·臨床藥師·

心臟瓣膜置換術(shù)后病人國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值異常波動(dòng)的分析與藥學(xué)服務(wù)

錢(qián)皎，王卓*，曹愛(ài)霖，田涇，王學(xué)彬，嚴(yán)萍萍 (第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

[關(guān)鍵詞]心臟瓣膜置換；華法林；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；藥學(xué)服務(wù)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R973.2[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

DOI：10.5428/pcar20150124

基金項(xiàng)目上海醫(yī)院藥學(xué)科研基金(2012-YY-02-08);第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院“1255”學(xué)科特色提升項(xiàng)目(CH125520400)

作者簡(jiǎn)介錢(qián)皎(女)，博士，主管藥師.

[收稿日期]2014-03-06

E-mail:qianjiaosmmu@163.com

*通信作者(Corresponding author)：王卓，E-mail:wangzhuo088@163.com

華法林作為臨床抗凝治療最常用的口服抗凝藥，廣泛應(yīng)用于心臟瓣膜置換術(shù)后、心房顫動(dòng)、肺栓塞、靜脈血栓栓塞性疾病等的抗凝治療中[1]。但在抗凝治療過(guò)程中，華法林的抗凝作用易受其他藥物、食物、遺傳、年齡、體重、疾病、環(huán)境等因素影響[2]，使其抗凝作用發(fā)生變化。本文擬通過(guò)對(duì)臨床藥師參與治療的一例主動(dòng)脈瓣瓣膜置換術(shù)后病人國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)異常波動(dòng)情況進(jìn)行分析，為進(jìn)一步實(shí)施個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1病例摘要

病人49歲，男性，因“活動(dòng)后胸悶氣急5 d，加重1 d”入住第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院。病人于5 d前開(kāi)始出現(xiàn)胸悶氣急，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)胸痛，無(wú)黑朦、意識(shí)障礙等情況出現(xiàn)，自訴該癥狀休息后可以緩解，但1 d前胸悶氣急癥狀加重明顯。病人于2個(gè)多月前曾因“主動(dòng)脈瓣輕度狹窄伴重度關(guān)閉不全”在本院進(jìn)行治療，但后因“兩肺滲出性改變嚴(yán)重，考慮為心源性肺水腫”，當(dāng)時(shí)未行手術(shù)治療。在院外曾自服藥物對(duì)癥治療(具體品種不詳)，入院時(shí)輔助檢查結(jié)果示藥物性肝損傷。既往有青霉素、頭孢菌素類(lèi)藥物過(guò)敏史。體格檢查：體溫36.8 ℃，呼吸16次/min，血壓120/88 mm Hg，神清，精神可，頸靜脈無(wú)怒張，氣管居中。兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，無(wú)胸膜摩擦音。心濁音界向左下方擴(kuò)大，心率100次/min，律齊，主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及Ⅲ/6級(jí)舒張期嘆息樣雜音，水沖脈及毛細(xì)血管搏動(dòng)征陽(yáng)性，無(wú)心包摩擦音。入院診斷：主動(dòng)脈瓣輕度狹窄伴重度關(guān)閉不全、二尖瓣輕中度關(guān)閉不全、三尖瓣中度關(guān)閉不全、心功能Ⅲ級(jí)(NYHA分級(jí))。治療經(jīng)過(guò)：2013-02-07入院后積極完善術(shù)前準(zhǔn)備，并給予多巴酚丁胺強(qiáng)心和呋塞米利尿治療，給予多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、維生素K1保肝治療，監(jiān)測(cè)肝功能，待其恢復(fù)后進(jìn)行手術(shù)。2013-02-22病人在全麻體外循環(huán)下行主動(dòng)脈瓣(機(jī)械瓣)置換以及三尖瓣成形術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利。術(shù)后常規(guī)給予極化液保護(hù)心肌、呋塞米利尿、華法林抗凝及其他對(duì)癥支持治療，INR值目標(biāo)范圍：1.5～2.0。術(shù)后第3天，停心包、縱隔引流管，并給予華法林抗凝治療，初始劑量為5 mg，qd,2 d后劑量更改為3.75 mg,qd。凝血功能監(jiān)測(cè)情況見(jiàn)表1。2013-03-04，病人體溫正常，主訴胸部切口疼痛不適。檢查可見(jiàn)切口上部紅腫伴少量淡黃色滲液，臨床藥師與醫(yī)師溝通后，建議予以清創(chuàng)引流，引流液送病原學(xué)檢查，并給予萬(wàn)古霉素1 g,q12 h經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，近期加強(qiáng)切口換藥。2013-03-07血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.41×109/L，中性白細(xì)胞:0.605。2013-03-13切口滲液病原學(xué)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果回報(bào)：緩癥鏈球菌，敏感：萬(wàn)古霉素、氯霉素、喹奴普汀/達(dá)福普汀、頭孢噻肟；耐藥：紅霉素、四環(huán)素、左氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲唑；中介:青霉素，繼續(xù)予以萬(wàn)古霉素抗感染治療。但2013-03-04華法林與萬(wàn)古霉素聯(lián)合用藥以來(lái)INR值出現(xiàn)上升，2013-03-09 INR值增至2.7，臨床藥師建議將華法林劑量從3.75 mg，qd調(diào)整至2.5 mg，qd。2013-03-11 INR值仍繼續(xù)升至2.8，臨床藥師建議停用華法林2 d。2013-03-13復(fù)查凝血功能，INR值回落至2.3，華法林維持劑量2.5 mg,qd繼續(xù)抗凝治療，病人情況控制平穩(wěn)，順利出院。

