賈衍堯 胡桃紅 丁力平

綜 述

吸煙對(duì)氯吡格雷療效及安全性的影響

賈衍堯 胡桃紅 丁力平

冠狀動(dòng)脈疾??； 吸煙； 血小板活性； P2Y12； 氯吡格雷

吸煙是公認(rèn)的冠心病危險(xiǎn)因素。然而，國(guó)外很多研究表明，吸煙能增強(qiáng)氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制率，吸煙者比非吸煙者更能顯著地從氯吡格雷中獲益。但這一有悖于常識(shí)的結(jié)論一直存在爭(zhēng)議，其機(jī)制尚未完全闡明。另外，如果吸煙能增強(qiáng)氯吡格雷抗血小板療效，那伴隨的腦血管、消化道出血等不良反應(yīng)是否也會(huì)相應(yīng)增加呢？如何權(quán)衡其中的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，是心內(nèi)科臨床醫(yī)師面臨的一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。本文從氯吡格雷的作用機(jī)制出發(fā)，對(duì)其研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，以期找到吸煙對(duì)氯吡格雷療效及安全性的影響。

1 氯吡格雷作用機(jī)制和吸煙的相互作用

氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，在心血管疾病治療中發(fā)揮著重要作用。它屬于噻吩吡啶類(lèi)抗血小板藥物，主要作用機(jī)制是通過(guò)與血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受體（P2Y12）結(jié)合，使 ADP結(jié)合位點(diǎn)數(shù)目不足，間接地抑制GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，導(dǎo)致血小板不能相互聚集，從而發(fā)揮抑制血小板的作用。氯吡格雷為無(wú)活性的前體藥物，本身不具有抗血小板活性，需經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450酶系活化才能代謝為活性藥物，其中主要涉及的酶有CYP19、CYP1A2、CYP2B6等。而煙草中的多環(huán)芳香烴是細(xì)胞色素P450酶系如CYP1A2的誘導(dǎo)劑，吸煙能增強(qiáng)P450酶系的生物活性[1]。因此，有研究認(rèn)為吸煙可以增強(qiáng)氯吡格雷的代謝，增強(qiáng)其臨床療效[2]。

2 目前國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀及分析

2.1 吸煙增強(qiáng)氯吡格雷療效 國(guó)外多數(shù)研究觀察到吸煙者與非吸煙者相比，在接受氯吡格雷治療后，心血管事件的發(fā)生率降低[3,4]。2009年，Berger等[5]研究人員在Circulation發(fā)表了一篇多中心、隨機(jī)、雙盲、設(shè)置安慰劑對(duì)照的研究，在符合條件的12 152名受試者中，研究人員按不同吸煙狀態(tài)（一直吸煙、曾經(jīng)吸煙、從未吸煙）將其分為3組，分別評(píng)估應(yīng)用氯吡格雷對(duì)死亡、心血管、出血及癌癥死亡率的影響。分析表明，對(duì)一直吸煙的心血管病患者，氯吡格雷可以降低其心血管疾病的死亡率（減少了25%），而在曾經(jīng)吸煙和從未吸煙的患者中未見(jiàn)類(lèi)似影響。但是，從安全性方面來(lái)講，一直吸煙的患者在氯吡格雷治療中更容易發(fā)生中度或重度出血（發(fā)生率為3.1%），而從未吸煙的患者出血程度輕，兩者的出血風(fēng)險(xiǎn)比為1.48（HR=1.48，95%CI 1.09～2.00）。因此，研究者建議，一直吸煙的患者應(yīng)用氯吡格雷治療可能抑制血小板聚集的效果更佳，但同時(shí)面臨更大的出血風(fēng)險(xiǎn)，這意味著臨床應(yīng)用氯吡格雷時(shí)應(yīng)考慮患者的吸煙狀態(tài)，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)收益的關(guān)系。

同年，Desai等[2]就吸煙數(shù)量是否對(duì)氯吡格雷藥效有不同影響進(jìn)行了研究。納入3429例ST段抬高型心肌梗死患者，分成5組：當(dāng)前不吸煙組（1732例）、每日 1～9支組（206例）、每日 10～19支組（354例）、每日20～29支組（715例）、每日≥30支組（422例）。結(jié)果顯示，每日吸煙≥10支的患者30 d內(nèi)氯吡格雷在減少心血管死亡、再發(fā)心肌梗死和再次緊急血運(yùn)重建方面更有效（OR=0.54，95%CI 0.38～0.76）。

