王沙沙 岳術(shù)義 盧 波

河北保定市第二中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 保定 072750

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指腦部血液循環(huán)障礙、缺血、缺氧導(dǎo)致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，占全部腦卒中的80%以上。研究表明，盡管使用抗血小板、調(diào)脂藥物及積極控制各種危險因素，仍有相當比例腦梗死患者復(fù)發(fā)。血小板聚集率是血小板功能的一個重要檢測指標，其數(shù)值越高，血小板越易形成血栓。這可能是初發(fā)腦梗死形成重要機制之一，但其是否能預(yù)測短期內(nèi)腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險，尚有待研究?；诖耍狙芯客ㄟ^測定急性腦梗死患者的血小板聚集率，探討其與短期隨訪期間卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，以指導(dǎo)腦梗死的臨床二級預(yù)防，避免腦梗死的復(fù)發(fā)，現(xiàn)介紹如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 以我院神經(jīng)內(nèi)科2013-01—2013-03臨床及影像學(xué)支持診斷為急性腦梗死并住院治療的205例患者為研究對象，男129例，平均年齡（57．76±13．94）歲；女76例，平均年齡（66．29±14．13）歲。腦梗死診斷標準符合1995年第4屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標準［1］。記錄其血管病危險因素包括：高血壓史、糖尿病史、冠心病史、高血脂、高同型半胱氨酸血癥及吸煙、飲酒情況等。評測患者入住醫(yī)院時卒中量表（NIHSS），并給予患者計算機斷層掃描血管成像（CTA）和（或）磁共振血管成像（MRA）、頭顱磁MRI（包括DWI像）、頸動脈彩超和（或）經(jīng)顱多普勒（TCD）以明確患者有無腦血管狹窄及確定急性腦梗死的診斷。平均隨訪6個月，當出現(xiàn)終點事件（復(fù)發(fā)性腦梗死）時，隨訪終止，記錄復(fù)發(fā)性腦梗死出現(xiàn)的時間。復(fù)發(fā)性腦梗死定義為：患者出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀并符合腦卒中的診斷標準，這些癥狀是在原有病情穩(wěn)定或改善24h 后出現(xiàn)，并經(jīng)頭顱CT 或MRI證實。排除標準：臨床資料不完整者；年齡＜18歲或＞85歲；各種血液疾病，出血或有出血傾向的；有明確活動性消化性潰瘍，嚴重貧血；血小板計數(shù)＞400×109個／L 或＜100×109個／L；近4周內(nèi)有外傷和內(nèi)臟手術(shù)史（包括組織活檢）；近4周內(nèi)使用潘生丁、華法林、抵克立得、肝素者；合并嚴重心力衰竭（NYHAⅣ級）、惡性腫瘤、肝腎功能不全（血Cr≥178μmol／L）和（或）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥80U／L；不能嚴格遵囑服藥者；不能繼續(xù)隨訪者；死亡者。

1．2 方法 患者服用阿司匹林100mg 7d后，空腹抽肘靜脈血2．7mL置于含有0．3mL 3．8%枸櫞酸鈉溶液試管，二者充分混勻。制備富血小板血漿（PRP）：1 000r／min離心6 min，取表層富含血小板血漿0．5mL。制備貧血小板血漿（PPP）：3 000r／min 離心5 min，取表層貧血小板血漿0．5 mL。按PRP濃度用自身PPP配成250×109／L 濃度梯度的血漿，測量血小板聚集率。測定儀器為普利生公司的LBYNJ4packs 4血小板聚集儀。二磷酸腺苷試劑為Sigma公司提供，配制好后在-20 ℃冰箱保存。通過我院100例正常職工（25～35歲）健康獻血員測定，制定出本院化驗室比濁法測定血小板聚集性的正常值為42%～70%。血小板聚集率＞70%為高血小板聚集率。

1．3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13．0版軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗或方差分析，應(yīng)用Logistic回歸分析影響復(fù)發(fā)性腦卒中和高血小板聚集率的危險因素，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 入組患者人口構(gòu)成情況及高血小板聚集率的發(fā)病率 205例患者，平均隨訪（6±0．2）月，復(fù)發(fā)40例（19．51%）。血管狹窄者99例（48%），高脂血癥43例（21%），高血壓119例（58%），糖尿病43例（21%），冠心病52例（25%），吸煙89例（43%），飲 酒57 例（28%），既往服用他汀類藥物126 例（61%）。血小板聚集率增高者57例（28%），同型半胱氨酸＞15mmol／L者56例（27%）。復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、NIHSS評分及同型半胱氨酸水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P≥0．05），而復(fù)發(fā)者血小板聚集率增高及高脂血癥比例較未復(fù)發(fā)者明顯增多（P＜0．05），見表1。血小板聚集率增高血小板聚集率（OR＝2．359；95%CI1．063～5．237；P＝0．039 8）、高脂血癥（OR＝3．591；95%CI1．602～8．051；P＝0．001 9）和血小板聚集率增高呈正相關(guān)。

2．2 復(fù)發(fā)性腦血管病的危險因素及血小板聚集率與相關(guān)性

以腦梗死復(fù)發(fā)與否作為因變量，血小板聚集率、高脂血癥作為自變量，調(diào)整上述危險因素經(jīng)多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)：血小板聚集率（r＝2．359；95%CI1．063～5．237；P＝0．039 8）；高脂血癥（r＝3．591；95%CI1．602～8．051；P＝0．001 9）為復(fù)發(fā)性腦卒中的危險因素。

