康海燕 KANG Haiyan常中飛 CHANG Zhongfei劉鳳永 LIU Fengyong段 峰 DUAN Feng王志軍 WANG Zhijun王茂強 WANG Maoqiang

論著

經(jīng)導管動脈內(nèi)化療治療高齡原發(fā)性肝癌患者生存分析

康海燕1KANG Haiyan
常中飛2CHANG Zhongfei
劉鳳永1LIU Fengyong
段 峰1DUAN Feng
王志軍1WANG Zhijun
王茂強1WANG Maoqiang

作者單位 1.解放軍總醫(yī)院介入放射科 北京 100853 2. 首都醫(yī)科大學石景山教學醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院中醫(yī)科 北京 100043

目的 近年老年原發(fā)性肝癌（HCC）患者逐漸增加，其多合并全身疾病、心肺功能差，只能接受非手術治療。本文評價經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（TACE）治療高齡HCC患者的療效，探討影響TACE治療患者預后的因素。資料與方法 經(jīng)B超、CT 或MRI檢查診斷為HCC、并接受TACE治療的106例患者，平均年齡（74.9±3.3）歲（71～84歲），分析其臨床特點、生存情況，并探討其預后影響因素。結(jié)果本組患者中位隨訪時間18（1～40）個月，中位生存時間23.0個月，1、2、3年生存率分別為80.2%、42.5%、22.6%。單因素分析結(jié)果顯示，患者性別、肝硬化、病毒感染、糖尿病、全身疾病不是影響高齡HCC患者生存的因素（P＞0.05），Child-Pugh分級、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、血清甲胎蛋白（AFP）水平、門靜脈癌栓形成及BCLC分期是影響高齡HCC患者長期生存的因素（P＜0.05、P＜0.001）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，有無門靜脈癌栓、腫瘤大小、血清AFP水平及ECOG評分是影響高齡HCC患者預后的獨立危險因素（P＜0.05、P＜0.001）。結(jié)論 伴有全身疾病不是影響高齡HCC患者長期生存的因素，影響高齡肝癌患者預后的危險因素是有無門靜脈癌栓、腫瘤大小、血清AFP水平及ECOG評分。

癌，肝細胞；化學栓塞，治療性；甲胎蛋白；預后；放射學，介入性；老年人

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5大常見惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位[1]。世界范圍內(nèi)男性肝臟惡性腫瘤每年新發(fā)病例為522 400例，女性為225 900例；男性死亡人數(shù)為478 300例，女性為217 600例[2]。我國HCC高發(fā)年齡為40～60歲，隨著人均壽命的增長，老年HCC患者的比例逐漸增加[3]，由于此類患者就診時多合并全身性疾病、心肺功能較差、手術切除率較低，大多數(shù)患者只能接受非手術治療。經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是提高老年HCC患者生存率的最佳非手術治療方法[4]。本研究回顧性分析行TACE治療的106例70歲以上HCC患者，探討影響患者預后的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2008年1月—2011年5月解放軍總醫(yī)院介入放射科治療的106例HCC患者，均經(jīng)B超、CT或MRI檢查診斷為肝癌或占位病變，符合我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》中的診斷標準[5]，參照國外文獻中以70歲作為區(qū)分低齡與高齡患者最常用的分界值[6-7]?；颊吣挲g71～84歲，平均（74.9±3.3）歲；其中男87例，女19例。所有患者Child-Pugh分級、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、肝硬化、肝炎病毒、全身疾病、腫瘤數(shù)量、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平、門靜脈癌栓及巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期情況見表1。

1.2 TACE治療方案 所有患者均采用TACE治療，術中適當選擇以下藥物中的2種：奧沙利鉑50～150 mg/m2，鹽酸表柔比星30～50 mg/m2，注射用羥喜樹堿10～14 mg/次，5-氟尿嘧啶注射液500～600 mg/m2，亞葉酸鈣注射液200～300 mg/m2。根據(jù)肝臟腫瘤的治療反應和患者肝功能情況決定下一次TACE治療，間隔時間為4～8周。生存日期自確診HCC日期開始計算，至死亡日期或最后隨訪日期為止，隨訪時間截止至2011年5月31日。

1.3 隨訪 所有患者于術后4～6周酌情選擇B超、CT、MRI和（或）PET/CT檢查評價療效[8-9]。對不能如期采用上述方式隨訪者進行電話隨訪，本組患者中位隨訪時間18（1～40）個月。106例患者均獲得隨訪，隨訪率為100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0軟件，生存時間以首次介入治療日期算起，至統(tǒng)計日存活狀態(tài)作為截尾值處理，以月為單位計算。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，并采用Log-rank檢驗進行單因素間相關性分析和Cox風險模型進行多重相關性分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

