劉君 溫福剛 李彬

[摘要] 目的 探討雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療大腸癌的療效及安全性評(píng)價(jià)。 方法 選擇2011年6月～2014年12月間的78例經(jīng)FOLFOX方案一線化療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性大腸癌患者，隨機(jī)分為FOLFIRI組和雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組。FOLFIRI組38例，予FOLFIRI方案化療；雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組40例，予雷替曲塞聯(lián)合伊立替康化療。兩組均至少治療2個(gè)周期，觀察療效、不良反應(yīng)，并隨訪觀察中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（MPFS）、1年生存率。結(jié)果 雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組的有效率42.50%，明顯高于FOLFIRI組（13.16%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組的MPFS為6個(gè)月，高于FOLFIRI組3個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組胃腸道不適、粒細(xì)胞減少、腹瀉等不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期大腸癌療效肯定，安全性好，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 伊立替康；雷替曲塞；晚期大腸癌；二線治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）34-0071-03

Effect of irinotecan combined with raltitrexed as second-line chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer

LIU Jun WEN Fugang LI Bin

Eight Ward， Department of Medical Oncology， Anshan Tumor Hospital in Liaoning Province， Anshan 114031， China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and toxicity of irinotecan combined with raltitrexed as second-line chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods A total of 78 patients with advanced colorectal cancer who had received FOLFOX first-line therapy but had relapsed or progressed from June 2011 to December 2014 were selected. All patients were randomly divided into FOLFIRI group （n=38） and irinotecan combined with raltitrexed group（n=40）. The patients in FOLFIRI group were treated with FOLFIRI chemotherapy， and the patients in irinotecan combined with raltitrexed group were given irinotecan and raltitrexed. All patients were given two cycles of chemotherapy at least. Then the efficacy， toxicity， median progression-free survival （MPFS） and one year survival rate were evaluated. Results The effective rate in irinotecan combined with raltitrexed group was 42.50%， significantly higher than that of 13.16% in the FOLFIRI group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The MPFS in irinotecan combined with raltitrexed group were 6 months， significantly higher than that 3 months in the FOLFIRI group， but the difference had no statistically significant （P>0.05）. The toxicities included gastrointestinal reaction， neutropenia and diarrhea had no significant difference between two groups（P>0.05）. Conclusion Irinotecan combine with raltitrexed as second-line chemotherapy in treatment of advanced colorectal cancer is effective and well tolerance.

[Key words] Irinotecan； Raltitrexed； Advanced colorectal cancer； Second-line chemotherapy

大腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，起源于大腸黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。大腸癌對(duì)化療的敏感性相對(duì)較高，仍然是晚期大腸癌的主要治療手段。長(zhǎng)期以來(lái)，以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案如FOLFOX或FOLFIRI是晚期大腸癌的一線化療方案，治療有效率<60%[2，3]。對(duì)于一線化療失敗的患者，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。雷替曲塞為一種新型抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制為直接抑制胸苷酸合成酶，較氟尿嘧啶類(lèi)有更好的療效和相對(duì)較少的不良反應(yīng)。本研究用FOLFIRI治療方案為對(duì)照，研究雷替曲塞聯(lián)合伊立替康（CPT-11）二線治療晚期大腸癌的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我科于2011年6月～2014年12月間收治78例經(jīng)FOLFOX方案一線化療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性大腸癌患者。78例患者病理均為腺癌，其中結(jié)腸癌45例，直腸癌33例。男48例，女30例，年齡35～72歲，中位年齡52歲。肺轉(zhuǎn)移12例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，肝肺同時(shí)轉(zhuǎn)移1例。78例患者隨機(jī)分為FOLFIRI組和雷替曲塞聯(lián)合伊立替康（CPT-11）組，其中FOLFIRI組38例，CPT-11聯(lián)合雷替曲塞組40例。兩組患者在性別、年齡、病程、轉(zhuǎn)移等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[4]

