諶力群朱輝嚴(yán)龍成根許平謝磊李薇

乳腺癌分子標(biāo)志物與DCE-MRI表現(xiàn)之間的相關(guān)性研究*

諶力群①朱輝嚴(yán)①龍成根①許平①謝磊①李薇②

目的：探討乳腺癌DCE-MRI表現(xiàn)與分子標(biāo)志物的表達(dá)的相關(guān)性。方法：選擇2013年2月-2014年6月本院及廣東醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的46例乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，比較分析PR、ER、HER2、Ki-67不同表達(dá)狀態(tài)患者的MRI檢查表現(xiàn)及其相應(yīng)的動態(tài)增強(qiáng)特征。結(jié)果：ER陰性表達(dá)者的癌腫邊緣光滑比例明顯高于ER陽性表達(dá)者，癌灶出現(xiàn)小腫塊比例低于ER陽性表達(dá)者，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PR陽性表達(dá)者癌腫邊緣光滑比例低于PR陰性表達(dá)者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HER2低表達(dá)者癌灶出現(xiàn)小腫塊比例高于HER2過表達(dá)者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Ki-67低表達(dá)者癌腫邊緣光滑比例低于Ki-67過表達(dá)者，癌灶出現(xiàn)小腫塊比例高于Ki-67過表達(dá)者，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：MRI顯示的乳腺癌腫大小、癌腫邊緣情況均與ER、PR、HER2、Ki-67的表達(dá)存在一定相關(guān)性。

乳腺癌； 分子標(biāo)志物； DCE-MRI檢查； 相關(guān)性

動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）為乳腺癌臨床治療中應(yīng)用較為普遍，應(yīng)用效果較為理想的一種診斷方式[1]。該種診斷方式在應(yīng)用過程中可更好顯示腫瘤具體形態(tài)以及血流動力學(xué)相關(guān)特征。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤體積的大小、淋巴結(jié)組織病理學(xué)性質(zhì)為乳腺癌最為主要的預(yù)后判斷指標(biāo)[2]。本次研究主要探討乳腺癌相關(guān)分子標(biāo)志物與DCE-MRI表現(xiàn)的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月-2014年6月本院收治的46例乳腺癌患者作為研究對象，所有患者均為女性。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受穿刺活檢被確診為乳腺癌；（2）接受免疫組化染色，結(jié)果可獲得PR、ER、Ki-67以及HER2表達(dá)狀態(tài)；（3）接受治療前均經(jīng)乳腺M(fèi)R檢查；（4）檢查結(jié)果所得到的圖像質(zhì)量良好，完全符合相

關(guān)診斷要求?；颊吣挲g24～77歲，平均（48.9±2.8）歲。疾病分類：浸潤性導(dǎo)管癌32例，原位導(dǎo)管癌5例，浸潤性小葉癌2例，7例為其他特殊類型乳腺癌。

1.2 方法

1.2.1 儀器設(shè)備 本次研究所使用的儀器設(shè)備主要為西門子MAGNETOM ESSENZA 1.5T MRA；同時(shí)還有4通道乳腺專用的相控陣表面線圈。

