妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病是一組來源于胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病[1]；在化療藥物問世前，其總體死亡率達(dá)90%以上[2]。對(duì)于妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤而言，由于其倍增時(shí)間短，大約48h[3]，其DNA合成活躍，因而對(duì)于抗代謝藥物極為敏感并且對(duì)該病行常規(guī)檢測(cè)血HCG，病情在早期可被發(fā)現(xiàn)，因此化療藥物問世后，該病成為了可能完全治愈的惡性婦科腫瘤之一，目前國(guó)內(nèi)對(duì)該疾病主要的診療方案為：首先通過FIGO評(píng)分確定分組，繼而以化療為主，手術(shù)及放療、介入治療為輔的綜合治療。本文對(duì)近5年來國(guó)內(nèi)外對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療及預(yù)后的研究現(xiàn)狀做一綜述，以提高妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤臨床診斷的準(zhǔn)確性，以及治療的針對(duì)性和有效性，從而提高妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床療效。

1 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的病因及高危因素

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤發(fā)病原因今仍尚不十分清楚。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為主要有以下幾種原因[4]：營(yíng)養(yǎng)不良、病毒感染、內(nèi)分泌失調(diào)、染色體異常、種族因素、環(huán)境因素等學(xué)說。但目前對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的高危因素已基本明確妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤60%繼發(fā)于葡萄胎，30%繼發(fā)于流產(chǎn)，10%繼發(fā)于足月妊娠或異位妊娠[5]。

2妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的診斷

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的診斷主要依據(jù)患者的病史，該疾病的高危因素，主要的癥狀及影像學(xué)檢查。

2.1該病的主要癥狀為[6]：①持續(xù)的不規(guī)則陰道流血；②黃素化囊腫；③子宮復(fù)舊不全或不對(duì)稱性增大；④腹痛；⑤假孕癥狀。因該病的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞具有侵蝕性，因此可造成遠(yuǎn)處其他部位的轉(zhuǎn)移，從而出現(xiàn)相應(yīng)的轉(zhuǎn)移部位的病灶表現(xiàn)：該病最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺臟，發(fā)生肺臟轉(zhuǎn)移時(shí)，患者可出現(xiàn)咯血、胸痛的表現(xiàn)，若肺部局限性病灶破裂可造成嘔血，嚴(yán)重者出現(xiàn)休克等的表現(xiàn)；若出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移及脾臟轉(zhuǎn)移科出現(xiàn)肝區(qū)的疼痛及黃疸以及脾臟腫大，若侵及范圍廣，可造成肝脾的大面積出血，導(dǎo)致腹腔積血若合并感染導(dǎo)致急性腹膜炎或感染性休克；發(fā)生陰道轉(zhuǎn)移時(shí)，患者婦科檢查可見陰道前壁紫藍(lán)色結(jié)節(jié)，因陰道及外陰部位血供豐富，若該結(jié)節(jié)發(fā)生破潰可表現(xiàn)為陰道持續(xù)流血，若結(jié)節(jié)大，破潰面積廣嚴(yán)重者可發(fā)生大出血；病灶侵蝕腎臟、膀胱等部位可出現(xiàn)血尿，需要與泌尿系統(tǒng)的疾病相鑒別；若患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)一過性腦缺血癥狀若繼續(xù)發(fā)展成腦瘤可導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高的表現(xiàn)后期廣泛侵襲腦組織造成顱內(nèi)出血，顱內(nèi)壓繼續(xù)升高嚴(yán)重者發(fā)生腦疝且腦轉(zhuǎn)移者病情發(fā)展迅速，因此是造成患者死亡的主要原因。

2.2影像學(xué)診斷 B超顯示子宮增大，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞侵犯周圍組織及肌層，新生小血管的重鑄，在B超上顯示病灶區(qū)及其周圍血流異常豐富，形成了眾多的低阻力血流及動(dòng)靜脈瘺，這種異常多普勒信號(hào)為該病提供了良好的診斷基礎(chǔ)；對(duì)一些懷疑發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可行CT或MRI檢查，有助于發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處并發(fā)灶，因該項(xiàng)檢查費(fèi)用較高，臨床上僅適用于高度懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。

2.3 組織學(xué)診斷 主要用于鑒別侵蝕性葡萄胎及絨毛膜癌的鑒別，適用一些手術(shù)治療的患者但對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷不是必須的。

2.4血HCG檢測(cè) 葡萄胎后GTN的診斷[7]：①葡萄胎排空后HCG測(cè)定4次呈平臺(tái)狀態(tài)②葡萄胎排空后HCG測(cè)定3次升高③葡萄胎排空后HCG異常超過6個(gè)月；④組織學(xué)診斷。非葡萄胎后GTN的診斷：血中HCG在足月產(chǎn)、流產(chǎn)和異位妊娠后2周以內(nèi)消失，若患者復(fù)查血HCG持續(xù)在高水平超過4周或者宮腔診刮組織病理診斷。