臨床診斷確診為大腸癌；既往接受過(guò)FOLFOX方案化療但失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者，且已經(jīng)停止化療1個(gè)月以上，既往均未使用過(guò)雷替曲塞；影像學(xué)證實(shí)無(wú)法手術(shù)切除；年齡33～75歲；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；KPS評(píng)分>70分；血常規(guī)、肝腎功能無(wú)化療禁忌證；無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶；無(wú)完全性腸梗阻；有明確的觀察指標(biāo)。

1.3 化療方案[5]

研究藥物來(lái)源：伊立替康（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20068128，規(guī)格：5 mL∶100 mg）；亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H0000 584，規(guī)格：10 mL∶100 mg亞葉酸）；注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格：2 mg）。

FOLFIRI組的化療方案為：伊立替康（160～180）mg/m2，靜脈滴注90 min，d1；亞葉酸鈣0.1 g 靜脈滴注d1～5；5-FU 500 mg/m2，靜脈滴注d1～5。雷替曲塞聯(lián)合CPT-11組的化療方案：伊立替康（160～180）mg/m2，靜脈滴注90 min，d1；雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注15 min，d1。兩組患者均給予止吐藥預(yù)防化療引起的嘔吐，予阿托品0.5 mg 肌注預(yù)防伊立替康引起的腹瀉。每3周重復(fù)用藥一次，應(yīng)用2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，直至疾病進(jìn)展或患者不能耐受化療相關(guān)的毒性。

1.4 療效與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

應(yīng)用WHO實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失并持續(xù)4周；部分緩解（PR）：腫瘤縮小≥50%，持續(xù)4周無(wú)新的病變；穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮小或增大≤50%；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大>50%。有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。所有患者均至少完成2個(gè)周期的治療，并于2個(gè)周期后進(jìn)行首次療效評(píng)估，其后每2個(gè)周期評(píng)價(jià)一次，未完成2周期的患者按照出組病例處理。并在以后的每1～2個(gè)月隨訪1次，直至疾病進(jìn)展，記錄中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（MPFS）。化療期間所出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）抗癌藥物不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

兩組均無(wú)患者出組。FOLFIRI組的有效率13.16%，雷替曲塞聯(lián)合CPT-11組的有效率42.50%，兩組有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。疾病進(jìn)展時(shí)間：FOLFIRI組MPFS為3個(gè)月，雷替曲塞聯(lián)合CPT-11組的MPFS為6個(gè)月，兩組MPFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)封三圖7。

表1 兩組患者療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者在化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為消化道不適和血液系統(tǒng)毒性，多為Ⅰ～Ⅱ度。特殊的不良反應(yīng)為伊立替康引起的延遲性腹瀉，也多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)規(guī)范使用洛哌丁胺治療后均能較好控制，無(wú)患者因腹瀉而出組。兩組患者經(jīng)治療后所出現(xiàn)的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

多年來(lái)，晚期大腸癌多采用以5-FU或其類(lèi)似物為基礎(chǔ)的化療方案。如FOLFOX和FOLFIRI等。但對(duì)于經(jīng)一線化療方案治療失敗的患者，需實(shí)施安全有效的二線治療方案，但二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案目前尚未確立[7]。如O'Neil等[8]研究結(jié)果顯示，用FOLFOX方案治療經(jīng)5-FU化療失敗的大腸癌患者的有效率低于30%。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)FOLFOX方案治療失敗的晚期大腸癌患者，采用FOLFIRI方案的有效率為16.7%～20.0%[9，10]。因此，探索新的、安全有效的二線化療方案迫在眉睫。

伊立替康（Irinotecan， CPT-11）為喜樹(shù)堿的人工合成衍生物，特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Topo-1）。其抗腫瘤的作用機(jī)制為通過(guò)與DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶形成的復(fù)合體結(jié)合，導(dǎo)致DNA鏈的單鏈斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡[5，11]。CPT-11的抗腫瘤譜較廣，與5-FU/LV聯(lián)合的化療方案FOLFIRI用于大腸癌的治療[12]。

