余靈芳，陳敏廣，楊青，莊捷秋

·臨 床 經(jīng) 驗(yàn)·

兒童大腸埃希菌尿路感染112例臨床治療分析

余靈芳，陳敏廣，楊青，莊捷秋

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

目的：總結(jié)大腸埃希菌所致尿路感染（UTI）的常用抗生素療效，為經(jīng)驗(yàn)性治療提供依據(jù)；探討頭孢類抗生素治療超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌失敗的因素。方法：對2011年1月至2012年12月在本院腎內(nèi)科住院的112例大腸埃希菌感染病例的抗生素治療情況進(jìn)行分析。比較頭孢類抗生素治療產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌有效組及無效組病例的臨床特點(diǎn)差異。結(jié)果：根據(jù)藥敏選藥療效好，有效率達(dá)100%；非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的經(jīng)驗(yàn)性治療療效好；在產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的經(jīng)驗(yàn)性治療中，頭孢類抗生素治療有效率為63.27%，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合抗菌藥物及碳青霉烯類抗生素有效率為100%。頭孢類抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌失敗組血C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高更為顯著，存在尿路異常及尿中白蛋白及β2-微球蛋白異常概率更高。結(jié)論：針對經(jīng)驗(yàn)性治療，當(dāng)遇見存在尿路異常、血炎癥指標(biāo)升高，尿中白蛋白及β2-微球蛋白升高病例，可使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合抗菌藥物；難治、重癥患者可選用碳青霉烯類抗生素；頭孢三代抗生素可用于病情較輕的單純性UTI病例。

尿路感染；大腸埃希菌；治療；兒童

尿路感染（urinary tract infection，UTI）是兒科常見的感染性疾病，其發(fā)病率女性為3%～5%，男性為1%[1]。據(jù)國際質(zhì)量控制委員會及泌尿系感染分會報(bào)道，在不明原因發(fā)熱的小于2歲的兒童中，UTI占5%[2]。針對UTI的抗生素治療，如果基于藥敏試驗(yàn)，可大大提高有效率，但是等待尿液培養(yǎng)及藥敏結(jié)果往往需要2～3 d，臨床上對重癥患兒特別是對小嬰兒的治療不能延誤，否則會引起膿毒癥、膿腫等其他并發(fā)癥[3]，因此選擇合適的抗生素進(jìn)行初始的經(jīng)驗(yàn)性治療是盡早緩解病情，減少危重癥的關(guān)鍵。

UTI最常見致病菌為革蘭陰性菌，以大腸埃希菌為主，頭孢三代抗生素常推薦用于經(jīng)驗(yàn)性治療，但是近年由于超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌檢出率大大增加，使頭孢類抗生素的使用受到限制，而喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素因其軟骨損害、耳毒性、腎毒性等不良反應(yīng)不推薦用于兒童，如均選用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合抗菌藥物或碳青霉烯類抗生素作為經(jīng)驗(yàn)性治療藥物，勢必導(dǎo)致過度治療，我們擬對以往治療進(jìn)行回顧性分析，旨在從中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，更好地指導(dǎo)臨床用藥。另我們發(fā)現(xiàn)部分產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌經(jīng)頭孢類抗生素治療仍然有效，提示臨床療效與藥敏結(jié)果不相一致，我們擬從臨床特點(diǎn)中探索治療失敗的相關(guān)因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2011年1月至2012年12月我院兒童腎內(nèi)科尿培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌的病例112例作為研究對象，其中男58例，女54例，年齡2個月～14歲，平均（2.45±3.00）歲。所有病例臨床診斷均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》UTI診斷標(biāo)準(zhǔn)：①中段尿培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥105/mL。②離心尿沉渣白細(xì)胞數(shù)＞5個/HP，或有尿路感染癥狀者。具備上述①②即可確診。如無②則再做尿細(xì)菌計(jì)數(shù)復(fù)查，如中段尿培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)仍≥105/mL，且2次的細(xì)菌相同，可以確診[1]。

