乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡最常見原因之一，其發(fā)病率已居女性惡性腫瘤的首位，并且有明顯上升的趨勢[1]。我國乳腺癌發(fā)病率也在逐年提高[2]。隨著近年來對乳腺癌癌前病變與乳腺癌關(guān)系研究的深入，癌前病變越來越受到臨床醫(yī)師的重視，中醫(yī)藥也成為預(yù)防乳腺癌的一個(gè)重要方面。

1 乳腺癌癌前病變的概念

WHO規(guī)定，發(fā)展成癌腫可能性超過20%的病變?yōu)榘┣安∽僛3]。傳統(tǒng)認(rèn)為，癌前病變是指形態(tài)學(xué)有一定程度的異形或增生活躍或分化異常，經(jīng)隨訪觀察有可能發(fā)展成癌的增生性病變。這些病變是腫瘤發(fā)展過程中的一個(gè)階段，它們大多處于不穩(wěn)定狀態(tài)。在某些因素持續(xù)作用下可以發(fā)生惡變。但是致癌因素一旦解除，也有可能保持穩(wěn)定或退變或逆轉(zhuǎn).恢復(fù)正常或較正常狀態(tài)[4]。

關(guān)于乳腺癌癌前病變的概念早在1914年，Ewing[5]在他的著作《Precancerous Diseases and precancerous lesions，Especially in breast》中有這樣的描述：“乳腺的某些病理狀態(tài)會導(dǎo)致不同的但卻是較高的乳腺癌發(fā)生率?！边@可看作乳腺癌癌前病變的萌芽。Page等在上世紀(jì)末提出多階段發(fā)生發(fā)展譜帶式模式，即正常細(xì)胞-一般性增生（UDH）-不典型增生（ADH）-原位癌（DCIS）-浸潤性癌。上述模式圖中，正常細(xì)胞、UDH、ADH以及DCIS之間的箭頭，應(yīng)該都是雙向的，可逆的，而不只是單向變化。不典型性增生是癌變過程中必經(jīng)的一個(gè)階段，這一階段在某些因素持續(xù)作用下，可以由量變到質(zhì)變，轉(zhuǎn)化成為惡性腫瘤；但也可能是可逆與可恢復(fù)的?？梢姡┣安∽兘^非全部必然轉(zhuǎn)化為癌，而只是較多可能性發(fā)展為癌，是有條件的，有的可以長期停滯不變[6]。乳腺非典型增生是乳腺增生癥的重要類型之一。闞秀[7]認(rèn)為只有非典型增生才是確切的癌前病變。Kusama[8]指出非典型囊性導(dǎo)管是乳腺的癌前病變。沈鎮(zhèn)宙等[9]認(rèn)為小葉原位癌并不進(jìn)展為浸潤性乳腺癌，而是發(fā)生浸潤性乳腺癌的高危因素之一，其發(fā)生浸潤性乳腺癌的危險(xiǎn)是正常人群的7～10倍。目前，多數(shù)意見認(rèn)為非典型導(dǎo)管上皮增生、非典型小葉增生及乳腺導(dǎo)管乳頭狀瘤病為確切的乳腺癌癌前病變[10]。

目前認(rèn)為，乳腺癌的第Ⅱ級預(yù)防是比較現(xiàn)實(shí)、可行的措施，而對乳腺癌癌前病變的干預(yù)是乳腺癌第Ⅱ級預(yù)防的代表之一。

2 乳腺癌癌前病變的癌變機(jī)制

近年來，人們對于乳腺癌癌前病變的癌變機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，盡管存在一定的爭論，但大多數(shù)文獻(xiàn)都認(rèn)為乳腺癌癌前病變的癌變機(jī)制主要與腫瘤血管的生成[11]、癌基因的表達(dá)[12]、內(nèi)分泌失調(diào)[13]、細(xì)胞凋亡[14]、微量元素的變化[15]和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變有密切的關(guān)系[16]。

3 乳腺癌癌前病變的診斷

各類癌前病變均無典型的臨床癥狀和體征。影像學(xué)方面也缺乏特征性表現(xiàn)，單靠臨床難以作出癌前病變的診斷。不典型增生目前其最確切的診斷是病理組織學(xué)檢查。Page[17]等認(rèn)為乳腺非典型增生診斷標(biāo)準(zhǔn)最基本的一條是增生與原位癌相類似，但卻不足以診斷為原位癌。具體表現(xiàn)為導(dǎo)管高度擴(kuò)張，上皮層次增多，細(xì)胞為單一型或兩型（存在少數(shù)肌上皮細(xì)胞），導(dǎo)管腔隙可為增生的細(xì)胞所充塞，細(xì)胞問有推擠及重疊現(xiàn)象，細(xì)胞大小形態(tài)可不同，染色質(zhì)增加，偶可見核分裂象；仍保持著某種程度的極性排列。傅西林[18]等根據(jù)其組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞的異型程度，將非典型增生、乳頭狀瘤病分為輕、中、重度。

診斷時(shí)的注意點(diǎn)：①應(yīng)診斷癌前病變的不同類型。②診為癌前病變時(shí)，應(yīng)特別注意是否已有微小浸潤癌存在，后者的預(yù)后及處理與癌前病變有很大的不同。③如經(jīng)過全面的臨床檢查及影像學(xué)評估，甚至病理活檢，均不能確定癌前病變時(shí)，可以嚴(yán)密隨訪、定期復(fù)查和重新超聲評估，必要時(shí)再次針刺活檢或大塊切檢。

