王宇陽 徐 梅? 劉丹彤 秦亞瑋

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部 江蘇 徐州 221006； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 江蘇 徐州 221004）

患者罹患2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要原因是其發(fā)生了胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。IR是指在多種因素的作用下胰島素促進(jìn)人體攝取和利用葡萄糖的效率下降，進(jìn)而使人體代償性地分泌過多的胰島素，以維持血糖穩(wěn)定的一種現(xiàn)象。IR的主要表現(xiàn)是胰島素的靶器官或靶組織對胰島素的敏感性降低。T2DM患者IR的發(fā)生率為85%左右。在發(fā)生IR后，T2DM患者心血管疾病的發(fā)生率可顯著增高[1]。因此，改善IR在治療T2DM的過程中具有極其重要的地位。

1 對T2DM1合并IR患者進(jìn)行飲食治療與運(yùn)動治療的方案

營養(yǎng)過?？梢鹬x紊亂、腹型肥胖、高血壓、心臟病等一系列胰島素抵抗綜合征(MS)。MS的發(fā)病與IR密切相關(guān)，而改善IR的一線療法是飲食療法和運(yùn)動療法。進(jìn)行飲食治療是治療T2DM的首選方法。進(jìn)行運(yùn)動治療可增加T2DM患者外周組織中胰島素的敏感性。動物實(shí)驗(yàn)證明，進(jìn)行飲食治療與運(yùn)動治療可顯著降低IR大鼠的FPG及空腹胰島素(FINS)的水平，提高其機(jī)體的胰島素敏感指數(shù)（ISI）[2]。臨床實(shí)踐證實(shí)，進(jìn)行飲食控制和運(yùn)動鍛煉能增強(qiáng)人體對葡萄糖的攝取和利用功能，提高其外周組織對胰島素的敏感性，進(jìn)而可減輕其IR。

1.1 對T2DM合并IR患者進(jìn)行飲食治療的方案 醫(yī)學(xué)營養(yǎng)療法（Medical Nutrition Therapy, MNT）是糖尿病的基礎(chǔ)療法。MNT主要包括個(gè)體化營養(yǎng)評估、營養(yǎng)診斷、制定營養(yǎng)計(jì)劃、實(shí)施營養(yǎng)計(jì)劃及營養(yǎng)監(jiān)測等。此法在防治糖尿病及其并發(fā)癥、幫助糖尿病患者進(jìn)行自我病情管理及對患者進(jìn)行糖尿病教育等方面均可起到重要的作用。據(jù)報(bào)道，早期T2DM患者在進(jìn)行3個(gè)月的強(qiáng)化飲食治療后其糖化血紅蛋白（HbA1C）值可下降2%，其糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生率也可顯著降低[3]。我們在參考中國2型糖尿病防治指南（2013版）的基礎(chǔ)上，制定了對T2DM患者進(jìn)行飲食治療的目標(biāo)及路線圖，詳情見圖1。

圖1 對T2DM患者進(jìn)行飲食治療的目標(biāo)及路線圖[4]

糖尿病患者每日攝入的總能量需根據(jù)三大營養(yǎng)素的比例進(jìn)行分配，其膳食中由脂肪提供的能量不應(yīng)超過總能量的30%（飽和脂肪酸的攝入量不應(yīng)超過總能量的7%），由碳水化合物提供的能量應(yīng)占總能量的50%-60%。腎功能正常的糖尿病患者，蛋白質(zhì)的攝入量應(yīng)為10%-15%（優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入量應(yīng)超過50%）。有顯性蛋白尿的糖尿病患者，其蛋白質(zhì)的攝入量宜限制在0.8g/kg/d以下，其食鹽的攝入量應(yīng)限制在每天6g以內(nèi)。合并高血壓的此病患者應(yīng)嚴(yán)格地限制食鹽的攝入量[4]。