2013年，Gagne等[6]對(duì)6個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，對(duì)于吸煙者，氯吡格雷減少了25%的主要血管事件的發(fā)生，而對(duì)于非吸煙者，氯吡格雷減少了8%的主要血管事件的發(fā)生。在安全性方面，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)比率不同，從未吸煙組為1.31，曾經(jīng)吸煙組為1.43，一直吸煙組為1.62，提示吸煙狀態(tài)下增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。與該文同時(shí)刊出的評(píng)論認(rèn)為，目前迫切需要前瞻性的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步評(píng)估吸煙對(duì)血小板抑制的影響[7]。

2014年，Heart再次發(fā)表了一篇Meta分析[8]，納入7項(xiàng)大規(guī)模臨床研究和12項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究?；谂R床研究匯總分析得知，在非吸煙人群中氯吡格雷抗血小板治療僅能使主要心血管事件降低10%，而在吸煙者中則可以降低29%的主要心血管事件，吸煙者獲益是非吸煙者的2.9倍?；趯?shí)驗(yàn)室研究分析得知，吸煙者經(jīng)氯吡格雷治療后血小板反應(yīng)性明顯降低，但是不同研究間存在明顯異質(zhì)性（I276.2%，P=0.000）。研究結(jié)果認(rèn)為，吸煙者較非吸煙者對(duì)氯吡格雷臨床獲益更明顯，吸煙能改變氯吡格雷藥效學(xué)特征。但是研究者反復(fù)強(qiáng)調(diào)研究中觀察到吸煙獲益更為顯著的“矛盾結(jié)果”不能被解釋成應(yīng)提倡吸煙，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)吸煙是心血管疾病重要危險(xiǎn)因素；同時(shí)指出，吸煙者經(jīng)氯吡格雷治療后血小板反應(yīng)具有變異性，并有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2016年，Reed等[9]研究了吸煙的影響性與氯吡格雷劑量的關(guān)系。納入5429名PCI術(shù)后患者，隨機(jī)分為2組，一組服用氯吡格雷75 mg，另一組服用150 mg，根據(jù)吸煙與否分層，分別在術(shù)后30 d及6個(gè)月監(jiān)測(cè)血小板反應(yīng)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在氯吡格雷75 mg組，吸煙者的血小板抑制率要高于非吸煙者，而在氯吡格雷150 mg組，兩者之前沒(méi)有顯著差異，這提示我們，非吸煙者要想達(dá)到同樣的抑制率，可能需要服用雙倍的氯吡格雷。

由于血小板對(duì)氯吡格雷的藥物反應(yīng)性受遺傳基因的影響，Edem等[10]還專(zhuān)門(mén)探討了“吸煙獲益”的結(jié)果在土耳其人群是否同樣存在，得到的結(jié)論也是一致的。

2.2 吸煙降低氯吡格雷療效 然而，上述研究并未得到公認(rèn)，也有人認(rèn)為吸煙可誘發(fā)抗血小板藥物反應(yīng)低下的發(fā)生，降低抗栓治療效果[11-13]。這可能與吸煙導(dǎo)致纖維蛋白結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[14]。

國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)這方面研究較少。2011年張瑋等[15]評(píng)價(jià)了吸煙對(duì)急性心肌梗死患者服用氯吡格雷后血小板聚集率的影響，發(fā)現(xiàn)吸煙可以增加氯吡格雷抵抗，但吸煙數(shù)量與氯吡格雷抵抗發(fā)生率無(wú)關(guān)。次年，徐鵬等[16]選擇PCI術(shù)后的患者42例，分為吸煙組（22例）和非吸煙組（20例），采用常用的血小板活化標(biāo)記物CD61、CD62p作為檢測(cè)血小板活化程度的指標(biāo)。服藥前用流式細(xì)胞儀測(cè)定各組CD61、CD62p的陽(yáng)性表達(dá)率，術(shù)后24 h、72 h再次測(cè)定CD61、CD62p的陽(yáng)性表達(dá)率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)論為吸煙未能增強(qiáng)PCI術(shù)后近期氯吡格雷的抗血小板作用。2013年，黃大海和齊海梅[17]探討吸煙對(duì)老年急性冠脈綜合征患者血小板活化功能的影響。將56例老年人分為非吸煙組30例和吸煙組26例，均給予氯吡格雷75 mg/d聯(lián)合阿司匹林100 mg/d，運(yùn)用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的陽(yáng)性表達(dá)率。結(jié)果顯示，吸煙明顯增加患者GPⅡb/Ⅲa的陽(yáng)性表達(dá)率，使血小板活化性增加，從而降低抗血小板藥物的療效。然而，上述研究樣本量偏少，未考慮患者合并高血壓等疾病的影響，未考慮藥物間的相互反應(yīng)，結(jié)果有一定的局限性。因此，國(guó)內(nèi)尚需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步探討。

