姜 疆, 白雪蓮, 劉 毅, 劉 巖, 陳元婕

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黃褐斑的研究進展

姜 疆, 白雪蓮, 劉 毅, 劉 巖, 陳元婕

黃褐斑； 藥物治療； 化學(xué)剝脫法； 離子及超聲波導(dǎo)入； 激光治療

黃褐斑是一種以面部色素沉著為主的多發(fā)性、難治性皮膚病,多見于育齡期婦女，男女比例約為1∶9。黃褐斑往往由多因素綜合致病，其定義及根本的病因尚不明確[1]。盡管目前已經(jīng)知道一些與其發(fā)病有關(guān)及其加重癥狀的因素，并開發(fā)了很多種治療手段[2]，但仍缺乏一個有決定性效果的治療方法[3]。黃褐斑的診斷及治療仍是世界難題。筆者就近年來黃褐斑的研究傾向及治療進展綜述如下。

1 黃褐斑的誘因

黃褐斑的誘發(fā)因素目前的研究結(jié)果主要與以下因素相關(guān)：⑴紫外線照射。紫外線可激活酪氨酸酶活性，使黑素細(xì)胞增殖，從而使黑素生成增加，致使黃褐斑生成或加深。⑵妊娠懷孕后體內(nèi)激素水平發(fā)生變化，使黑色素細(xì)胞活性增加，黑色素增多，開始于妊娠3～5個月，分娩后色素斑漸漸消失。⑶長期應(yīng)用某些藥物如苯妥英鈉、冬眠靈、避孕藥均可發(fā)生黃褐斑[4]。長期服用避孕藥可能會造成體內(nèi)激素水平變化，使黑素細(xì)胞活性增加，和妊娠一樣出現(xiàn)面部色斑。⑷慢性疾病如肝病、甲狀腺疾病及自身免疫性疾病等，一些婦科疾病如月經(jīng)不調(diào)和不孕等均可誘發(fā)黃褐斑，這可能與卵巢、垂體、甲狀腺等內(nèi)分泌有關(guān)；結(jié)核、內(nèi)臟腫瘤和慢性乙醇中毒等，也?？砂l(fā)生黃褐斑。⑸遺傳。有黃褐斑家族史的人比其他人群更容易出現(xiàn)黃褐斑；黃褐斑多見于亞洲和拉丁美洲人，在亞洲人群中患病率極高，可累及40%的女性及20%的男性。⑹飲食因素。飲食中長期缺乏維生素(如維生素C、E、A等)或者谷胱甘肽、煙酸等某些微量元素，使皮膚內(nèi)的酪氨酸酶活性增加，進而使酪氨酸氧化成多巴，形成更多的黑色素，產(chǎn)生黃褐斑。⑺心理壓力。黃褐斑在面部的蔓延不亞于間接毀容，很多女性因此失去了美麗和自信，抑郁自卑，不愿意與外界交流，壓抑的情緒導(dǎo)致內(nèi)分泌進一步失調(diào)，常常導(dǎo)致更多色素的催生和加深。⑻人體內(nèi)陰陽失衡。①因肝氣郁結(jié)，致使血瘀顏面；②因脾胃虛弱，氣血不能潤澤顏面，溫?zé)嵘仙令伱嫘纬砂唿c；③因腎陽不足，陽氣彌散，血瘀顏面而形成黃褐斑。⑼目前研究傾向認(rèn)為黃褐斑最主要原因是慢性過度刺激導(dǎo)致皮膚屏障功能破壞后的炎癥性色素沉著[5]。發(fā)病年齡集中在使用化妝品的年齡段，每天化妝后卸妝成為破壞皮膚屏障的最大原因。有些患者存在隱約的黃褐斑，在進行了各種各樣化妝遮蓋和濫用祛斑藥后使病變區(qū)域進一步的惡化，同時經(jīng)常會出現(xiàn)斑疹、皮膚發(fā)紅、脫皮等皮膚問題，而不使用化妝品的老年人和兒童，沒有黃褐斑的發(fā)生。以此證明這是由于過度刺激加重了皮膚屏障功能的破壞。