表1　凝血功能監(jiān)測(cè)結(jié)果

2分析和討論

2.1INR值異常波動(dòng)的分析華法林是房顫及胸心外科瓣膜置換術(shù)后病人常用的口服抗凝藥。其劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體間差異很大，臨床使用既要考慮抗凝效果，也應(yīng)密切關(guān)注出血等嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)(ADRs)的發(fā)生，因此在使用華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病人的凝血功能，過(guò)量或劑量不足都會(huì)給病人造成很大危害。華法林抗凝治療監(jiān)測(cè)常用指標(biāo)是凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)和INR。由于華法林抗凝治療效果個(gè)體差異較大，因此病人在用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)PT和INR值[1]。該病人2013-03-09檢查結(jié)果示INR值驟升，臨床藥師根據(jù)病人目前藥物使用情況進(jìn)行分析：首先，考慮是否因華法林連日使用引起的藥物蓄積？病人自服用華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)，INR值逐漸升高，2013-02-28 INR值已達(dá)到目標(biāo)范圍，結(jié)合華法林的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)分析，給藥后12～24 h出現(xiàn)抗凝作用，1～3 d作用達(dá)高峰，持續(xù)2～5 d，考慮此時(shí)華法林血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，因此從2013-02-28后給藥劑量繼續(xù)維持3.75 mg,qd，至2013-03-07，INR值仍穩(wěn)定在目標(biāo)值范圍，而2013-03-09的驟升就不能用藥物蓄積來(lái)解釋了。其次，考慮到華法林與很多藥物有可能產(chǎn)生相互作用。分別對(duì)這段時(shí)間與華法林合用藥物進(jìn)行逐一排查，并查閱文獻(xiàn)。2013-03-04會(huì)診后，確定使用萬(wàn)古霉素1 g,q12 h進(jìn)行抗感染治療，在與華法林連用6 d后出現(xiàn)INR值的異常波動(dòng)，從時(shí)間上看，兩藥使用時(shí)間上有重合；從疾病來(lái)看，病人2013-02-22進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后病情穩(wěn)定，恢復(fù)良好，排除可引起凝血功能變化的病理生理因素；從藥物來(lái)看，根據(jù)文獻(xiàn)[3]，萬(wàn)古霉素可使華法林抗凝作用增強(qiáng)45%，兩藥聯(lián)用后，INR、PT、活化部分凝血活酶時(shí)間、活化部分凝血活酶比率均顯著增高，可增加出血風(fēng)險(xiǎn)。從這三個(gè)方面考慮，初步確定INR值的異常波動(dòng)是由華法林與萬(wàn)古霉素聯(lián)用所致，而且2013-03-09已將華法林減為2.5 mg，qd,但是服用2 d后，INR值仍有所升高，進(jìn)一步說(shuō)明了萬(wàn)古霉素能增加華法林抗凝治療效果。該病例提示病人在使用華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)若并用其他藥物，首先在觀察抗凝療效的同時(shí)要密切注意病人有無(wú)出血的臨床表現(xiàn)，密切監(jiān)測(cè)凝血功能，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整華法林用量。即使華法林已經(jīng)減量，也需監(jiān)測(cè)PT和INR值，根據(jù)監(jiān)測(cè)指標(biāo)及時(shí)調(diào)整華法林劑量。