1.2 對T2DM合并IR患者進(jìn)行運(yùn)動治療的方案 運(yùn)動療法在T2DM的綜合治療方案中占有重要的地位。進(jìn)行有規(guī)律的運(yùn)動可增加T2DM合并IR患者胰島素受體的親和力和胰島素受體的數(shù)目，提高其外周組織對胰島素的敏感性，從而可改善IR。研究表明，此類患者進(jìn)行長期有規(guī)律的運(yùn)動不僅能改善糖代謝，有效預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥，還能防治血脂異常、肥胖癥及高血壓。T2DM患者在進(jìn)行運(yùn)動治療后其甘油三酯、總膽固醇的指標(biāo)均可顯著降低[5]。需要注意的是，T2DM患者在進(jìn)行運(yùn)動前要進(jìn)行必要的心肺功能及運(yùn)動功能評估，若其不適合進(jìn)行運(yùn)動應(yīng)待其病情得到改善后再開始進(jìn)行有規(guī)律的運(yùn)動。

1.2.1 對T2DM合并IR患者進(jìn)行運(yùn)動治療的方式 T2DM合并IR患者進(jìn)行運(yùn)動的方式要與其年齡、病情及身體的承受能力相符。在對此類患者進(jìn)行運(yùn)動治療期間應(yīng)定期評估其上述情況，及時(shí)調(diào)整其運(yùn)動計(jì)劃。此類患者若無進(jìn)行抗阻運(yùn)動的禁忌癥，最好每周進(jìn)行2次輕度或中度的抗阻運(yùn)動，并重點(diǎn)鍛煉肌肉的力量和耐力。聯(lián)合進(jìn)行抗阻運(yùn)動和有氧運(yùn)動是T2DM合并IR患者較好的運(yùn)動方式。

1.2.2 對T2DM合并IR患者進(jìn)行運(yùn)動治療的強(qiáng)度 T2DM合并IR患者在進(jìn)行運(yùn)動時(shí)需重點(diǎn)考慮運(yùn)動項(xiàng)目的安全性與有效性。美國糖尿病協(xié)會(ADA)指出，T2DM合并IR患者在進(jìn)行運(yùn)動時(shí)其攝氧量應(yīng)達(dá)到其最大攝氧量的60%，即應(yīng)進(jìn)行中等強(qiáng)度的運(yùn)動。中等強(qiáng)度的運(yùn)動主要包括快走、打太極拳、騎車、打乒乓球、打羽毛球和打高爾夫球等。

1.2.3 對T2DM合并IR患者進(jìn)行運(yùn)動治療的時(shí)間和頻率T2DM合并IR患者的運(yùn)動時(shí)間一般應(yīng)在餐后的1-2個(gè)小時(shí)內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，此類患者在餐后的90min內(nèi)進(jìn)行運(yùn)動可取得最好的降血糖效果。此類患者進(jìn)行運(yùn)動的頻率一般應(yīng)達(dá)到每周3-5次，每次進(jìn)行運(yùn)動的時(shí)間至少為20-30min，其運(yùn)動的間歇期不宜超過3-4天，否則可使已經(jīng)增高的胰島素敏感性明顯降低。此類患者進(jìn)行運(yùn)動的持續(xù)時(shí)間應(yīng)從最初的5-10min/次逐漸增加至40-60min/次，但最長不應(yīng)超過60min/次，以免發(fā)生關(guān)節(jié)和肌肉損傷。

2 T2DM合并IR患者進(jìn)行藥物治療的方案

2.1 T2DM合并IR患者宜選用的降血糖藥物

2.1.1 噻唑烷二酮類藥物（TZDs） TZDs為強(qiáng)效過氧化物酶體增生物激活受體γ（PPAR-γ）的選擇性激動劑。TZDs不會促使人體分泌胰島素，但能增強(qiáng)胰島素靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，從而降低血糖，改善胰島β細(xì)胞的功能及IR。目前，在我國上市的TZDs主要為羅格列酮和吡格列酮。為T2DM患者單用TZDs進(jìn)行治療不會導(dǎo)致低血糖。為此病患者聯(lián)用TZDs與其他的降血糖藥物（如磺酰脲類藥物、二甲雙胍）可增強(qiáng)降血糖的作用，但也可增加患者低血糖的發(fā)生率。TZDs經(jīng)常引發(fā)的不良反應(yīng)為體重增加和水腫。