3 GTN分期及預(yù)后評(píng)分

分期按照妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤解剖學(xué)分期（FIGO，2000年）；評(píng)分按照改良FIGO預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（FIGO，2000年）但目前有學(xué)者認(rèn)為該分期及預(yù)后評(píng)分仍存在缺陷，如美國(guó)Yale大學(xué)學(xué)者Kohorn[8]，認(rèn)為新的FIGO分期中仍存在著不足，認(rèn)為葡萄胎應(yīng)當(dāng)列入該分期系統(tǒng)中；未明確規(guī)定分期和預(yù)后評(píng)分的時(shí)間另侵蝕性葡萄胎不應(yīng)在該分期中。

4 GTN治療

依據(jù)FIGO評(píng)分確定分組，化療為主，手術(shù)及放療、介入治療為輔的綜合治療。

4.1低危GTN化療 根據(jù)FIGO評(píng)分，患者評(píng)分<6分。目前對(duì)該類患者的治療主要為但藥物化療，代表藥物為甲氨蝶呤和氟尿嘧啶；國(guó)外主要使用甲氨蝶呤；據(jù)ChanKK等報(bào)道[9]，MTX用于治療低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，顯示完全緩解率為84.8%～93.2%，且不良反應(yīng)較小，部分患者僅單療程化療即可達(dá)到完全緩解且為預(yù)防MTX的不良反應(yīng)，同時(shí)給予四氫葉酸（FA），完全緩解率達(dá)到92.9%～95%，但學(xué)者WongLC[10]在類似的患者中應(yīng)用該治療方案并在FA給予之前測(cè)量血MTX藥物濃度結(jié)果提示所有患者均沒有達(dá)到致毒水平，各項(xiàng)不良反應(yīng)與單獨(dú)用MTX后發(fā)生的幾率無明顯差異，因此認(rèn)為沒有必要聯(lián)合FA使用MTX。對(duì)于是否聯(lián)合用藥目前存在較大爭(zhēng)議。目前國(guó)內(nèi)對(duì)低危組單藥物化療主要有以下3種方案[11]①每周低劑量MTX肌內(nèi)注射；②間隔2w的阿孢糖苷脈沖給藥；③單藥MTX±四氫葉酸方案。國(guó)內(nèi)有滕燕伊學(xué)者[12]應(yīng)用甲氨蝶呤治療類似患者結(jié)果顯示完全緩解率達(dá)到92%，其中2/3患者在用藥后的第一療程即獲得緩解，并對(duì)化療副反應(yīng)統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)主要為胃腸道的不良反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重的造血功能的抑制，總體的診療效果佳；但最近隨機(jī)研究報(bào)道[13]了二種化療方案（單用阿孢糖苷以及單用甲氨蝶呤）治療低危GTN的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)阿孢糖苷單次給藥方案的初次完全緩解率為70%，而MTX方案為53%；HCG降至正常的時(shí)間兩者均為8w，但阿孢糖苷化療者僅4療程，而MTX者需8療程；另外行MTX者其治療失敗顯現(xiàn)的時(shí)間明、顯遲于阿孢糖苷組。因此研究結(jié)果認(rèn)為阿孢糖苷方案明顯優(yōu)于MTX方案，但阿孢糖苷組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于甲氨蝶呤組；另國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道患者使用氟尿嘧啶化療后完全緩解率達(dá)81.81%，部分緩解率15.15%，緩解率高達(dá)96.96%，但是不良反應(yīng)較甲氨蝶呤高且出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，在及時(shí)用應(yīng)擊落刺激因子后骨髓抑制明顯緩解，患者預(yù)后較好；因此目前對(duì)低危組患者治療主要使用甲氨蝶呤及氟尿嘧啶。

