異喹啉骨架的化合物合成研究進(jìn)展

唐天

(東華理工大學(xué)化學(xué)生物與材料科學(xué)學(xué)院，江西 南昌 330013)

摘要：含有異喹啉骨架的化合物在醫(yī)藥、臨床醫(yī)學(xué)，以及構(gòu)建分子結(jié)構(gòu)多樣化的高純度類天然產(chǎn)物庫(kù)等方面起著重要的作用而深受關(guān)注。文章綜述了近年來(lái)異喹啉骨架化合物合成方法的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：藥物中間體異喹啉合成進(jìn)展

1.引言

含有異喹啉骨架的化合物是一類非常重要的藥物中間體，廣泛應(yīng)用于很多具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中[1]。

自然界中約10，000種生物堿按照基本結(jié)構(gòu)可分為60類左右，其中最大的一類就是含有異喹啉骨架的生物堿。再細(xì)分可主要分為芐基異喹啉類(如罌粟堿)、雙芐基異喹啉類(漢防己所含生物堿，如漢防己甲素)、原小檗堿類(黃連所含生物堿，如小檗堿)和嗎啡類(如嗎啡、可待因)等[2]。

H-吡唑并[5，1-a]異喹啉類衍生物是異喹啉化合物中一類很好的例子，它在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)表現(xiàn)出了顯著的生物活性，如下圖(Figure 1-1)所示的化合物A，復(fù)旦大學(xué)吳劼課題組于2010年合成的，屬于1-取代H-吡唑并[5，1-a]異喹啉類衍生物。該化合物在生物測(cè)試中，對(duì)細(xì)胞分裂周期蛋白25B(CDC25B)、T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TC-PTP)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)表現(xiàn)出良好的抑制能力[3]。

而近些年來(lái)，合成此類化合物的方法也層出不窮，

Figure 1-1

各顯神通[4，5]。

其中，利用鄰炔基苯甲醛腙合成H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物的方法[5]，在近幾年來(lái)倍受關(guān)注。

2.鄰炔基苯甲醛腙合成H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物

自從2009年，丁秋平博士等發(fā)現(xiàn)了鄰炔基苯甲醛腙可以在親電試劑(如單質(zhì)碘、單質(zhì)溴或氯化碘)的作用下，溫和而高效地生成一系列可以穩(wěn)定存在的4-鹵代異喹啉氮氮偶極子(Scheme 2-1)[6]，隨后還可以在過(guò)渡金屬催化劑的催化下進(jìn)一步發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，引入不同的官能團(tuán)。

Scheme 2-1

在之后的研究中，他們又發(fā)現(xiàn)當(dāng)用催化量的路易斯酸(如三氟甲磺酸銀)代替單質(zhì)碘、溴和氯化碘等親電試劑時(shí)，可以高效地得到4-位無(wú)取代的異喹啉氮氮葉立德(Scheme 2-2)。

Scheme 2-2

不論是4-位有取代還是4-位無(wú)取代的異喹啉氮氮葉立德，均可以利用來(lái)與含有不飽和鍵的化合物發(fā)生[3+2]環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物。

之后，陳知遠(yuǎn)博士等以鄰炔基苯甲醛腙為原料，三氟甲磺酸銀為路易斯酸催化劑，在生成了4-位無(wú)取代的異喹啉氮氮葉立德中間體之后，再在堿的作用下直接與端炔進(jìn)行[3+2]環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列2-取代H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-3)[5a]。

Scheme 2-3

隨后，又分別在單質(zhì)碘和單質(zhì)溴的作用下，通過(guò)生成4-鹵代異喹啉氮氮偶極子中間體，再與丁炔二酸二甲酯或末端炔烴反應(yīng)，合成6-鹵代H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-4，2-5)[5b，5c]；并可以利用6-位的鹵素進(jìn)一步與末端炔烴或取代硼酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，從而合成6-位其他取代的H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物。

Scheme 2-4

Scheme 2-5

2010年，吳劼課題組利用與以往相似的策略，又發(fā)展了一例鄰炔基苯甲醛腙與烯醇硅醚的環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列1，2-二取代的H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-6)[5d]。

Scheme 2-6

同年，吳劼組利用單質(zhì)溴的促進(jìn)作用，使鄰炔基苯甲醛腙轉(zhuǎn)化為4-溴異喹啉氮氮偶極子中間體，進(jìn)而在DABCO的作用下、NMP中、70℃下，與α，β-不飽和羰基化合物反應(yīng)，合成了一系列1-取代的H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-7)[5e]；并發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)條件改為K3PO4作堿、DMA作溶劑、室溫時(shí)，該反應(yīng)可以給出3-對(duì)甲苯磺酰基四氫吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物。

Scheme 2-7

Yao等也在吳劼組的研究工作基礎(chǔ)上，提出了以1，1-二酯基環(huán)丙-2-烯作為進(jìn)攻異喹啉氮氮偶極子的親核試劑，在AgOTf和RhCl(PPh3)3的共催化下，同樣實(shí)現(xiàn)了1-取代H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物的合成(Scheme 2-8)[5f]。

Scheme 2-8

2013年，劉洪亮等也利用AgOTf和RhCl(PPh3)3的共催化，以2-乙烯基環(huán)氧乙烷為親核試劑，進(jìn)攻由鄰炔基苯甲醛腙原位生成的異喹啉氮氮偶極子，合成了一系列1-醛基-2-甲基的H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物(Scheme 2-9)[5g]。