2.2藥學(xué)服務(wù)的實(shí)施對(duì)于心臟瓣膜置換術(shù)后病人，臨床藥師在進(jìn)行抗凝治療時(shí)實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要可從以下兩個(gè)方面進(jìn)行：(1)密切注意病人臨床癥狀、體征，觀察病人在抗凝治療過(guò)程中是否有出血傾向，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)PT和INR值，根據(jù)凝血指標(biāo)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整華法林劑量。(2)對(duì)病人進(jìn)行詳細(xì)的出院用藥教育。心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后病人需終生服用華法林進(jìn)行抗凝治療，但華法林起效慢、治療窗窄，因此對(duì)病人進(jìn)行詳細(xì)的用藥教育，可以提高病人對(duì)疾病以及藥物治療的認(rèn)識(shí)及用藥依從性，臨床藥師主要可從以下幾個(gè)方面對(duì)病人進(jìn)行出院教育：①?gòu)慕榻B病人自身疾病開(kāi)始，強(qiáng)調(diào)每天按時(shí)服用華法林的必要性，華法林需定時(shí)定量服用，不可擅自調(diào)整劑量，若需服其他藥物時(shí)應(yīng)向醫(yī)師或藥師咨詢(xún)，盡量選擇與華法林沒(méi)有相互作用或相互作用小的藥物，以減少藥物相互作用對(duì)抗凝治療的影響。②定期監(jiān)測(cè)PT和INR值，視病人出院時(shí)INR值是否已達(dá)目標(biāo)監(jiān)測(cè)范圍來(lái)確定病人的監(jiān)測(cè)周期。尚未達(dá)標(biāo)的病人出院后第一周應(yīng)隔天監(jiān)測(cè)，一周后改為每周兩次，以此類(lèi)推，逐漸延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)頻率；已達(dá)標(biāo)的病人出院后第一周每周一次監(jiān)測(cè)，并以此類(lèi)推，逐漸延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)頻率。③提高病人對(duì)ADRs的自我監(jiān)護(hù)意識(shí)，在使用華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)，出血是其最嚴(yán)重的ADRs，因此平時(shí)病人及家屬應(yīng)注意觀察病人皮膚、鼻腔、牙齦、黏膜、尿液、糞便等情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血癥狀，及時(shí)調(diào)整華法林劑量并作相應(yīng)的處理。④提醒病人應(yīng)均衡飲食，避免飲食習(xí)慣的經(jīng)常變動(dòng)導(dǎo)致INR值波動(dòng)，富含維生素K的食物會(huì)影響華法林的抗凝效果，因此應(yīng)避免大量攝入富含維生素K的食物，如動(dòng)物肝臟、綠葉蔬菜(西芹、蘆筍、菠菜、萵苣、椰菜、花椰菜、卷心菜、鷹嘴豆)等。

3小結(jié)

華法林為香豆素類(lèi)口服抗凝藥，與許多食物、藥物同時(shí)使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生相互作用，不僅影響其抗凝效果，而且易引起ADRs[4]?？咕幬锸桥R床進(jìn)行抗感染治療的有力武器，但在心臟瓣膜置換術(shù)后引發(fā)院內(nèi)感染的病人，在使用華法林的同時(shí)，需要考慮抗菌藥物與華法林的相互作用，如頭孢哌酮鈉、紅霉素、氯霉素等可能減少胃腸道對(duì)維生素 K 的吸收，與華法林合用可因延長(zhǎng)PT而增強(qiáng)華法林的抗凝作用。喹諾酮類(lèi)抗菌藥物可抑制華法林在肝臟代謝，并競(jìng)爭(zhēng)性地與血漿蛋白結(jié)合，使游離華法林濃度上升，導(dǎo)致PT延長(zhǎng)和出血傾向。Baillargeon等[5]在對(duì)38 762名65歲以上老年病人服用華法林抗凝情況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，服用偶氮類(lèi)抗真菌藥物和抗菌藥物15 d即可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且影響程度在各藥間存在一定的差異。因此，對(duì)于接受華法林抗凝治療又合并感染的病人，華法林與抗菌藥物的合用可能會(huì)引起抗凝作用的變化，在聯(lián)用時(shí)臨床藥師更應(yīng)特別注意對(duì)病人進(jìn)行全面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)PT及INR值，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整華法林劑量，以防止出血或血栓形成，影響抗凝治療效果。

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[修回日期]2014-08-29

[本文編輯]陽(yáng)凌燕