4 乳腺癌癌前病變的治療

4.1西醫(yī)治療

4.1.1手術(shù)治療 目前乳腺癌癌前病變的主要治療手段仍是手術(shù)，但沒有一種手術(shù)方式能夠適用于所有類型的癌前病變，甚至同一類型病變不同患者的手術(shù)方式也不相同，臨床應(yīng)根據(jù)不同情況靈活運(yùn)用。

4.1.2藥物治療 ①抗雌激素治療。代表藥物：三苯氧胺。乳腺癌是一種內(nèi)分泌相關(guān)性惡性腫瘤，雌激素在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。大部分乳腺癌癌前病變在早期即過度表達(dá)雌激素受體（ER）。研究[19]已證實(shí)，三苯氧胺（TAM）作為抗雌激素類制劑能降低高危人群中的乳腺癌發(fā)生率。②芳香化酶抑制劑治療。研究表明，芳香族抑制劑可以通過阻斷芳香酶而阻止乳腺癌發(fā)生，可能比抗雌激素藥物更有效，原因在于它可能具有雙重的阻斷作用，即在起始期和促進(jìn)期均能阻斷病變向乳癌發(fā)展的態(tài)勢。③其他治療：另外還有催乳素受體拮抗劑、環(huán)氧化酶抑制劑、HER-2拮抗劑、VEGF抑制劑、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑等。

4.2中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無乳腺癌癌前病變記載，有關(guān)其認(rèn)識散見于乳腺增生病即“乳癖”的描述中。如壟居中《外科活人定本》曰“此癥生于正乳之上，乃厥陰、陽明經(jīng)之所屬……何謂之癖，硬而不痛，如頑核之類，過久則成毒”，首次指出本病有惡變傾向。余聽鴻在《外證醫(yī)案匯編》中提及本病“乳中癖核，乃肝脾二經(jīng)氣凝血滯而成”，并認(rèn)識到“少陽行經(jīng)之地，氣血皆薄，加以情懷失暢，氣血痹郁，故難治，日久恐成巖證”，精辟地闡明了乳癖巖變的病因病機(jī)發(fā)展過程。在治療中指出“若治乳從一氣字著筆，無論虛實(shí)新人，溫涼攻補(bǔ)，各方之中，挾理氣疏絡(luò)之品，使其乳絡(luò)疏通……壅者易通，郁者易達(dá)，結(jié)者易散，堅(jiān)者易軟?！逼渚侏?dú)特的見解為后世醫(yī)家所崇。

有學(xué)者認(rèn)為非典型增生初期階段以肝郁血瘀為主要矛盾[20]，此型占乳腺非典型增生總?cè)藬?shù)的65%。乳腺癌癌前病變是在肝氣郁結(jié)、沖任失調(diào)的基礎(chǔ)上，情志不遂，氣機(jī)凝滯：“氣為血之帥”，氣滯則血液瘀滯脈中，搏結(jié)于乳絡(luò)而成有形之腫塊，伴有疼痛，位置固定不移，故臨床辨證多為“血瘀證”，治療以活血化瘀為基本原則。裴曉華等[21]認(rèn)為“毒瘀內(nèi)生”既是乳腺癌癌前病變的病理產(chǎn)物，又是乳腺癌發(fā)生的直接病因。因此，“毒瘀互結(jié)”證可以看作是乳腺癌癌前病變特有的階段。現(xiàn)代研究認(rèn)為，中醫(yī)藥干預(yù)乳腺癌癌前病變可以從多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮綜合效應(yīng)，包括調(diào)節(jié)激素的分泌或激素受體的表達(dá)、抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞增殖等[22]。上海長征醫(yī)院中醫(yī)科魏品康教授，在多年中醫(yī)藥治療腫瘤的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及探索中提出“痰”是腫瘤的致病因素及病理產(chǎn)物，提出了“腫瘤-痰證”理論。用消痰法不僅抑制腫瘤增長，還能抑制腫瘤侵潤、轉(zhuǎn)移，可能與調(diào)節(jié)多種粘附分子的表達(dá)異常有關(guān)，如MMP-9、E-Cad、ICAM-1等。并通過大量臨床工作發(fā)現(xiàn)通過“消痰解郁”的方法可以延長乳腺癌患者生存時(shí)間、預(yù)防復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，并形成消痰解郁方。初步藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，消痰解郁方可降低小鼠的強(qiáng)迫游泳不動時(shí)間，提高慢性應(yīng)激后小鼠海馬5-HT1A受體InRNA表達(dá)水平，與西藥氟西汀組及空白對照組均有顯著性差異，證實(shí)其具有良好的解郁作用，而且對S180荷瘤小鼠還具有一定的抑瘤作用[23～25]。上述結(jié)果為中醫(yī)藥阻斷和逆轉(zhuǎn)乳腺癌癌前病變提供了實(shí)驗(yàn)與理論依據(jù)。

5 總結(jié)

綜上所述，在腫瘤的綜合治療及預(yù)防中，把中醫(yī)與西醫(yī)有機(jī)地結(jié)合起來，取長補(bǔ)短，在提高療效，延長患者生存期及維護(hù)和改善患者生存質(zhì)量方面，可有比單純中醫(yī)或西醫(yī)治療更佳的療效。

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編輯/安樺