2.1.2 二甲雙胍 二甲雙胍是T2DM患者控制血糖的一線用藥和進(jìn)行聯(lián)合用藥時(shí)的基本用藥。此藥主要通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周IR來降低血糖。二甲雙胍可改善IR的機(jī)制主要包括以下兩個(gè)方面：1）此藥可加強(qiáng)人體內(nèi)葡萄糖的無氧酵解及氧化代謝，抑制肝糖原的異生。2）此藥可抑制人體內(nèi)高濃度的葡萄糖和TNF-α所導(dǎo)致的脂肪分解，降低游離脂肪酸的含量及血脂的水平、改善IR。UKPDS的研究結(jié)果證明，二甲雙胍可降低肥胖的T2DM患者心血管事件的發(fā)生率及其死亡率[4]。在臨床上，二甲雙胍主要用于對肥胖的T2DM患者進(jìn)行治療。肥胖的T2DM合并IR患者在使用此藥進(jìn)行治療后可取得降低血糖、改善IR及減少體重的作用。單用二甲雙胍治療T2DM不會導(dǎo)致低血糖。肝腎功能不全、低血容量性休克及心力衰竭患者應(yīng)禁用此藥，老年患者應(yīng)慎用此藥。研究發(fā)現(xiàn)，與單用TZDs或二甲雙胍相比，聯(lián)用TZDs和二甲雙胍治療T2DM的效果較優(yōu)，可更有效地降低患者的血糖值和HbA1c值，改善其胰島β細(xì)胞的功能和IR[6]。

2.1.3 DPP-4抑制劑 DPP-4抑制劑可抑制DPP-4的活性、減少GLP-1的代謝，從而可使內(nèi)源性GLP-1的濃度升高。GLP-1可同時(shí)作用于胰島α細(xì)胞和胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素，減少肝糖的輸出，增加肌肉、脂肪組織對糖的攝取，提高肝臟、肌肉等組織對胰島素的敏感性，從而降低血糖。研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可增高胰島素的水平，顯著改善IR，但其改善IR的效果弱于二甲雙胍[7]。脂肪組織可分泌多種因子（如脂聯(lián)素、瘦素等），其中脂聯(lián)素能改善IR并增加胰島素的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，為T2DM合并IR患者應(yīng)用DPP-4抑制劑進(jìn)行治療可明顯增加其脂聯(lián)素的水平，進(jìn)而可改善IR[8]。

2.1.4 GLP-1受體激動劑 GLP-1是一種重要的腸促胰島素。GLP-1受體激動劑可作用于胰島α細(xì)胞和胰島β細(xì)胞，增加胰島素的分泌量，抑制胰高血糖素的分泌，改善糖毒性。GLP-1受體激動劑能延緩患者的胃排空，抑制其攝食中樞的功能，減少其食物的攝入量，從而減輕其體重，改善其IR的癥狀。此外，GLP-1受體激動劑還可作用于肝臟和脂肪組織，升高血漿及肝組織中脂聯(lián)素的水平，抑制肝糖原的異生，降低內(nèi)源性葡萄糖的水平、促進(jìn)脂肪組織（特別是內(nèi)臟脂肪）的分解，從而可間接地改善IR。綜上所述，GLP-1受體激動劑可通過改善血糖、血脂、減輕體重等多種生物學(xué)效應(yīng)發(fā)揮保護(hù)胰島β細(xì)胞、改善IR和保護(hù)心血管等重要的作用。