表1 影響高齡HCC患者單因素分析

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 本組106例患者中，85例伴有全身性疾病，其中18例同時伴有2型糖尿病。TACE術前AFP檢查結(jié)果顯示，AFP陰性（≤ 20 ng/ml）45例（42.5%），AFP陽性（＞20 ng/ml）61例（57.5%），其中AFP＞400 ng/ml者29例（27.4%）。

2.2 生存時間 106例患者的中位生存時間為23.0個月（圖1），1、2、3年生存率分別為80.2%、42.5%、22.6%。伴或不伴全身疾病患者的中位生存時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。伴有2型糖尿病的HCC患者生存時間較無2型糖尿病者略縮短，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 高齡HCC患者的生存曲線

2.3 生存因素分析 ①單因素分析結(jié)果顯示，Child-Pugh分級、ECOG評分、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、血清AFP濃度、門靜脈癌栓形成及BCLC分期均是影響高齡HCC患者長期生存的因素（表1）；②多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，有無門靜脈癌栓、腫瘤大小、血清AFP水平及ECOG評分是影響高齡HCC患者預后的獨立危險因素（表2）。

表2 高齡HCC患者生存預后因素Cox模型多因素分析

2.4 副作用及并發(fā)癥 本組106例患者共進行225例次TACE介入手術，最多9次，最少1次，平均（3.1±1.4）次。術后1例患者發(fā)生肝膿腫，無消化道出血、心肌梗死、肝腎功能衰竭及與其他手術相關的意外死亡。

2.5 典型病例 男，73歲，于2009年4月因上腹部不適就診，確診為HCC，分別于2009年4月—2014年1月間斷行5次TACE治療，末次介入時間為2014年1月。隨訪過程中患者未行其他特殊抗腫瘤治療，隨訪至截止日生存時間為57個月，仍健在。TACE術前血清AFP水平為6754 ng/ml，截至隨訪日血清AFP水平為38.3 ng/ml。見圖2。

圖2 男，73歲，HCC。TACE術前血清AFP為6754 ng/ml，行5次TACE治療后血清AFP為38.3 ng/ml。腹腔干動脈造影顯示肝右葉富血供腫瘤（箭，A）；右膈下動脈造影顯示膈下動脈供血（箭頭，B）

3 討論

高齡HCC患者以中高中分化多見，可能與老年患者的新陳代謝較低、腫瘤發(fā)展過程及轉(zhuǎn)移較慢有關，以肝動脈供血為主，若無外科手術指征，應首選TACE治療。老年肝癌患者較中青年患者惡性生物學行為可能相對溫和，為高齡肝癌患者有較好的預后提供可能[10]。

HCC患者90%發(fā)生在40～60歲人群，盡管近年來發(fā)病率有年輕化趨勢，但隨著我國人口的老齡化，60歲以上肝癌發(fā)病率有所上升。臨床上大多數(shù)高齡HCC患者合并基礎疾病，給治療方案的選擇帶來困難。Barnoe等[11]報道高齡肝癌患者行TACE介入治療后有1%～5%發(fā)生冠狀動脈痙攣和心肌梗死，考慮與肝區(qū)劇烈疼痛、腫瘤臨近膈肌刺激、內(nèi)臟神經(jīng)反射及應急反應有關。預防措施包括術中、術后嚴密檢測患者血壓、血氧、心率、呼吸等，發(fā)現(xiàn)問題及時解決，防止冠狀動脈痙攣、心肌梗死等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。本研究分析影響TACE治療70歲以上HCC患者的生存預后因素，單因素分析結(jié)果顯示，同時伴有全身性疾病者中位生存時間為23.0個月，平日身體健康者中位生存時間為26.0個月，生存時間較伴有全身性疾病者長，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而ECOG評分是影響預后的因素（P＜0.05），提示高齡患者選擇TACE治療年齡及有無伴隨全身性疾病不是影響TACE治療的因素，應綜合全身狀況及肝臟病灶情況選擇適合的治療方案。