2 黃褐斑的預(yù)防

⑴避免紫外線的照射。紫外線是皮膚的第一大殺手，照射會導(dǎo)致黑色素增加，所以避免日曬防止色斑加重，保證黃褐斑的治療效果。戶外必須使用遮陽工具或防曬霜。⑵少刺激。洗臉時必須輕柔，減少面部護理。少化妝，盡量減少化妝品的使用，尤其需要避免使用有香味和刺激性化妝品；因為過敏為黃褐斑的危險因素，尤其對敏感肌膚，化妝品的正確選擇和使用十分重要。先試用，以防引起刺激性過敏皮炎，最后引起色素沉著。⑶情緒不良和工作壓力大多是黃褐斑的誘發(fā)因素，約占50%，調(diào)節(jié)情緒，降低壓力，既是一種預(yù)防方法，也是一種治療手段。⑷充足的睡眠。失眠的患者，睡眠不足的患者容易患黃褐斑，而且在黃褐斑當(dāng)中，有一部分人群有睡眠障礙，所以保持充足的睡眠是預(yù)防黃褐斑的重要措施。

3 黃褐斑的治療

目前治療黃褐斑方法種類繁多，各類脫色劑、冷凍、淺表的化學(xué)剝脫術(shù)、激光是治療的主要手段，但上述療法容易繼發(fā)相關(guān)性感染，術(shù)后瘢痕、色素沉著、色素減退等各類繼發(fā)癥屢見不鮮[6]。目前主張少刺激，少化妝；修復(fù)皮膚的屏障功能對黃褐斑的改善有非常重要的意義。

3.1 藥物治療

3.1.1 外用藥物 目前，外用各類脫色劑是治療表皮中黑色素增加最有效的方法。最常用的治療黃褐斑的局部外用制劑主要有對苯二酚(氫醌)、壬二酸、維A酸、曲酸[7-8]等，均系酪氨酸-酪氫酸酶系統(tǒng)的抑制劑，抑制黑素小體形成并促使其分解，但使用濃度難以把握。個體差異較大，容易產(chǎn)生用藥后的繼發(fā)性色素沉著，尤其是黃種人。易復(fù)發(fā)，而且有些藥物有致癌作用。其他外用藥物有熊果苷、沒食子酸、甘草衍生物、糖皮質(zhì)激素及中藥面膜外敷等[9]。

3.1.2 氧化還原型藥物 維生素C,各種氨基酸，谷胱甘肽等，氨甲環(huán)酸均為氧化還原劑，主要是針對抗氧化、清除自由基，阻止黑素代謝的氧化過程，抑制黑素形成；可以口服、外用及靜脈注射。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸3種氨基酸構(gòu)成的三肽化合物。其分子中含活性巰基，后則通過抑制酪氨酸的活性，抑制黑素的形成。是一種還原劑，因其可以清除體內(nèi)的毒素和代謝廢物，常用于保肝、化療術(shù)后、老干部療養(yǎng)。其分解色斑的過程即使酪氨酸脫氫還原的過程，因此，可起到美白、淡化色斑的功效；維生素C能影響參加黑色素生成的生化反應(yīng)中的某些物質(zhì)(主要是酪氨酸酶) 的活性，其氧化所產(chǎn)生的脫氧維生素C，能將顏色較深的氧化型色素還原為顏色較淺的還原性色素，將多巴醌還原為多巴，從而抵制黑色素的形成。人體無法自行合成和儲存維生素C，所以必須從外界獲取；目前日本、歐美強力推薦口服氨甲環(huán)酸(商品名妥塞敏，日本第一制藥株式會社)，每天500 mg，氨甲環(huán)酸作為一種蛋白酶抑制劑能夠有效的恢復(fù)受損皮膚屏障的功能[10]。尤其對治療頑固性黃褐斑有很好的療效[11-12]，可單獨口服給藥或聯(lián)合其他方式進行治療。但其價格比較廉價，收益少，所以在市場上開發(fā)投入力度很小。

