of linear correlation between Ktrans,Kep,Ve and Gleason score in prostate cancer region

3 討論

DCE-MRI通過檢測人體前列腺組織的血流動(dòng)力學(xué)變化，可將局部血流變化量化并進(jìn)行分析，從而有效評(píng)估前列腺腫瘤微血管特性。腫瘤組織的血管生長速度與微血管的通透性密切相關(guān)[6]，前列腺癌的血管生長與腫瘤的潛在生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后都有密切關(guān)系。因此，通過DCE-MRI技術(shù)獲得微血管通透性的定量指標(biāo)并進(jìn)行相關(guān)分析，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)前列腺癌的無創(chuàng)診斷并評(píng)估預(yù)后。

與以往DEC-MRI側(cè)重于通過時(shí)間-信號(hào)曲線，獲取起始強(qiáng)化時(shí)間、強(qiáng)化曲線的平均和初始上升梯度、最大信號(hào)強(qiáng)度等數(shù)據(jù)并只能進(jìn)行半定量分析相比，目前DCE-MRI定量分析則以血流動(dòng)力學(xué)模型為基礎(chǔ)，通過分析對(duì)比劑滲漏和回流以及在血管內(nèi)外所占的比例，精確、可重復(fù)的測量腫瘤微血管生理解剖及功能。排除了以往方法中諸如信號(hào)強(qiáng)度不穩(wěn)、受心輸出量及對(duì)比劑注射速度影響等干擾因素。準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)對(duì)比劑濃度變化和組織生理學(xué)信息，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生理的準(zhǔn)確評(píng)估。

本研究中的主要測量參數(shù)為：轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)Ktrans、速率常數(shù)Kep、細(xì)胞外間隙分?jǐn)?shù)Ve，均與腫瘤組織血管通透性、血液灌注和血管容積等基本生理特征相關(guān)，并且可以應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)模型從DCE-MRI數(shù)據(jù)中得出。其中，Ktrans是指對(duì)比劑分子從血管內(nèi)向血管外細(xì)胞間隙的通過率，反映對(duì)比劑分子通過血管壁的能力大??；Kep指滲漏到血管外細(xì)胞間隙的對(duì)比劑分子流回血管內(nèi)的速率，反映對(duì)比劑在細(xì)胞外間隙的平均駐留時(shí)間；Ve則是血管外細(xì)胞外間隙內(nèi)對(duì)比劑的容積分?jǐn)?shù)[7]。本研究通過DCE-MRI定量分析發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織的各指標(biāo)Ktrans、Kep、Ve均明顯高于前列腺增生。前列腺癌組織中的微血管生成速度較前列腺增生更快，并且由于癌組織代謝旺盛，單位體積癌組織的血管密度較正常組織更高，而由于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞間隙較正常血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙大，因此新生血管具有更大的滲透性[8]。Ktrans、Kep是反映組織微血管密度和滲漏的指標(biāo)[9]，因而前列腺癌組織的Ktrans、Kep較前列腺增生高，此結(jié)果與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致[10-11]。以往研究分歧較大的是關(guān)于Ve值的結(jié)果，有研究認(rèn)為癌區(qū)與增生區(qū)的Ve值無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[1]，也有研究認(rèn)為癌灶的Ktrans、Kep、Ve參數(shù)高于增生組織[12]。本研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織的Ve值較前列腺增生組織高，原因考慮為由于腫瘤組織代謝旺盛，新生毛細(xì)血管壁不完整，腫瘤血管具有較大的通透性，同時(shí)由于腫瘤組織較正常組織有較大的細(xì)胞外間隙，血管內(nèi)外以及血漿與細(xì)胞外間隙間的對(duì)比劑濃度的差別促使對(duì)比劑通過血管壁進(jìn)行轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血管外細(xì)胞外間隙內(nèi)對(duì)比劑增多，因此Ve值升高。該結(jié)論與Cornud等人[12]研究結(jié)果相似。

目前關(guān)于DCE-MRI與Gleason評(píng)分相關(guān)性的研究還未得出一致的結(jié)論[13]。Gleason評(píng)分是評(píng)估前列腺癌侵襲性的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，是預(yù)后評(píng)估最有意義的指標(biāo) 。Gleason評(píng)分總共分為5級(jí)，1級(jí)表示腫瘤組織結(jié)構(gòu)分化最好，預(yù)后最好；5級(jí)表示腫瘤組織結(jié)構(gòu)分化最差，預(yù)后最差；級(jí)別隨著組織結(jié)構(gòu)分化程度及預(yù)后變差而升高。Gleason評(píng)分=主要結(jié)構(gòu)類型(分級(jí))+次要結(jié)構(gòu)類型(分級(jí))，主要結(jié)構(gòu)類型為癌區(qū)最常見的類型，次要結(jié)構(gòu)類型為癌區(qū)第二常見的類型并且要求占標(biāo)本的5% 以上。如果癌區(qū)只有一種結(jié)構(gòu)類型，則認(rèn)為其主要結(jié)構(gòu)類型分級(jí)與次要結(jié)構(gòu)類型一致，Gleason評(píng)分為兩種結(jié)構(gòu)類型相加，范圍為2～10分[8]。

前列腺癌的分期和預(yù)后與腫瘤微血管密度密切相關(guān)。腫瘤組織分化程度越差，組織細(xì)胞的異型性越大，細(xì)胞增殖就越快，新生微血管越多，組織灌注及毛細(xì)血管通透性則升高。相關(guān)性研究表現(xiàn)前列腺癌的Gleason評(píng)分越高，其Ktrans值越大[14]。本組研究結(jié)果顯示前列腺癌區(qū)的Ktrans、Kep、Ve與Gleason評(píng)分無明顯相關(guān)性。分析原因可能有以下幾點(diǎn)：(1)本研究樣本量較少，Gleason評(píng)分分布較集中，高Gleason評(píng)分的病例相對(duì)較少，可能會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生偏倚；(2)由于前列腺癌組織的多樣性，缺乏對(duì)組織主要、次要結(jié)構(gòu)級(jí)別的細(xì)致分類，只是主要、次要結(jié)構(gòu)級(jí)別的簡單相加，忽略了主要、次要結(jié)構(gòu)各自對(duì)腫瘤侵襲性的影響；(3)缺乏根治術(shù)后大切片的病理標(biāo)本，本研究中多數(shù)病例是由穿刺活檢取得的結(jié)果，而穿刺活檢的結(jié)果與根治術(shù)大切片病理結(jié)果的Gleason評(píng)分往往不一致；此外穿刺活檢可能會(huì)遺漏前列腺尖部的病變及早期體積較微小的病灶[15]，從而會(huì)導(dǎo)致病理結(jié)果的假陰性。

綜上所述，DCE-MRI定量分析指標(biāo)對(duì)前列腺癌與前列腺增生的鑒別診斷具有重要價(jià)值，為預(yù)測腫瘤的惡性程度和預(yù)后提供有意義的信息。而定量分析指標(biāo)與前列腺癌Gleason評(píng)分的關(guān)系還需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

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