摘要：目的 探討膿毒癥患者早期應(yīng)用小劑量普通肝素及低分子肝素抗凝治療的療效。方法 入住我院重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥患者共80例，隨機分為低分子肝素治療組（28例），普通肝素治療組（25例）及對照組（27例）。對照組早期應(yīng)用廣譜抗生素、液體復(fù)蘇等治療，低分子肝素組及普通肝素組，除上述治療同時早期分別應(yīng)用低分子肝素5000 IU，皮下注射 q 12h，或普通肝素3～4 U/kg/h，注射泵持續(xù)靜脈注射，療程為7～14 d（或用至患者有明顯的低凝狀態(tài)或出血傾向或死亡）。觀察三組患者28 d生存率、血清降鈣素原（PCT）、凝血指標、血小板計數(shù)及出血并發(fā)癥的情況。結(jié)果 低分子肝素組、普通肝素組28 d生存率分別為85.71%（24/28）和84.00%（21/25）；而對照組患者28 d生存率僅為62.96%（17/27），明顯低于抗凝治療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；三組降鈣素原（PCT）水平治療后7 d均明顯下降，（P<0.05），治療后7d低分子肝素組及普通肝素組降鈣素原水平較同時間對照組相比明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；凝血指標（PT、APTT、FIB、D二聚體）及血小板計數(shù)治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；低分子肝素及普通肝素治療均增加了出血并發(fā)癥風(fēng)險，但低分子肝素組與對照組相比（P>0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，普通肝素組與對照相比出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加（P<0.05）。結(jié)論 早期抗凝可改善膿毒癥患者生存率，低分子肝素比普通肝素安全性更高。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；早期抗凝；低分子肝素；普通肝素

目前認為，由于膿毒癥的炎癥反應(yīng)打破了凝血系統(tǒng)的平衡，使凝血級聯(lián)活化、內(nèi)源性抗凝因子被消耗和纖溶功能受損，微循環(huán)血栓形成，造成組織缺氧，導(dǎo)致器官功能不全。同時，凝血系統(tǒng)中的物質(zhì)可以反過來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[1]。因此，膿毒癥的起始觸發(fā)是炎癥級聯(lián)過程中過度活化及由其所導(dǎo)致的凝血功能障礙，所以抗凝治療在膿毒癥的治療中起著至關(guān)重要的作用。但是抗凝的時機及抗凝對膿毒癥的治療療效的研究少有報道。低分子肝素抗凝目前已廣泛應(yīng)用于臨床，本文意在研究早期應(yīng)用低分子肝素及普通肝素抗凝治療膿毒癥的療效，安全性及預(yù)后，旨在為提高膿毒癥治療療效提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年8月～2015年1月入住我院ICU的膿毒癥患者，診斷標準參照1992年美國重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會和美國胸科醫(yī)師學(xué)會主辦的國際共識會議上確定的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的概念及其制定的重癥感染的診斷標準[2]。排除標準：①年齡<18歲，>90歲及孕期或哺乳者；②器官移植術(shù)后；③48 h內(nèi)應(yīng)用過抗凝藥物；④嚴重腦外傷、腦動脈瘤、動靜脈畸形病史者；⑤有出血傾向（如血小板計數(shù)<30×109/L）或有活動性出血者；⑥放棄搶救者。入組患者年齡25～90歲，平均（58.5±10）歲，共80例，其中男性35例，女45例。包括：肺部感染19例，多發(fā)創(chuàng)傷13例，腹膜炎11例，胰腺炎8例，膽道感染10例，急性胃腸炎3例，化膿性闌尾炎14例，導(dǎo)管相關(guān)性感染2例。

1.2分組 80例患者按治療時機分為低分子肝素治療組28例，普通肝素治療組25例及對照組27例，三組患者在性別、年齡及APACHEⅡ評分、治療前PCT值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。三組患者均依據(jù)2012年嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南[3]，早期廣譜抗生素，液體復(fù)蘇，抑酸，保護胃粘膜，維持水電解質(zhì)酸堿平衡營養(yǎng)支持及對癥治療。低分子肝素組和普通肝素組除上述治療外，入院即給予低分子肝素5000 IU，皮下注射 q 12 h，或普通肝素3～4 U/kg/h，注射泵持續(xù)靜脈注射，療程為7～14 d（或用至患者有明顯的低凝狀態(tài)或出血傾向或死亡）。