1.2.2 DCE-MRI檢查方法 實(shí)施檢查時(shí)，所有患者取俯臥位，雙臂上舉，使雙乳呈自然下垂的狀態(tài)。選擇脂肪抑制，應(yīng)用多通道并行采集技術(shù)。首先掃描雙乳的橫軸位FSE T1W以及矢狀位FSE T2W，然后再憑借Vibrant技術(shù)的3D SPGR對雙乳橫軸位或者矢狀位實(shí)施多期動態(tài)增強(qiáng)掃描操作。在掃描過程中，實(shí)施矢狀位動態(tài)增強(qiáng)掃描的具體參數(shù)設(shè)置如下：TE、TR、TI分別為3.0、6.4、7.0 ms。翻轉(zhuǎn)角設(shè)置為10°，F(xiàn)OV設(shè)置在20～22cm范圍內(nèi)，厚度設(shè)置為4 mm，矩陣設(shè)置為256×256，間隔設(shè)置為0，NEX設(shè)置為1。選用的層面間內(nèi)差算法為ZIP 2，實(shí)施單次采集的時(shí)間控制在86～88 s范圍內(nèi)。對雙乳橫軸位實(shí)施動態(tài)增強(qiáng)掃描時(shí)的參數(shù)設(shè)置具體如下：TE、TR、TI分別為2.6、5.3、12.0 ms，翻轉(zhuǎn)角設(shè)置為12°，F(xiàn)OV設(shè)置在32～34cm范圍內(nèi)，層厚度設(shè)置為2.6 mm，矩陣為328×256，間隔設(shè)置為0，NEX設(shè)置為0.75。選用的層面間內(nèi)差算法為ZIP 2，實(shí)施單次采集的時(shí)間為68 s。增強(qiáng)掃描對比劑使用的是Gd-DTPA，使用劑量確定為0.2 mmol/kg體質(zhì)量。使用方式為經(jīng)前臂靜脈注入，注射過程中將流率控制為2.0mL/s。在對患者實(shí)施對比注入時(shí)同時(shí)實(shí)施掃描操作。增強(qiáng)前、后均連續(xù)進(jìn)行6次采集。矢狀位動態(tài)采集完畢之后再接受實(shí)施橫軸位增強(qiáng)3D SPGR單期掃描。

1.2.3 圖像分析及MRI特征分析 將檢查所得的相關(guān)圖像傳輸?shù)结t(yī)生診斷工作站，在1名放射科資深醫(yī)師與上級醫(yī)師同時(shí)對圖像進(jìn)行觀察和分析工作。圖像分析主要以乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系（BI-RADS）的MRI診斷作為主要依據(jù)實(shí)施相關(guān)觀察及描述工作。以MRI特征作為根據(jù)，可將乳腺癌分為非腫塊樣強(qiáng)化、腫塊樣強(qiáng)化兩個(gè)類型。腫塊樣強(qiáng)化病變所具有的形態(tài)學(xué)征象主要表現(xiàn)如下，以分布作為根據(jù)可分為多灶、單灶、多中心幾種類型。多中心病變或者多灶病變均是選取最大病灶實(shí)施相關(guān)測量和描述。以大小作為進(jìn)行分類標(biāo)準(zhǔn)，將2cm作為分界進(jìn)行分組。以形狀作為根據(jù)，可分為分葉狀、橢圓形/圓形、不規(guī)則形。以邊緣作為根據(jù)，可分為不規(guī)則、光滑、毛刺狀幾種類型。非腫塊樣強(qiáng)化僅對其動態(tài)增強(qiáng)特征進(jìn)行記錄，不實(shí)施形態(tài)描述。動態(tài)增強(qiáng)的具體特征及其參數(shù)主要表現(xiàn)如下：強(qiáng)化類型主要分為不均勻、均勻、環(huán)形強(qiáng)化。早期強(qiáng)化率（ECU），實(shí)施增強(qiáng)之后2min之內(nèi)的最大增強(qiáng)率為SI1-SI0/SI0（SI1為強(qiáng)化早期所得到的強(qiáng)度值，SI0為平掃T1WI所得到的強(qiáng)度值）。峰時(shí)、峰值分別為Tpeak、SIpeak；流出率為SIpeak-SIlast/SIpeak（SIlast為增強(qiáng)后末期所得到的強(qiáng)度值，SIpeak為強(qiáng)化峰值）。信號增強(qiáng)比（SEK）為SI1-SI0/SI2-SI0（SI2為強(qiáng)化晚期所得到的強(qiáng)度值）。時(shí)間信號強(qiáng)度曲線具體表現(xiàn)如下，Ⅰ型指的是流入型，其具體表現(xiàn)為增強(qiáng)之后的信號強(qiáng)度表現(xiàn)出持續(xù)上升的趨勢[3]。Ⅱ型指的是平臺型，其增強(qiáng)之后的早期信號表現(xiàn)出快速上升的趨勢，且上升達(dá)到峰值之后會保持不變[4]。Ⅲ型指的是流出型，其增強(qiáng)之后早期信號與Ⅱ型相同，表現(xiàn)出快速上升的趨勢，但是當(dāng)上升至峰值之后會表現(xiàn)出逐漸下降的趨勢，其會出現(xiàn)“流空”現(xiàn)象[5]。