3.1.3 中醫(yī)中藥 祖國醫(yī)學(xué)上以五色命臟，青為肝、赤為心、白為肺、黃為脾、黑為腎，正所謂有諸內(nèi)，必形諸外。黃褐斑主要是由于肝脾腎三臟功能失調(diào)，如肝氣郁結(jié)、氣血虧虛等原因?qū)е職庋鰷粫?，顏面失于氣血的榮養(yǎng)漸而發(fā)病[13]。中醫(yī)稱之為黧黑斑、肝斑、蝴蝶斑、面塵等。治療多用補腎疏肝、調(diào)和氣血的方藥，湯藥如逍遙丸、四物湯、疏肝活血湯等[14]。外用中藥軟膏有美白霜、祛斑養(yǎng)顏霜、七白膏、參棘軟膏等[15-16]。2014年，張國平等使用景天祛斑膠囊聯(lián)合點陣激光治療75例黃褐斑，有效率為84.00%，聯(lián)合治療組療效明顯優(yōu)于單純使用激光治療組，短期療效好，不良反應(yīng)輕，安全性高，可作為治療黃褐斑的一種選擇。目前中醫(yī)中藥治療黃褐斑臨床研究進展較迅速，發(fā)展前景較廣闊，治療優(yōu)勢明顯。但其作用機制復(fù)雜，很難進行深入研究。針刺配合中藥內(nèi)服治療黃褐斑是臨床研究最多最成熟的方法之一，針刺取穴配穴多種多樣，中藥配方繁多，療效顯著[17]。針刺配合中藥面膜外用,使用針刺面部軀干部穴位，然后配合美容中藥研末做成面膜敷面治療黃褐斑，陳秀華和杜燕麗[18]采用腹針療法結(jié)合中藥祛斑面膜以外調(diào)內(nèi)養(yǎng)針?biāo)幗Y(jié)合的治療方案，治療 45例黃褐斑患者，總有效率91.00%。劉芳和金亞蓓[19]自擬消斑針法結(jié)合中藥面膜治療黃褐斑30例，總有效率86.67%。有作者報道針灸其他療法配合中藥治療黃褐斑，如穴位注射、穴位埋線配合中藥面膜或中藥內(nèi)服治療黃褐斑等，療效顯著[20-22]。

3.2 化學(xué)剝脫法

是將具有剝脫作用的化學(xué)涂劑均勻涂于治療區(qū)域，使之立即發(fā)生角質(zhì)層的分離和蛋白凝固，使表皮和真皮乳頭層不同程度的壞死而引起剝脫。常用于化學(xué)剝脫劑α-羥基酸(AHAs)果酸、三氯乙酸(TCA)、苯酚、水楊酸等[23]有機酸，可以進行組合使用。針對不同的患者、不同部位的病變情況需采用不同的治療藥物和濃度，才能取得好的治療效果。但濃度難以把握，選用濃度大，“強烈”的剝脫效果明顯，但不良反應(yīng)也大，“溫和”的剝脫，不良反應(yīng)減小，但效果也不明顯。至今為止已開發(fā)出各種各樣的剝脫方法，但都存在著上述兩難的選擇。

3.3 離子及超聲波導(dǎo)入

由于皮膚具有強有力的屏障作用，一些外用藥物難以滲透到皮膚內(nèi)部，所以維生素C,各種氨基酸、美白劑等制劑單獨使用一般難以出現(xiàn)效果。利用離子、超聲波導(dǎo)入可將藥物滲透進入皮膚深層[24]，同時其具有物理、化學(xué)、機械作用可改善局部血液循環(huán)，促進新陳代謝，提高皮膚組織的再生和修復(fù)能力。