2.3 吸煙對(duì)氯吡格雷療效無(wú)顯著影響 Patti等[18]納入了250例PCI術(shù)后患者，通過(guò)VerifyNow P2Y12監(jiān)測(cè)患者P2Y12反應(yīng)單位（簡(jiǎn)稱(chēng)PRU，PRU值越高，說(shuō)明氯吡格雷對(duì)血小板抑制水平越低），試驗(yàn)前排除PRU>240的患者?；颊呷虢M后共監(jiān)測(cè)3個(gè)值，分別為患者基線PRU值、戒煙15 d后的PRU值、再次吸煙15 d后的PRU值，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)上述值并無(wú)顯著差異，吸煙與否及吸煙的數(shù)量并不影響氯吡格雷療效。研究者認(rèn)為，他們得到的結(jié)論之所以與“吸煙獲益”的結(jié)論不同，是因?yàn)樵撗芯颗懦烁哐“宸磻?yīng)性的患者，而以往的研究并沒(méi)有剔除這部分患者。

3 吸煙增強(qiáng)氯吡格雷藥效的可能機(jī)制

雖然存在各種質(zhì)疑的聲音，但總體來(lái)講，認(rèn)為吸煙增強(qiáng)氯吡格雷療效者為多數(shù)。我們認(rèn)為影響機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：①煙草中的尼古丁可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞表面P2Y12受體的表達(dá)，增加氯吡格雷作用的靶點(diǎn)，從而使氯吡格雷抗血小板作用增加[19]。②吸煙增加了血小板表面P2Y12受體的結(jié)合力[20]。③吸煙可以干擾CYP亞型，誘導(dǎo)CYP1A2等的表達(dá)，從而促進(jìn)氯吡格雷向活性產(chǎn)物方向代謝[21,22]。并且吸煙影響CYP1A2活性是以一種劑量相關(guān)的方式，在健康志愿者中，CYP1A2活性的增加與每日吸煙量相關(guān)[23]，每日吸煙量在10支或以上者其CYP1A2酶的活性可增加66%[24]。④還有一種觀點(diǎn)認(rèn)為[25]，吸煙本身有急性誘導(dǎo)血小板聚集的作用，氯吡格雷阻斷血小板聚集作用的增強(qiáng)是一種對(duì)吸煙者造成凝血功能失調(diào)的反應(yīng)，在某種程度上也表明吸煙者與非吸煙者可能在血栓發(fā)生機(jī)制上有所不同，吸煙者更需要氯吡格雷的治療。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，目前國(guó)外多數(shù)研究均顯示吸煙口服氯吡格雷的受試者可能會(huì)獲益。但氯吡格雷受遺傳和環(huán)境影響，國(guó)內(nèi)尚需進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，觀察吸煙是否影響氯吡格雷的療效，從而評(píng)估吸煙者使用常規(guī)劑量氯吡格雷的有效性和安全性，為臨床個(gè)體化用藥提供參考依據(jù)。

另外，如果研究結(jié)果顯示吸煙能增強(qiáng)氯吡格雷療效，這并非鼓勵(lì)患者繼續(xù)吸煙，而是旨在指導(dǎo)臨床用藥。因?yàn)槿杂胁糠止谛牟』颊呓錈熓掷щy，那么對(duì)這部分人而言，在選用單聯(lián)抗血小板藥物時(shí)，氯吡格雷將是最佳方案。

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The impact of cigarette smoking on efficacy and safety of Clopidogrel

Coronary heart disease； Smoking； Platelets reactivity； P2Y12； Clopidogrel

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10．3969/j．issn．1672－5301．2016．09．002

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2016-03-30）