1.2.4 病理分析 對HE染色片實(shí)施具體分析，對其具體病理類型、分級進(jìn)行詳細(xì)記錄[4]；實(shí)施免疫組化染色操作，對PR、ER、HER2、Ki-67所表現(xiàn)出來的相關(guān)狀態(tài)進(jìn)行詳細(xì)記錄。具體標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)如下：當(dāng)有超過10%的癌細(xì)胞染色表現(xiàn)為陽性時(shí)，表明ER/PR結(jié)果為陽性，相反則為陰性；以陽性細(xì)胞表達(dá)的具體數(shù)量作為主要依據(jù)，將HER2分為2個(gè)分級，具體為-、+、++、+++，其中，無過表達(dá)表示為-、+，過表達(dá)表示為++、+++；當(dāng)有13%的癌細(xì)胞染色呈陽性時(shí)，判定Ki-67為過表達(dá)，反之則表明其為低表達(dá)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和處理。計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分子標(biāo)志物表達(dá)情況 46例乳腺癌患者分子標(biāo)志物表達(dá)情況見表1。

表1 46例乳腺癌患者分子標(biāo)志物表達(dá)情況

2.2 強(qiáng)化類型 ER、PR均表現(xiàn)為以腫塊樣強(qiáng)化為主，其中，結(jié)果為陰性的患者的非腫塊樣強(qiáng)率明顯高于結(jié)果為陽性者。HER2為低表達(dá)的患者的非腫塊樣強(qiáng)化率低于過表達(dá)者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 MRI強(qiáng)化類型與分子標(biāo)志物間的相關(guān)性 例

2.3 不同分子標(biāo)志物表達(dá)患者M(jìn)RI特征比較 ER陰性者的癌腫邊緣光滑比例明顯高于ER陽性者，癌灶出現(xiàn)小腫塊比例低于ER陽性者，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PR陽性者癌腫邊緣光滑比例低于PR陰性者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HER2低表達(dá)者癌灶出現(xiàn)小腫塊比例高于HER2過表達(dá)者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Ki-67低表達(dá)者癌腫邊緣光滑比例低于Ki-67過表達(dá)者，癌灶出現(xiàn)小腫塊比例高于Ki-67過表達(dá)者，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同分子標(biāo)志物表達(dá)患者M(jìn)RI特征比較 例

3 討論

乳腺癌為臨床治療中較為常見的一種血管生成依賴性疾病，隨著腫瘤的不斷生長，腫瘤血管所具有的通透性會不斷增高[6]。DCE-MRI可在活體上直接反映腫瘤組織血管外-細(xì)胞外間隙的容量、毛細(xì)血管通透性變化情況、灌注情況[7]。DCE-MRI不僅能夠有效顯示腫瘤形態(tài)學(xué)變化，還可直接在活體上直接反映其腫瘤微血管灌注情況、血管的具體生成程度，進(jìn)而為腫瘤良惡性以及腫瘤患者預(yù)后的評估提高科學(xué)依據(jù)[8]。

腫瘤體積的大小、淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況及其組織病理學(xué)性質(zhì)均為對乳腺癌的治療及預(yù)后進(jìn)行科學(xué)判斷的重要指標(biāo)。腫瘤體積的大小會對淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率產(chǎn)生直接影響，腫瘤體積越大，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率就越高[9]。淋巴結(jié)的狀態(tài)會對乳腺癌患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。乳腺癌患者生存期、復(fù)發(fā)情況、治療效果等均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移情況存在極為密切的相關(guān)性[10]。多數(shù)臨床研究結(jié)果表明，對乳腺癌患者實(shí)施PR、ER檢測對臨床治療、預(yù)后情況判斷均具有極為重要的價(jià)值和意義[11]。該兩項(xiàng)分子標(biāo)志物檢測結(jié)果為陽性的患者，其接受相同治療之后的預(yù)后效果會優(yōu)于陰性患者，患者治療生存率明顯高于陰性患者。