2．3 血小板聚集率高的危險因素 以血小板聚集率增高和正常作為因變量，各種腦血管病危險因素作為自變量，單因素分析經(jīng)t檢驗或卡方檢驗發(fā)現(xiàn)：腦梗死是否復(fù)發(fā)（P＝0．000 5）、高脂血癥（P＜0．0000）為血小板聚集率增高的獨立危險因素，見表2。以血小板聚集率增高或正常作為因變量，腦梗死是否復(fù)發(fā)、高脂血癥為自變量，調(diào)整上述危險因素后經(jīng)多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)：腦梗死復(fù)發(fā)（r＝2．302；95%CI1．040～5．098；P＝0．039 8）；高脂血癥（r＝3．148；95%CI1．464～6．772；P＝0．003 3）為血小板聚集率升高的危險因素，高脂血癥可影響血小板聚集率。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，近10多年來我國腦梗死的發(fā)病率逐年上升，復(fù)發(fā)性腦梗死占所有腦梗死的1／4左右，年腦梗死復(fù)發(fā)率為27%，＜45歲者腦梗死發(fā)病率為9．77%［2］。有關(guān)腦梗死復(fù)發(fā)率的報道不一，國外有報道腦梗死后1～2a腦梗死的復(fù)發(fā)率為14%～17%［3］，國內(nèi)有報道腦梗死的復(fù)發(fā)率為20%［4］。本研究對205例腦梗死患者隨訪6個月，其中40例復(fù)發(fā)，高于國內(nèi)外的報道。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病是影響腦梗死復(fù)發(fā)的重要危險因素，本研究進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、冠心病與腦梗死復(fù)發(fā)間無差異，這與大多數(shù)研究結(jié)果不同，可能與研究樣本量少有關(guān)或發(fā)現(xiàn)危險因素的患者積極控制原發(fā)病有關(guān)。

阿司匹林抵抗的生化定義為服用常規(guī)劑量的阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素的（TXA2）合成，用10 μmol／L 的二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板平均聚集率≥70%和用0．5mg／L的花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的平均聚集率≥20%者為阿司匹林抵抗。符合上述條件之一者為阿司匹林半抵抗（aspirin semiresponders，ASR）［5］。阿司匹林抵抗的機制：（1）血小板被其他路徑激活，不能被阿司匹林阻斷；（2）需要比常規(guī)劑量更大的劑量才能得到最佳抗聚效果；（3）雖然應(yīng)用常規(guī)劑量阿司匹林但仍能生成血栓素A2（TXA2）。國外學(xué)者Altmanal等［6］研究近20a阿司匹林及阿司匹林抵抗的相關(guān)性，指出AR 與血管事件性死亡、心肌梗死和腦卒中之間有顯著關(guān)聯(lián)，尤其在缺血性卒中二級預(yù)防中，有高達8．2%～37%患者失敗。Lepantalo 等［7］在 對101 名穩(wěn)定型冠心病患者研究中發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗患者編碼COX-1 的A842G 基因由于攜帶罕見的G 等位基因，表現(xiàn)出COX-1基因多態(tài)性。Fitzgerald 等［8］認為阿司匹林抵抗受阿司匹林的劑量、患者服藥的依從性、疾病的嚴重程度、基因因素、炎癥、糖尿病、高脂血癥、吸煙和藥物間的相互作用有關(guān)。

總之，血小板聚集率增高患者腦梗死復(fù)發(fā)率增加，提示可監(jiān)測血小板聚集率，及時發(fā)現(xiàn)易早期復(fù)發(fā)患者。同時，血小板聚集率增高的患者，可積極控制高脂血癥，服用他汀類藥物減少腦梗死早期復(fù)發(fā)［9］。針對目前臨床使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗血小板治療可通過監(jiān)測血小板聚集率進行進一步統(tǒng)計學(xué)研究以避免阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的發(fā)生。

表1 人口學(xué)資料、合并疾病等與急性腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

表2 人口學(xué)資料、合并疾病等與血小板聚集率異常的相關(guān)性分析

［1］全國第4 屆腦血管病學(xué)術(shù)會議．各類腦血管疾病診斷要點［J］．中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-381．

［2］高天理，張茁．卒中的預(yù)防重于治療［J］．北京醫(yī)學(xué)，2005，27（11）：674．

［3］Saceo R，Wolf P，Kannel W，et al．Survival and recurrence following stroke：The framingham study［J］．Stroke，1982（13）：290-295．

［4］易興陽，潘光強，余昌明，等．頸動脈粥樣硬化與腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系探討［J］．中華神經(jīng)科雜志，2002，35（1）：68-70．

［5］Gum P，Kottke M，Welsh P，et al．A prospective，blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease［J］．Coil Cardiol，2003，41（6）：961-965．

［6］Morrow J．The isoprostanes：their quantification as an index of oxidant stress status in vivo［J］．Drug Metab Rev，2000，32（3-4）：377-385．

［7］Lepantalo A，Mikkelsson J，Resendiz J，et al．Polymorphisms of COX-l and GPVI associate with the antiplatelet effect of aspirin in coronary artery disease patients［J］．Thromb Haemost，2006，95（2）：253-259．

［8］Fitzgerald R，Pirmohamed M．Aspirin resistance：effect of clinical，biochemical and genetic factors［J］．Pharmacol Ther，2011，130（2）：213-215．

［9］陳孝東，王光勝，曹勇軍，等．雙重抗血小板治療對急性腦梗死患者血小板活化及聚集的影響［J］．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2009，12（24）：7-10．