2.2 T2DM合并IR患者在合并有其他疾病時(shí)宜選擇的藥物 T2DM合并嚴(yán)重IR的患者若同時(shí)患有高血壓或血脂異常，應(yīng)選用具有改善IR的降壓藥物或調(diào)脂藥物。

2.2.1 ACEI/ARB類藥物 ACEI具有增加骨骼肌的血流量、改善血管內(nèi)皮的功能、促進(jìn)胰腺的血循環(huán)、增加胰島素的分泌量、改善IR等作用。發(fā)生低鉀血癥會持續(xù)損傷患者胰島的功能。發(fā)生低鎂血癥可顯著減少患者胰島素的分泌量。ACEI可抑制血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAS）的功能，阻斷醛固酮的分泌，保存細(xì)胞內(nèi)的鉀和鎂，從而可保護(hù)胰島的功能，改善IR。此外，ACEI還可增高人體內(nèi)激肽的水平，調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取。

2.2.2 他汀類藥物 T2DM合并IR患者可因發(fā)生炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而使血管內(nèi)皮受到損傷，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能異常，使胰島素不能發(fā)揮作用而引發(fā)IR。他汀類藥物不僅具有調(diào)脂的作用，還具有潛在的抗炎作用，能減少人體內(nèi)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，改善血管內(nèi)皮的功能，增加骨骼肌的血流量，提高胰島素的敏感性，進(jìn)而可改善IR。

3 T2DM合并IR患者治療IR的路線圖

T2DM是一種終身緩慢進(jìn)展性疾病，常與IR同時(shí)發(fā)生。隨著病程的進(jìn)展，T2DM合并IR患者胰島的功能可逐漸下降，并逐漸出現(xiàn)多種并發(fā)癥。因此，T2DM合并IR患者需進(jìn)行飲食治療、運(yùn)動治療及藥物治療等綜合治療，而且在選用藥物時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考慮其是否具有改善IR的作用。我們參考“中國2型糖尿病防治指南”，為T2DM合并IR患者制定了治療IR的路線圖。詳見圖2。