1.3監(jiān)測指標 比較三組患者28 d總生存率；比較血清降鈣素原（PCT）、凝血指標（PT、PT活動度、APTT、FBI）、血小板計數(shù)，比較治療前后變化情況；觀察出血并發(fā)癥的情況，例如皮膚瘀斑，穿刺部位出血情況，皮下出血，牙齦、鼻出血，消化道、泌尿道出血等副作用發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較用配對t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（百分數(shù)）描述，組間比較采用χ2；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1降鈣素原水平 降鈣素原水平各組治療后均較治療前顯著下降（P<0.05），普通肝素組降鈣素原水平較低分子肝素組下降趨勢更明顯，但差異無統(tǒng)計學(xué)學(xué)意義；治療后低分子肝素組及普通肝素組降鈣素原水平較同時間對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組28 d總生存率 28例低分子肝素治療組患者死亡4例，28d生存率85.71%（24/28）；普通肝素組25例患者死亡4例，生存率為84.00%（21/25）；而對照組27例患者死亡17例，死亡人數(shù)明顯增加，28 d存活率僅為62.96%（17/27）。低分子肝素組及普通肝素分別與對照組比較（P<0.05），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；而低分子肝素組與普通肝素組比較（P>0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3凝血指標及血小板水平及出血并發(fā)癥 三組患者凝血指標（PT、APTT、FIB、D二聚體）及血小板計數(shù)治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2；28例低分子肝素治療組中出血并發(fā)癥5例，其中上消化道出血3例，表現(xiàn)為黑便及胃引流物潛血陽性，1例為深靜脈置管部位滲血及外周靜脈留置針部位瘀斑，1例為血尿；普通肝素組25例患者出血并發(fā)癥為6例，其中3例為消化道出血，2例為針刺為瘀斑，1例為血尿；對照組27例患者出血并發(fā)癥3例，其中1例為肺出血，表現(xiàn)為咳血，另外2例均表現(xiàn)為針刺部位瘀斑。低分子肝素組與對照組比較P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而普通肝素組與對照組比較P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；低分子肝素組與普通肝素組比較，普通肝素組隨增加了出血風(fēng)險，但P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

膿毒癥是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染等臨床急危重癥患者的嚴重并發(fā)癥之一。膿毒癥繼續(xù)發(fā)展可進展為多器官功能障礙（MODS），其死亡率大大增加，因此早期積極治療膿毒癥，對防治MODS有著至關(guān)重要的意義。近年來研究表明，在膿毒癥中凝血系統(tǒng)啟動，微血栓形成需要用抗凝劑避免發(fā)生各種炎癥因子的瀑布樣反應(yīng)減弱器官功能障礙及損傷[4]。因此，尋找安全有效的抗凝劑治療膿毒癥成為目前研究的熱點。

本研究觀察膿毒癥患者早期應(yīng)用低分子肝素及普通肝素抗凝并與對照組相比，研究膿毒癥早期抗凝治療的臨床療效及低分子肝素的安全性，從而為提高膿毒癥的治療療效提供新思路與方法。目前臨床已廣泛應(yīng)用的降鈣素原（PCT）作為反映全身性感染炎癥反應(yīng)程度的指標，其升高程度可以反映膿毒癥的嚴重程度。本研究顯示，三組患者治療后7 d降鈣素原水平均較治療前顯著下降，普通肝素組降鈣素原水平較低分子肝素組下降趨勢更明顯，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，普通肝素是否能明顯降低PCT水平仍需更大樣本研究；治療后低分子肝素組及普通肝素組降鈣素原水平較同時間對照組相比明顯下降，說明抗凝對膿毒癥的治療不僅僅是抗凝作用，還有抗炎癥作用。

低分子肝素及普通肝素抗凝可改善膿毒癥患者28 d生存率，與對照組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但長期預(yù)后仍需進一步觀察。低分子肝素與普通肝素組治療后，凝血指標及血小板計數(shù)較對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而三組患者并發(fā)癥發(fā)生比較發(fā)現(xiàn)，低分子肝素組與對照組比較，低分子肝素組雖增加了出血風(fēng)險，但出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；普通肝素組與對照組比較出血并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加，這說明低分子肝素與普通肝素抗凝均增加了出血風(fēng)險，但低分子肝素抗凝更加安全。

綜上所述，無論是低分子肝素還是普通肝素早期應(yīng)用于膿毒癥的治療，均可抑制失控性級聯(lián)炎癥反應(yīng)，改善其28 d生存率，而低分子肝素治療出血并發(fā)癥少，臨床應(yīng)用安全性有效。

參考文獻：

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[3]高戈，馮喆，常志剛，等.2012國際嚴重膿毒癥與膿毒性休克診療指南[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（8）：501-505.

[4]Comet AD， Smit EG Beishuizen A， et al. The role of heparin and allied compounds in treatment of sepsis[J].Thromb Haemost.2007，98（3）：579-586.

編輯/肖慧