在本次研究中，主要探討乳腺癌患者分子標(biāo)志物的狀態(tài)與MRI形態(tài)學(xué)征象以及動態(tài)增強(qiáng)特征之間存在的相互聯(lián)系。諸多臨床研究結(jié)果已經(jīng)顯示，癌腫體積的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均對乳腺癌患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響[12]。癌腫體積小時(shí)，患者預(yù)后較好，PR、ER檢測結(jié)果為陽性，HER2、Ki-67結(jié)果為低表達(dá)時(shí)，患者預(yù)后較好。Ki-67檢測結(jié)果所反映的是瘤細(xì)胞增殖情況。Ki-67過度表達(dá)顯示癌腫的生長速度較快。腫瘤過快的生長則會出現(xiàn)光滑邊緣。當(dāng)腫瘤中存在比例超過50%的癌細(xì)胞表現(xiàn)為Ki-67過表達(dá)時(shí)，則表明該患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性大大增加[13]。

MRI動態(tài)增強(qiáng)所表現(xiàn)出的相關(guān)特征可直接反映癌腫的血供情況及微血管的具體密度。羅云輝等[14]在研究中認(rèn)為，早期強(qiáng)化與ER陰性存在密切聯(lián)系，短峰時(shí)和較高組織學(xué)分級、ER陰性存在相關(guān)性。而韓宏生等[15]則認(rèn)為峰時(shí)和ER陽性表達(dá)存在密切相關(guān)性?，F(xiàn)階段，關(guān)于PR、ER、HER2、Ki-67和癌腫血供存在的相互聯(lián)系的相關(guān)研究還較少，臨床上尚未得出統(tǒng)一、明確的研究結(jié)果，因此還需不斷加強(qiáng)該方面的研究。

綜上所述，MRI乳腺癌腫體積、癌腫邊緣狀態(tài)均與PR、ER、HER2及Ki-67的表達(dá)存在密切聯(lián)系，對乳腺癌臨床治療方案的制定及預(yù)后的判定均有較大價(jià)值。

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Research of the Correlation between Molecular Markers of Breast Cancer and Performances of DCE-MRI/

CHEN Li-qun，ZHU Hui-yan，LONG Cheng-gen，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（32）：053-056

Objective：To study the correlation of DCE-MRI performance and the expression of molecular markers in breast cancer.Method：The clinical data of 46 patients with breast cancer in our hospital and the First Affiliated Hospital of Guangdong Medical College were retrospectively analyzed.The MRI performance and its dynamic enhanced features of patients with different expression situation were analyzed and compared.Result：The proportion of patients with smooth tumor edge in patients with ER and PR negative expression were higher than those in patients with ER and PR positive expression and the proportion of patients with small masses in patients with ER negative expression was lower than that in patients with ER positive expression，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The proportion of patients with small masses in patients with low expression of HER2 was higher than that in patients with over expression of HER2，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The proportion of patients with smooth tumor edge in patients with low expression of Ki-67 was lower than that in patients with over expression of Ki-67，the proportion of patients with small masses in patients with low expression of Ki-67 was higher than that in patients with over expression of Ki-67，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：There is a certain correlation between the size of breast tumor，the situation of tumor edge in MRI and the expression of ER，PR，Ki-67 and HER2.

Breast cancer； Molecular marker； Examination of DCE-MRI； Correlation

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.32.016

2015-08-14） （本文編輯：王利）

2014年度湛江市第一批非資助科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（2014B01016）

①廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院 廣東 湛江 524002

②廣東醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

諶力群

First-author’s address：The Agricultural Reclamation Center Hospital of Guangdong Province，Zhanjiang 524002，China