本組患者行TACE治療后，無TACE相關性死亡病例，無消化道出血、心肌梗死、肝腎功能衰竭等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，提示TACE治療老年HCC患者安全、有效。但本組1例TACE術后發(fā)生肝膿腫，該患者同時合并糖尿病，血糖控制不佳，經(jīng)積極應用抗生素、穿刺引流、控制血糖等治療后患者恢復良好，表明HCC患者的年齡不是決定是否行TACE治療的影響因素。對于HCC合并糖尿病患者，建議術前、術后積極控制血糖水平，術中、術后應用抗生素預防感染等，可以減少肝膿腫的發(fā)生。

肝臟在人體內(nèi)糖代謝活動中具有重要作用，糖尿病與HCC具有密切的關系，如2型糖尿病時影響肝糖的輸出，從而引起肝細胞生長和調(diào)節(jié)異常。多項大樣本臨床研究顯示，2型糖尿病患者的肝臟腫瘤發(fā)病風險較因其他原因住院的患者顯著升高[12-13]，而且2型糖尿病的病程及血糖控制情況均與HCC進展相關。Connolly等[14]和Wang等[15]的研究顯示肝癌伴有糖尿病為HCC獨立的預后因素，本研究結(jié)果顯示，HCC 伴2型糖尿病患者與無糖尿病者的中位生存時間分別為21.0個月和26.0個月，顯示伴有糖尿病的HCC患者生存時間較無糖尿病者的生存時間縮短，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），其原因可能為本組患者的病例數(shù)較少所致。

本組患者TACE術前檢查AFP水平結(jié)果顯示，AFP陰性45例（42.5%），AFP陽性61例（57.5%），血清AFP水平總陽性率較低，可能與高齡肝癌患者的低代謝水平有關，與既往研究相符[16-17]。單因素生存分析顯示不同AFP濃度差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示AFP低表達或不表達者生存時間較長，預后較好。

總之，TACE治療可以改善老年HCC患者的體能狀況、提高生活質(zhì)量、控制病情、改善臨床癥狀，延長生存時間。影響高齡HCC患者TACE治療預后的危險因素是有無門靜脈癌栓、腫瘤大小、血清AFP水平及ECOG評分。對于合并糖尿病者，術前及術后要嚴格控制血糖水平，必要時可以預防性應用抗生素以防止發(fā)生感染。然而，本研究為回顧性研究，未設立對照組，所得結(jié)果尚需大樣本前瞻性隨機對照研究進一步驗證。

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（本文編輯 張春輝）

Transcatheter Arterial Chemoembolization in Elderly Patients with Primary Hepatocellular Carcinoma

PurposeElderly patients with primary hepatocellular carcinoma (HCC) have gradually increased in recent years. Most patients also have systemic disease with poor cardiac and pulmonary function,thus can only receive non-surgical treatment. This paper is to assess the clinical efficacy of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and prognostic factors of HCC in elderly patients.Materials and MethodsA retrospective analysis was performed in 106 patients with HCC diagnosed by US,dynamic CT or dynamic MRI [average age (74.9±3.3) years,range 71-84 years]and treated by TACE. The clinical characteristics,survival and prognosis factors were analyzed.ResultsFollow-up was performed at a median of 18 months (range 1-40 months). The 1-,2-,and 3-year overall survival (OS) rates were 80.2%,42.5% and 22.6%,respectively. Univariate analysis showed that the patient's gender and cirrhosis,HBV/HCV infection,diabetes and systemic disease were not significantly correlated with prognosis (P＞0.05). Child grade,Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grade,tumors size,number of tumors,serum alpha-fetoprotein level,portal vein tumor thrombus and Barcelona clinic liver cancer stage were significantly related to OS (P＜0.05,P＜0.001). Moreover,the Cox multivariant survival analysis revealed that portal vein tumor thrombus,tumor size,serum alpha-fetoprotein level and ECOG stage were independent prognostic indicators (P＜0.05,P＜0.001).ConclusionSystemic disease does not impact long-term survival in elderly patients with HCC. Portal vein tumor thrombus,tumor size,serum alpha-fetoprotein level,and ECOG grade are independent prognostic indicators.

Carcinoma,hepatocellular; Chemoembolization,therapeutic; Alphafetoproteins; Prognosi; Radiology,interventional; Aged

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.11.003

常中飛

Department of Traditional Chinese Medicine,Beijing Shijingshan Hospital,Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University,Beijing 100043,China

Address Correspondence to: CHANG Zhongfei E-mail: changshiyou2006@126.com

R735.7；R730.53

2014-12-11

修回日期：2015-05-23

中國醫(yī)學影像學雜志

2015年 第23卷 11期：808-811

Chinese Journal of Medical Imaging 2015 Volume 23(11): 808-811