圖2 T2DM合并IR患者治療IR的路線圖

4 案例分析

4.1 案例分析 1.某女性患者，52歲，其BMI值為32.4Kg/m2，因“血糖偏高1年”在我院接受住院治療。1年前，該患者在進(jìn)行體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖升高，其FPG值為12.7mmol/L。該患者曾服用二甲雙胍緩釋片及瑞格列奈進(jìn)行治療，并間斷性地使用胰島素進(jìn)行治療，但未規(guī)律地監(jiān)測血糖，未控制飲食，平時(shí)其血糖值在12-15mmol/L之間波動。在1個(gè)月前，該患者在進(jìn)行體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)FPG值為15.8mmol/L，進(jìn)行尿糖檢測的結(jié)果為“++++”。在該患者入院后對其進(jìn)行相關(guān)的檢查，確診其患有T2DM、高血壓。該患者有10年的高血壓病史，其血壓控制尚可。該患者的T2DM初次得到確診，其腹圍為105.2cm，其體型肥胖，其HbA1c 值為9.50%，其血糖控制差，其空腹胰島素（FINS）值為290.70pmol/L，其合并高血壓且存在IR。在對該患者進(jìn)行降血糖治療時(shí)應(yīng)重視改善其IR的癥狀，并對其進(jìn)行降血壓、減輕體重等綜合治療。該患者最初聯(lián)用沙格列汀與格列喹酮進(jìn)行降血糖治療，但其空腹及餐后血糖均控制不佳。此后，該患者聯(lián)用沙格列汀、格列吡嗪緩釋片與阿卡波糖進(jìn)行降血糖治療，其血糖控制仍不理想。該患者的FPG 值為12.56mmol/L，其HbA1c值為 9.50%。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》2013版中提供的意見，新確診的T2DM患者，在HbA1c值＞9.0%或FPG值＞11.1mmol/L時(shí)口服降血糖藥物很難在短期內(nèi)使血糖得到理想的控制。此類患者應(yīng)采用短期胰島素強(qiáng)化療法進(jìn)行治療，待血糖得到控制后再使用能改善IR的降血糖藥物進(jìn)行治療。本例患者的BMI值為32.4Kg/m2，且體型肥胖、肝腎功能良好，在對其進(jìn)行短期的胰島素強(qiáng)化治療后應(yīng)使用二甲雙胍和GLP-1受體激動劑對其進(jìn)行治療。這兩種藥物均具有改善IR和減輕體重的作用。GLP-1受體激動劑可延緩胃排空并抑制進(jìn)食，因此易導(dǎo)致胃腸道的不良反應(yīng)?；颊咴谑褂么怂庍M(jìn)行治療1周內(nèi)可出現(xiàn)腹脹、腹痛、噯氣及便秘等一系列癥狀，但一般不需停藥其不適的癥狀即可自行緩解。研究發(fā)現(xiàn)，與單用二甲雙胍、TZDs相比，聯(lián)用這兩種藥物治療T2DM可有效降低患者的FPG值、餐后血糖（PPG）值及HbA1c值，改善其胰島β細(xì)胞的功能和IR。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用GLP-1受體激動劑與二甲雙胍治療IR的效果較好。在對本例患者進(jìn)行治療時(shí)，我們建議聯(lián)合使用GLP-1受體激動劑、二甲雙胍和TZDs三種不同機(jī)制的降血糖藥物，以改善其IR。該患者有10年的高血壓病史，曾服用厄貝沙坦氫氯噻嗪片進(jìn)行治療。患者若長期使用氫氯噻嗪片進(jìn)行治療會對其血糖產(chǎn)生影響。因此，我們建議該患者改用ACEI或ARB類藥物進(jìn)行治療，以有效地控制血壓，同時(shí)治療IR（這兩種藥物均能改善IR）。在對該患者進(jìn)行治療期間，我們對其進(jìn)行了系統(tǒng)的糖尿病知識宣教，囑其長期保持規(guī)律的飲食習(xí)慣及進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動，以便增強(qiáng)其機(jī)體對葡萄糖的攝取和利用能力，提高其外周組織對胰島素的敏感性，進(jìn)而改善其IR的癥狀。該患者在進(jìn)行系統(tǒng)的治療后其病情得到了理想的控制。