1.2 方法 所有患兒住院后均留取清潔中段尿送檢細(xì)菌培養(yǎng)，以VITEK 2全自動微生物鑒定儀進(jìn)行菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)。對大腸埃希菌感染的112例病例的抗生素治療情況進(jìn)行總結(jié)，觀察常用抗生素臨床治療的有效情況。將使用抗生素72 h內(nèi)臨床癥狀緩解、尿中白細(xì)胞消失作為治療有效的標(biāo)準(zhǔn)，將病例分為治療有效組和無效組。分析頭孢類抗生素治療產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌有效組和無效組病例的臨床特點(diǎn)差異。根據(jù)研究對象的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)數(shù)據(jù)，分為上尿路感染及下尿路感染組，比較2組經(jīng)驗(yàn)性治療療效的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 將數(shù)據(jù)錄入Excel 2007軟件，歸納整理后，使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，采用x2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)；連續(xù)數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，并用Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療藥物及療效 除2例患兒家長拒絕治療簽字出院外，其余患兒均接受抗生素治療。非產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌的治療藥物大多選用頭孢類抗生素，1例選用碳青霉烯類治療，無論經(jīng)驗(yàn)性治療或根據(jù)藥敏治療，有效率均為100%，見表1。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的治療藥物中，在根據(jù)藥敏選藥組中，均選用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合抗菌藥物（阿莫西林-克拉維酸鉀口服制劑，哌拉西林-他唑巴坦及頭孢哌酮-舒巴坦）和碳青霉烯類抗生素，除有1例予阿莫西林-克拉維酸鉀口服制劑治療后立即出院未知療效外，有效率達(dá)100%；在經(jīng)驗(yàn)性治療組中，有1例初始誤診為呼吸道感染而選擇阿莫西林鈉氟氯西林鈉治療，選用頭孢美唑3例，其余大都選用頭孢類抗生素，少數(shù)選用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合抗菌藥物及碳青霉烯類抗生素。注射用阿莫西林鈉氟氯西林鈉治療1例無效，頭孢類抗生素治療有效率為63.27%（31/49），余藥物有效率為100%。見表2。治療無效病例共19例，根據(jù)藥敏報(bào)告更換治療藥物多為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合抗菌藥物及碳青霉烯類抗生素，還有呋喃妥因1例及磺胺甲惡唑（SMZ）2例，有效率為100%。見表3。

表1 非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌治療藥物的有效率

表2 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌治療藥物的有效率

表3 經(jīng)驗(yàn)性治療無效者更換后藥物的有效率

2.2 頭孢類抗生素治療產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌失敗相關(guān)因素 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌通常對頭孢類抗生素耐藥，但臨床上有效率仍達(dá)63.27%，我們發(fā)現(xiàn)治療無效組血C反應(yīng)蛋白（CRP）值處于更高水平，白細(xì)胞升高，尿白蛋白及尿β2-微球蛋白異常比例更高，存在尿路異常的比例更大，住院日更長（均P＜0.05）。而2組在發(fā)病年齡、性別、既往感染、臨床癥狀、雙腎ECT等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.3 經(jīng)驗(yàn)性治療上、下尿路感染療效的比較 上尿路感染組及下尿路感染組經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表4 頭孢類抗生素治療產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌病例臨床分析 [n（%），M（Q1，Q3）]

表5 經(jīng)驗(yàn)性治療上、下尿路感染療效的比較

3 討論

UTI是指病原微生物侵入泌尿系統(tǒng)并在尿中繁殖， 侵入泌尿道黏膜或組織所引起的炎癥反應(yīng)。在尿培養(yǎng)結(jié)果出來之前，抗生素治療往往是經(jīng)驗(yàn)性的。因其致病菌以革蘭陰性菌為主，大腸埃希菌最常見，肺炎克雷伯及奇異變形桿菌次之[4-5]，因此頭孢三代抗生素常被推薦臨床常用的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物，其對于非產(chǎn)ESBLs菌株仍有較高敏感性[6]，本組治療臨床有效率為100%，因此適于非產(chǎn)ESBLs菌株感染病例的治療。但近年來大腸埃希菌ESBLs菌株檢出率（大于70%）[5，7]顯著增高，較以往數(shù)據(jù)（為34.1%）[8]有顯著增長，其比例高出非產(chǎn)ESBLs菌株。我們先前的研究提示：發(fā)病年齡＜2歲、培養(yǎng)前使用抗生素、存在尿路異常者更易致產(chǎn)ESBLs菌株感染，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染病例臨床上發(fā)熱、血CRP值升高的表現(xiàn)更顯著[9]。病原菌往往對頭孢菌素類、青霉素類、氨曲南等抗生素的耐藥，因此頭孢三代抗生素不宜作為此類患兒經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇藥物。