Scheme 2-9

3.鄰炔基苯甲醛肟合成含有異喹啉骨架的化合物

除了利用鄰炔基苯甲醛腙合成含有異喹啉骨架的化合物外，利用鄰炔基苯甲醛肟也能在親電試劑(如單質(zhì)碘、單質(zhì)溴或氯化碘)或路易斯酸的作用下發(fā)生6-endo環(huán)化反應(yīng)，從而得到含有異喹啉骨架的異喹啉氮氧偶極子，從而可以用來(lái)構(gòu)建結(jié)構(gòu)不同的含有異喹啉骨架的化合物。接下來(lái)，我將對(duì)近幾年來(lái)利用鄰炔基苯甲醛肟合成含有異喹啉骨架的化合物的方法進(jìn)行概述[7，8]。

2008年，復(fù)旦大學(xué)的丁秋平博士等[7a]利用鄰炔基苯甲醛肟在單質(zhì)溴的作用下發(fā)生6-endo環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列可以穩(wěn)定存在的異喹啉氮氧偶極子(Scheme 3-1)。

Scheme 3-1

2009年丁秋平博士等[8a]又利用串聯(lián)反應(yīng)將鄰炔基苯甲醛肟在單質(zhì)溴的作用下與丁炔二酸二甲酯反應(yīng)，反應(yīng)經(jīng)過(guò)一個(gè)重排過(guò)程得到了一個(gè)非預(yù)期產(chǎn)物異喹啉甲亞胺葉立德(Scheme 3-2)。

Scheme 3-2

同年，Shin等[7b]利用三氟甲磺酸銀和三氟甲磺酸的共催化實(shí)現(xiàn)了從鄰炔基苯甲醛肟到異喹啉的轉(zhuǎn)化。作者給出的機(jī)理解釋是其反應(yīng)過(guò)程經(jīng)歷了O-烷基肟類化合物的氧化還原反應(yīng)(Scheme 3-3)。隨后Zhang等[7c]也實(shí)現(xiàn)了類似的轉(zhuǎn)化(Scheme 3-4)。

Scheme 3-3

Scheme 3-4

后來(lái)，余星昕博士等[7d]也以O(shè)-甲基鄰炔基苯甲醛肟在鹵化銅的作用下實(shí)現(xiàn)了4-鹵代異喹啉衍生物的合成(Scheme 3-5)。

Scheme 3-5

此外，Shin等[7e]還用金催化劑通過(guò)串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了由鄰炔基芳基酮肟到異喹啉或異吲哚的轉(zhuǎn)化(Scheme 3-6)。

Scheme 3-6

2010年，葉盛青等[8b]在單質(zhì)溴的作用下，使鄰炔基苯甲醛肟轉(zhuǎn)化為4-溴異喹啉氮氧偶極子中間體，進(jìn)而與α，β-不飽和羰基化合物反應(yīng)，合成了一系列1-取代4-溴異喹啉衍生物(Scheme 3-7)。

Scheme 3-7

2011年，葉盛青等[8c，8d]利用單質(zhì)溴的促進(jìn)作用，使鄰炔基苯甲醛肟與碳二亞胺反應(yīng)，在經(jīng)歷了4-溴異喹啉氮氧偶極子中間體后，轉(zhuǎn)化了一系列1-取代-4-溴異喹啉衍生物；而后者可以進(jìn)一步在鈀的催化下與硼酸試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成1，4-二取代異喹啉衍生物(Scheme 3-8)。

Scheme3-8

2012年，肖潛等[8e]也利用相似的策略，在三氟甲磺酸銀的催化下，是鄰炔基苯甲醛肟經(jīng)歷異喹啉氮氧偶極子中間體，再與咪唑或苯并咪唑類化合物反應(yīng)，合成了一系列1-位咪唑類化合物取代的異喹啉衍生物(Scheme 3-9(1))；同年，丁秋平等[8f]則是利用銀和鈀的共催化使鄰炔基苯甲醛肟與鹵代芳烴反應(yīng)，合成了一系列1-芳基取代的異喹啉衍生物(Scheme 3-9(2))；2013年，劉洪亮等[8g]在三氟甲磺酸銀和三乙胺的共同作用下，將鄰炔基苯甲醛肟與取代的乙酰氯反應(yīng)，合成了一系列烷基酸異喹啉-4-酯衍生物(Scheme 3-9(3))。

Scheme 3-9

綜上所述，含有異喹啉骨架的化合物，包括H-吡唑并[5，1-a]異喹啉衍生物，是具有多種用途的小分子化合物，廣泛存在于功能材料和具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和候選藥物分子中。因此，化學(xué)家們不斷尋找新的高效方法來(lái)合成含有這類骨架化的合物。

參考文獻(xiàn)

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Progress in synthesis of isoquinoline skeleton compounds

TANG Tian

(FacultyofChemistryBiologyandMaterialSciences，EastChinaInstituteofTechnology，JiangxiNanchang330013)

Abstract：The compounds containing isoquinoline skeleton have attracted much attention because of their widely applications in medicine，clinical medicine and generating the libraries of natural product-like compounds with structural diversity and stereo-chemical diversity.This review covers the latest results on the synthesis of isoquinoline skeleton compounds.

Key Words：drug intermediate；isoquinoline；synthesis；progress