3.4 激光治療

黃褐斑是激光治療的禁忌證[25]，有些學(xué)者認(rèn)為，使用激光是治療黃褐斑的禁忌證，任何創(chuàng)傷性治療均有可能使黃褐斑色素異常加重，確切的消除了一些黑色素，還是會引起嚴(yán)重的炎癥性色素沉著。目前大多報道使用大光斑低能量調(diào)Q開關(guān)Nd∶YAG 1064 nm激光治療方法[26-27]，但由于其治療黃褐斑的療效不一，故其在治療黃褐斑的價值存在一定爭論。陳艷芳等應(yīng)用Q開關(guān)1064 nm治療32例黃褐斑患者，31.25%基本消退，56.25%明顯消退，總有效為87.50%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。其對治療真皮型黃褐斑療效顯著,因其能夠破壞刺激真皮內(nèi)的黑色素，加速其代謝而排出體外；同時又可促進膠原蛋白的增生，增厚角質(zhì)層，起到修復(fù)皮膚的作用。而對表皮色素刺激最小，不會加重表皮性黃褐斑。使用氦氖激光，非剝脫性點陣激光(1550 nm、1927 nm激光)治療黃褐斑[28-30]，能獲得一過性的色素減淡，但最終均會有不同程度的色素沉著。激光治療黃褐斑后往往會發(fā)生色素沉著，如果能夠做到無色素沉著的治療則意義重大。使用光子治療黃褐斑，對于表皮型黃褐斑可能有一定療效，真皮或混合性難以達到效果。對于很容易出現(xiàn)炎癥性色素沉著的患者，應(yīng)該降低治療參數(shù)，使用較長的波長和較寬的脈沖間隔[31]。

目前，在臨床采用多種激光或光子聯(lián)合治療黃褐斑與面部色素沉著性皮膚病。不同的光源治療可以起到協(xié)同增效作用,降低單一激光使用的高能量,減輕治療后皮膚的炎癥反應(yīng)及色素沉著等并發(fā)癥[32]。

[1] Lee HI, Lim YY, Kim BJ, et al. Clinicopathologic efficacy of copper bromide plus/yellow laser (578 nm with 611 nm) for treatment of melasma in Asian patients[J]. Denmatol Surg, 2010,36(6):886-893.

[2] 陳艷芳, 蘆玉慧, 屈曉鶯, 等. Q-開關(guān)1064 nm激光治療黃褐斑的療效觀察[J]. 中外婦兒健康, 2011,19(6):60.

[3] Gupta AK, Gover MD, Nouri K, et al. The treatment of melasma:a reriew of clinical trials[J]. J Am Acad Dermatol, 2006,55(6):1048-1065.

[4] Sheth VM, Pandya AG. Melasma: a comprehensive update: part Ⅰ[J]. J Am Acad Dermatol, 2011,65(4):689-697.

[5] 葛西健一郎, 吳溯凡. 色斑的治療[M]. 杭州: 浙江科學(xué)技術(shù)出版社, 2011:112.

[6] Suh KS, Sung JY, Roh HJ, et al. Efficacyofthe 1064 nm Q-switched Nd:YAG laser in melasma[J]. J Dermatolog Treat, 2011,22(2):233-238.

[7] Viyoch J, Tengamnuay I, Phetdee K, et al. Effects of trans-4-(aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid/potassium azeloyl diglycinate/niacinamide topical emulsion in Thai adults with melasma: a single-center, randomized, double-blind, controlled study[J]. Curr Ther Res Clin Exp, 2010,71(6):345-359.

[8] Kodali S, Guevara IL, Carrigan CR. A prospective, randomized, split-face, controlled trial of salicylic acid peels in the treatment of melasma in Latin American women[J]. J Am Acad Dermatol, 2010,63(6):1030-1035.

[9] 黃琳玲, 王 斌, 黃和平. 強脈沖光聯(lián)合Q開關(guān)倍頻Nd: YAG 激光治療黃褐斑臨床觀察[J]. 江西醫(yī)藥雜志, 2013,48(8):672-674.

[10] Hachem JP, Houben E, Crumrine D, et al. Serine Protease singnaling of epidermal permeability barrier homeostasis[J]. J Invest Dermatol, 2006,126(9):2074-2086.

[11] 李建和, 胡 焰, 趙子穎, 等. 氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的進展[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2013,31(6):440-443.

[12] 鄧永輝, 苑凱華, 李 勤, 等. Q開關(guān)1064 nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑臨床觀察[J]. 實用皮膚病學(xué)雜志, 2013,6(2):105.

[13] 臧淑珍, 董 萌, 臧淑秀. 祛斑養(yǎng)顏霜的研制及臨床應(yīng)用[J]. 中國中醫(yī)藥咨訊, 2010,2(35):140.