然而，雖然產(chǎn)ESBLs菌株提示對頭孢類抗生素耐藥，但我們發(fā)現(xiàn)臨床上頭孢類抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療產(chǎn)ESBLs菌株有效率大于60%。分析可能原因如下：①與體內(nèi)外藥敏差異相關(guān)；②藥敏試驗(yàn)中最低抑菌濃度（MIC）數(shù)值較低，而頭孢類抗生素大部分經(jīng)原形在尿中排泄，在尿中濃縮后濃度高，高于MIC，從而達(dá)到殺菌效果，因此對于病情輕的下尿路感染的治療可能有效。從臨床特點(diǎn)顯示無效組血CRP值處于更高水平，白細(xì)胞升高，尿白蛋白及尿β2-微球蛋白異常比例更高，存在尿路異常的比例更大。血液白細(xì)胞及CRP為常用的炎癥指標(biāo)，CRP認(rèn)為是能識別急性腎盂腎炎的有用炎癥指標(biāo)[10]，當(dāng)血CRP＜20 mg/L時，診斷急性腎盂腎炎的可能性極小[11]。尿微量蛋白的異常，反映腎小管的功能受損，也可以作為上尿路感染定位的指標(biāo)[12]。而存在尿路異常的復(fù)雜性UTI，其治療相對比較困難且易復(fù)發(fā)，并可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥[13]，其往往表現(xiàn)為上尿路感染。針對上尿路感染，血液炎癥指標(biāo)升高的病例，藥物的血濃度維持對于治療起重要的作用，因此這類患兒的治療效果差。因此在這類患兒中，頭孢類抗生素作為經(jīng)驗(yàn)性治療藥物需謹(jǐn)慎。然而我們針對此組患兒上、下尿路感染療效進(jìn)行比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因如下：①樣本量較少，結(jié)論可能有偏倚，需要積累更多的病例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；②雙腎ECT作為診斷上尿路感染的金標(biāo)準(zhǔn)，然而臨床中部分雙腎ECT異常的上尿路感染病例其臨床上并無發(fā)熱，血CRP、白細(xì)胞、尿微量蛋白升高的表現(xiàn)也不突出，這部分患兒其經(jīng)驗(yàn)性治療療效較理想，所以減少了2組間的差異。

β-內(nèi)酰胺抑制劑復(fù)合抗菌藥物對絕大多數(shù)ESBLs具有抑制作用，相關(guān)文獻(xiàn)表明，大腸埃希菌對此類抗生素（哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林-克拉維酸鉀口服制劑、頭孢哌酮-舒巴坦）的耐藥率低[14]，本組治療有效率高，故此類抗生素可作為存在頭孢類抗生素治療失敗因素病例的首選的治療藥物。碳青霉烯類抗生素的敏感性高[4-7，14]，本研究顯示有效率達(dá)100%，但需保護(hù)，因此可作為危重病例及復(fù)雜、難治病例的選擇用藥[15]。頭孢美唑?yàn)轭^霉素類抗生素，不被ESBLs水解，謝泉琨等[16]報(bào)告其療效好，不良反應(yīng)少，本資料治療3例，均有效，但因例數(shù)少，其療效仍不確定，有待大樣本的相關(guān)研究。呋喃妥因被認(rèn)為是耐藥率低的藥物，但因血濃度低，只適于下尿路感染的治療，SMZ耐藥率較高[5]，已不作為推薦藥物。

因此，針對經(jīng)驗(yàn)性治療，頭孢三代抗生素可用于病情輕的單純性UTI病例，當(dāng)遇見存在尿路異常、血炎癥指標(biāo)升高、尿中白蛋白及β2-微球蛋白升高病例，可使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合抗菌藥物；難治、重癥患兒則選用碳青霉烯類抗生素。

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（本文編輯：胡苗苗）

Clinical analysis of curative effects of urinary tract infection in children caused by Escherichia coli

YU Lingfang, CHEN Minguang, YANG Qing, ZHUANG Jieqiu. Department of Nephrology, the Second Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To summarize the curative effects of the antibiotics used for the treatment of the urinary tract infection (UTIs) in children caused by Escherichia coli and to provide the basis for empirical therapy. To discuss the associated risk factors of UTIs caused by Extended-Spectrum β-Lactamase (ESBLs)-producing Escherichia coli which was no response to the cephalosporin antibiotics therapy. Methods: The treatment outcomes of 112 UTIs caused by Escherichia coli from 2011, January to 2012, December in our hospital were analyzed. Results: Effective power was 100%, if according to antibiotic susceptibility testing. The curative effect of empiric therapy for non-ESBL UTIs was also perfect. However, the curative effect of empiric therapy for ESBL UTIs was suboptimal, cephalosporin antibiotics was only 63.27%, β-Lactamase inhibitors combined drugs or carbopenems were nearly 100% for ESBL UTIs patients. In the subgroup of empiric therapy for ESBL UTIs with cephalosporin antibiotics, the no-response group had higher level of C-reactive protein, white blood count, higher rate of urinary tract anomalies, microalbumin and β2-microglobulin, when compared with response group. Conclusion: Empiric therapy by the third generation cephalosporin should be cautious for the patients with urinary tract anomalies, high level of inflammatory markers, microalbumin or β2-microglobulin, while β-Lactamase inhibitors combined drugs could be optional. However, in refractory and severe cases, carbopenems antibiotics are recommended.

urinary tract infection; escherichia coli; therapy; children

R72

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.07.015

2014-09-11

余靈芳（1982-），女，浙江龍泉人，主治醫(yī)師，碩士。