4.2 低危轉(zhuǎn)移、耐藥GTN化療 若患者初次診療時(shí)通過影像學(xué)檢查明確有轉(zhuǎn)移的或使用單種藥物化療后，出現(xiàn)耐藥則主要治療方法為選擇其他藥物化療并繼續(xù)檢測(cè)患者是否發(fā)生耐藥。Ngan認(rèn)為若或者經(jīng)過化療后明確已經(jīng)出現(xiàn)耐藥，則檢測(cè)血中的HCG表達(dá)量，若<100IU/L且第一次化療使用MTX的患者再次化療后應(yīng)使用阿孢糖苷化療，如果前次化療使用阿孢糖苷者再次化療應(yīng)使用MTX化療；患者檢測(cè)到血中HCG表達(dá)高于100IU/L時(shí)，建議選擇聯(lián)合化療：EMA-CO，或者阿孢糖苷聯(lián)合ACTD的聯(lián)合化療，收集到的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示達(dá)到緩解的時(shí)間短，但患者暴露在多種藥物中可能會(huì)增加了其日后發(fā)生第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3高危、耐藥及轉(zhuǎn)移GTN化療：主要為聯(lián)合化療：KSM+FU方案和EMACO方案；陳銳[15]報(bào)道當(dāng)?shù)?3例高危患者采用KSM+FU方案治療后完全緩解率達(dá)到84.95%，部分緩解率10.75%，病情進(jìn)展4.30%；趙君麗[14]報(bào)道國(guó)內(nèi)應(yīng)用該化療方案后緩解率大80%。另有葉大風(fēng)，石一復(fù)[16]二位學(xué)者報(bào)道應(yīng)用EMACO方案治療后進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)總有效率78.78%，高危組有效率88.23%，對(duì)于初次治療耐藥患者的有效率為73.33%上述兩種對(duì)高危及耐藥患者的化療為國(guó)內(nèi)主要方案，但治療后發(fā)現(xiàn)化療副反應(yīng)發(fā)生率高且骨髓移植等嚴(yán)重的并發(fā)癥高，因此國(guó)內(nèi)也有其他學(xué)者應(yīng)用其他的化療方案李淑蘭[17]學(xué)者就EMACO，KSM+FU方案和BEP方案在高危組患者中做過對(duì)比結(jié)果顯示BEP方案患者緩解率達(dá)90%，與EMACO，KSM+FU方案患者得到的緩解率無差異，但BEP方案化療后患者出現(xiàn)的骨髓移植等嚴(yán)重的化療藥物副反應(yīng)明顯降低；萬希潤(rùn)，向陽[18]兩位學(xué)者使用FAEV化療方案來治療高危及其他方案耐藥的患者，11例患者中7例治愈，2例中途改用其他方案，2例放棄治療，11例患者共接受FAEV方案化療64個(gè)療程，其中骨髓抑制明顯，使用粒細(xì)胞集落刺激因子的療程占98%，綜上幾位學(xué)者的診療方案，大都顯示幾種化療方案都可得到較高的緩解率，但嚴(yán)重的副反應(yīng)發(fā)生率較高；而國(guó)外目前對(duì)這類患者的治療只要為EMACO方案，據(jù)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，該方案化療后緩解率90%以上，相關(guān)化療副反應(yīng)嚴(yán)重，患者發(fā)生白血病及其他腫瘤的幾率為1.5%。

4.4手術(shù)治療 目前手術(shù)治療主要適應(yīng)一些侵蝕范圍廣合并嚴(yán)重出血或出血傾向的患者，為迅速止血及防止大出血可行全子宮切除術(shù)，若患者較年輕病灶曲線可行單純病灶剔除術(shù)，術(shù)后繼續(xù)化療放療等輔助治療；還可適應(yīng)在無生育要求的耐藥患者；而經(jīng)過確診的胎盤部位的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤則首選手術(shù)切除一切病灶，高?；颊哌€可術(shù)后給予化療方案化療，目前對(duì)PSTT的患者主要給予EMACO方案和KSM+FU方案。

4.5介入治療 或者侵蝕子宮肌層導(dǎo)致子宮穿孔或發(fā)現(xiàn)陰道轉(zhuǎn)移瘤、宮旁轉(zhuǎn)移瘤及肝轉(zhuǎn)移瘤等，因周圍血供豐富，若手術(shù)切除病灶可能造成術(shù)中止血困難及術(shù)后發(fā)生持續(xù)性的出血等，可行介入治療，確定分組后給予相應(yīng)的化療藥物及凝膠海綿顆粒行介入化療及血管栓塞；郭桂蘭等[19]報(bào)道15例出血及出血傾向的患者給予介入治療后全部患者出血停止，止血率達(dá)100%。故介入治療可有效地止血，緩解失血癥狀；在臨床上有推廣應(yīng)用的價(jià)值。

4.6放射治療 目前臨床應(yīng)用較少，文獻(xiàn)病例報(bào)道較少，目前主要應(yīng)用在肝臟及肺部轉(zhuǎn)移的耐藥病灶的處理。

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷已經(jīng)相對(duì)成熟，臨床上診斷不算困難；但對(duì)于診斷后給予的治療還有待于繼續(xù)探索；尤其是對(duì)化療方案的探索應(yīng)進(jìn)一步完善，目前國(guó)內(nèi)外成熟的化療方案為MTX和EMACO，國(guó)內(nèi)為氟尿嘧啶極其衍生物，甲氨蝶呤；KSM+FU方案。但是目前化療的主要不足是無論國(guó)內(nèi)還是國(guó)外的化療方案都伴隨著嚴(yán)重的化療后副反應(yīng)，因此目前國(guó)內(nèi)外都在積極探索有效率高且化療副反應(yīng)低的化療方案；在臨床治療中要合理的選擇化療方案和處理手段，積極探索新化療方案，對(duì)GTN的治療將會(huì)有更好的效果。

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編輯/葉致遠(yuǎn)