[14] 李燕芳. 喻文球教授從肝論治黃褐斑經(jīng)驗[J]. 名醫(yī)經(jīng)驗, 2014,22(4):12-13.

[15] 蔣谷芬, 賀 霞, 高 娟, 等. 白芷祛斑霜治療黃褐斑的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2013,19(14):41-42.

[16] Feng XJ, Fu JY, Liu F. Clinical Observation on the Combined Use of Acupuncture and Herbal Medicine for Treatment of Chloasma[J]. J Tradit Chin Med, 2010,30(1):15-17.

[17] 張曉琳, 徐佳圍. 刺法結(jié)合中藥治療黃褐斑臨床療效觀察[J]. 針灸臨床雜志, 2013,29(4):19-20.

[18] 陳秀華, 杜燕麗. 腹針結(jié)合中藥祛斑面膜治療黃褐斑45例臨床觀察[J]. 世界中醫(yī)藥, 2012,7(1):61-63.

[19] 劉 芳, 金亞蓓. 自擬消斑針法結(jié)合中藥面膜治療黃褐斑30例臨床觀察[J]. 中國中醫(yī)藥科技, 2010,17(3):259-260.

[20] 楊秀美. 刺五加注射液穴位注射及中藥面膜綜合治療黃褐斑126例[J]. 中醫(yī)臨床研究, 2011,3(9):51.

[21] 秦鴻利, 趙紀(jì)敏, 李海鷹. 玉容消斑美白面膜配合穴位埋線治療黃褐斑臨床療效研究[J]. 按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué), 2011,2(4):33-34.

[22] 宋聯(lián)進, 馬慧軍, 胡 蓉, 等. 三聯(lián)療法治療黃褐斑療效觀察[J]. 中醫(yī)外治雜志, 2012,21(3):30-31.

[23] Tse TW, Hui E. Tranexamic acid: an important adjuvant in the treatment of melasma[J]. J Cosmet Dermatol, 2013,12(1):57-66.

[24] 秦麗娜, 李 光, 鄧樂英, 等. 左旋維生素C導(dǎo)入聯(lián)合外用煙酰胺凝膠治療黃褐斑療效觀察[J]. 中國醫(yī)學(xué)文摘(皮膚科學(xué)), 2014,31(2):73-74.

[25] Rendon M, Berneburg M, Arellano I, et al. Treatment of melasma[J]. J Am Acad Dermatol, 2006,54(5 Suppl 2):S272-S281.

[26] 周球律. 調(diào)Q1064激光與參棘軟膏聯(lián)合治療黃褐斑的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2014,12(11):92-93.

[27] 單 霄. 黃褐斑的中醫(yī)辨證論治研究[J]. 天津中醫(yī)藥, 2014,31(4):254-256.

[28] Naito SK. Fractional photothermolysis treatment for resistant melasmain Chinese females[J]. J Cosmet laser Ther, 2007,9(3):161-163.

[29] Goldberg DJ, Berlin AL, Phelps R. Histologic and ultrastructural analysis of melasma after fractional re-surfacing[J]. lasers Surg Med, 2008,40(2):134-138.

[30] Karsai S, Raulin C. Fractional photothermolysis:A new option for treating melasma?[J]. Hautarzt, 2008,59(2):92-100.

[31] 貝為君. 輝煌360激光與調(diào)Q激光綜合治療黃褐斑的臨床療效和分析[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新雜志, 2013,10(31):83-84.

[32] Lee HS, Won CH, Lee DH, et al. Treatment of melasma in Asian skin using a fractiotnal 1500 nm laser: an open clinical stukly[J]. Dermatol Surg, 2009,35(10):1499-1504.

730050 甘肅 蘭州，蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院 全軍燒傷整形外科中心(姜 疆, 劉 毅, 劉 巖, 陳元婕)；海軍機關(guān)門診部 內(nèi)一科(白雪蓮) 第一作者：姜 疆(1976-)，女，江蘇鹽城人，副主任醫(yī)師，博士.

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.03.012

2015-11-28)