4.2 案例分析 2.某男性患者，74歲，其BMI值為31.23Kg/m2，因“血糖值升高14年，發(fā)生水腫伴視物模糊1個(gè)月”在我院接受住院治療。該患者在發(fā)病初期曾服用二甲雙胍進(jìn)行治療，但其血糖控制欠佳，其FPG值為10mmol/L。1年前，該患者出現(xiàn)雙下肢可凹性水腫，其尿蛋白值為121.00mg/L。該患者改用門冬胰島素30進(jìn)行治療（早餐前皮下注射22u的此藥，晚上皮下注射14u的此藥），在用藥期間未監(jiān)測血糖。近1個(gè)月，該患者雙下肢水腫的癥狀加重，其血Cr 值為132μmol/L，其BUN值為 10.50mmol/L。為此，該患者改用門冬胰島素30（早餐前皮下注射20u的此藥，晚上皮下注射16u的此藥）、阿卡波糖（50mg，tid po）與米格列奈鈣（5mg，bid po）進(jìn)行治療。該患者有1年的高血壓病史，其血壓值最高可達(dá)160/100mmHg，其血壓控制不佳。該患者的病情被診斷為：T2DM、糖尿病腎病、2級高血壓、腦梗塞。該患者的體型肥胖，其FINS值為 2980.00pmol/L，其HbA1c值為 6.60%，其血糖控制差，且存在IR。為該患者長期使用胰島素進(jìn)行治療會增加其體重，而體重的增加又會進(jìn)一步升高其血糖和血脂，加重其IR，形成惡性循環(huán)。因此，在對該患者進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)選擇能改善IR、減輕體重的降血糖藥物。二甲雙胍是治療T2DM的一線用藥。該藥不僅可有效改善IR，還可減輕肥胖患者的體重。但是，二甲雙胍禁用于肝腎功能不全的患者。本例患者的年齡偏高且存在腎功能不全，不適合使用二甲雙胍進(jìn)行治療。該患者使用的降血糖藥物包括門冬胰島素30（早晨皮下注射20u）、阿卡波糖（50mg， tid po）和米格列奈鈣（5mg，bid po）。米格列奈鈣屬于餐時(shí)胰島素促泌劑。將此藥與胰島素聯(lián)合使用時(shí)可增加患者低血糖的發(fā)生率。本例患者在進(jìn)行治療的過程中多次出現(xiàn)低血糖、進(jìn)食糖塊后血糖上升的情況。我們建議該患者停用米格列奈鈣，將使用門冬胰島素的方案調(diào)整為早晨皮下注射18u、晚上皮下注射16u，但其血糖仍未得到理想的控制。該患者的胰島功能受損且合并有IR。因此，我們建議該患者使用GLP-1受體激動劑利拉魯肽進(jìn)行治療。該患者在應(yīng)用利拉魯肽進(jìn)行治療后其病情得到了有效的控制。GLP-1受體激動劑具有改善血糖、血脂、減輕體重、保護(hù)胰島β細(xì)胞、改善IR和保護(hù)心血管等作用。本例患者的血Cr值為 132μmol/L。利拉魯肽在進(jìn)入人體后，其99%的藥物成分可與血漿蛋白相結(jié)合，而且不經(jīng)過腎臟清除，不會對腎功能造成損害。GLP-1受體激動劑可延緩胃排空并抑制進(jìn)食，因此易導(dǎo)致腹脹、腹痛、噯氣、便秘等胃腸道的不良反應(yīng)。患者在使用此藥進(jìn)行治療期間若發(fā)生上述的不良反應(yīng)一般不需停藥，只需放慢進(jìn)食的速度其不適的癥狀即可自行緩解。

5 結(jié)論

在對T2DM合并IR患者進(jìn)行降血糖治療時(shí)，首先應(yīng)評估其發(fā)生IR的嚴(yán)重程度，然后對其進(jìn)行有針對性的減輕體重、降血壓、調(diào)脂、降血糖（選用具有改善IR作用的降血糖藥）等常規(guī)治療，同時(shí)應(yīng)對其進(jìn)行糖尿病知識的宣教、運(yùn)動治療與飲食治療。臨床藥師應(yīng)結(jié)合T2DM合并IR患者病情的特點(diǎn)及臨床醫(yī)生的意見為患者設(shè)計(jì)合理的降血糖用藥方案，從而更有效地控制其血糖，改善其IR。

[1] Hsu CH. Different impacts of metabolic syndrome compon ents on insulin resistance in type 2 diabetes[J]. Int J Endocrinol, 2013, 2013:1-7.

[2] 陳丹, 畢會民. 飲食、運(yùn)動對胰島素抵抗大鼠骨骼肌中GSK-3表達(dá)的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜,2009,19(22): 3421-3424.

[3] 胡一宇, 黃麗華. 糖尿病患者飲食教育的研究現(xiàn)狀[J].中華護(hù)理雜志, 2013, 48(6):555-557.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國糖尿病防治指南（2010版）[S].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011:18-20.

[5] 孫莉敏, 胡永善, 吳毅. 運(yùn)動鍛煉對2型糖尿病患者血脂與體質(zhì)指標(biāo)的影響[J].中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志,2002, 21(1):51-53.

[6] 龐曉瑜, 郭卉. 胰島素增敏劑與ACEI類藥物治療胰島素抵抗的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥科學(xué), 2013, 3(6):34-36.

[7] 呂珊珊, 潘天榮, 鐘興, 等. 西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者胰島素抵抗、血脂和血壓的影響[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 6(49):107-109

[8] 王丹彤. 西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病胰島素抵抗及脂聯(lián)素的影響[J].藥物研究, 2015, 24(16):54-55.