雷替曲塞為細(xì)胞毒類(lèi)化療藥，主要通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成酶（TS）起抗腫瘤作用。雖然雷替曲塞與5-FU一樣，均為T(mén)S抑制劑，但是雷替曲塞直接作用于TS。胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）是合成DNA的必需核苷酸，而TS又是合成TTP的關(guān)鍵酶。抑制TS即可導(dǎo)致DNA的斷裂引起細(xì)胞凋亡。雷替曲塞被載體攝入細(xì)胞，隨后被轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸形式并較長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存在細(xì)胞中，多聚谷氨酸類(lèi)化合物抑制TS的作用較雷替曲塞更加強(qiáng)大，能發(fā)揮較5-FU更強(qiáng)的抑制TS的作用[13]。該藥由英國(guó)Zeneca開(kāi)發(fā)，主要用于治療晚期大腸癌。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雷替曲塞與5-FU治療晚期大腸癌患者的療效相當(dāng)，但雷替曲塞的不良反應(yīng)較5-FU輕[14]。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道[15]，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑作為一線藥物治療晚期大腸癌患者的有效率較FOLFOX高，為36.8%。本文40例經(jīng)FOLFOX方案化療失敗的晚期大腸癌患者，應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康方案進(jìn)行二線化療，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似，總有效率42.50%，明顯高于FOLFIRI方案。中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（MPFS）為6個(gè)月，療效滿(mǎn)意。

此外，F(xiàn)OLFIRI方案中的5-FU由于半衰期較短，常需持續(xù)靜脈滴注給藥，給臨床使用帶來(lái)不便。而雷替曲塞所具有的獨(dú)特作用機(jī)制，使其能較長(zhǎng)時(shí)間地作用于腫瘤細(xì)胞，且不需要使用CF增效，臨床使用方便，更易于被患者接受。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期大腸癌，不僅療效較好，且有較好的安全性及臨床使用方便性，值得在臨床上推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 吳菲，林國(guó)幀，張晉昕. 我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀及趨勢(shì)[J].中國(guó)腫瘤，2012，21（2）：81-85.

[2] 孫艷. 內(nèi)科腫瘤學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：622.

[3] 周際昌. 實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M]. 第2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：606.

[4] 余嘉文. 雷替曲塞單藥二線治療晚期大腸癌療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（4）：18-19.

[5] 李智強(qiáng)，王小龍. 伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線治療25例晚期大腸癌臨床觀察[J]. 實(shí)用癌癥雜志，2012，27（4）： 412-413.

[6] 高金鋒，封革. 雷替曲塞二線治療晚期結(jié)直腸癌22例臨床觀察[J]. 醫(yī)學(xué)信息，2014，27（8）：100-101.

[7] 謝達(dá)成，李寧，江衛(wèi)華. 雷替曲塞聯(lián)合伊立替康2周方案對(duì)比FOLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的療效觀察[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（2）：140-143.

[8] O'Neil BH，Cainap C，Van Cutsem E，et al. Randomized phase Ⅱ open-label study of mFOLFOX6 in combination with linifanib or bevacizumab for metastatic colorectal cancer[J]. Clin Colorectal Cancer，2014，13（3）：156-163.

[9] 黃利勇，陳魁，章德昆. 伊立替康雙周療法治療轉(zhuǎn)移性大腸癌18例臨床觀察[J]. 福建醫(yī)藥雜志，2010，32（1）：127.

[10] 趙子儀，張文，朱悅茗，等. 伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[J]. 中國(guó)癌癥雜志，2006，16（8）：667-669.

[11] 胡文魏，王赫，孫文輝. 伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性大腸癌31例臨床觀察[J]. 中國(guó)癌癥雜志，2008，18（1）：77-78.

[12] 龐洪雙. 伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣治療晚期大腸癌的臨床療效[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（7）：1491-1492.

[13] 洪雷，李華，常靚，等. 雷替曲塞對(duì)人胃癌裸鼠移植瘤生長(zhǎng)的影響及其機(jī)制[J]. 中國(guó)腫瘤臨床，2014，41（12）：766-770.

[14] Maughan TS，James RD，Kerr DJ，et al. Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer：A multicentre randomised trial[J]. Lancet，2003，361（9356）：457-464.

[15] 吳建兵，王漢嬌，王順金，等. 雷替曲塞聯(lián)合l-ohp與5-fu/lv聯(lián)合l-ohp方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效比較[J]. 腫瘤防治研究，2007，34（9）：711.

（收稿日期：2015-08-18）