白 艷，王 睿

（解放軍總醫(yī)院：1藥品保障中心，2藥物臨床研究中心，北京 100853）

中國(guó)人口老齡化年均增長(zhǎng)率高達(dá)3.28%，約為總?cè)丝谠鏊俚?倍，≥65歲人口已達(dá)13161萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?.7%。預(yù)計(jì)到2050年，中國(guó)≥65歲人群將占總?cè)丝诘?0%以上。[1]。隨著年齡增長(zhǎng)，老年人免疫功能和組織器官代謝能力下降，而且常伴隨有慢性阻塞性肺病、糖尿病、心血管疾病等基礎(chǔ)疾病或惡性腫瘤，因此相比于青壯年，老年人更易患各種感染性疾病。引起老年患者感染的因素眾多，主要分為細(xì)菌、病毒和真菌感染等類型，其中細(xì)菌感染已成為老年患者致死性病因和其他老年病的主要并發(fā)癥之一[2]。老年患者的生理特點(diǎn)和感染特點(diǎn)與青壯年明顯不同，再加之抗菌藥物的廣泛及不合理使用，催生了許多耐藥、多重耐藥甚至是泛耐藥菌株，使得老年感染性疾病的治療更加困難。因此，本文擬對(duì)老年患者感染性疾病的特點(diǎn)及其抗菌藥物的優(yōu)化治療方案進(jìn)行綜述，以期為臨床診療及抗菌藥物選擇提供一定的理論依據(jù)。

1 老年患者生理特點(diǎn)與感染疾病特殊性

1.1 老年患者感染的流行病學(xué)

研究顯示，中國(guó)老年患者比青壯年患者更容易合并Ⅱ型糖尿病、慢性腎功能不全、實(shí)體腫瘤，中心靜脈置管、機(jī)械通氣以及ICU治療患者更多見(jiàn)[6]。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）2005至2014年的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，分離自年齡＞65歲老年患者的菌株數(shù)為159888株，占全部菌株數(shù)的31.0%[7?9]。老年患者臨床分離株的數(shù)量隨時(shí)間呈緩慢上升趨勢(shì)，分別占總分離菌株數(shù)量的22.2%（2006年）和33.3%（2010，2014年）[1,7?10]。其中，老年感染患者臨床分離得到的革蘭陽(yáng)性菌以屎腸球菌、葡萄球菌屬居多，且耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，2014年耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌（vancomycin resistant excrement enterococcus，VRE）的分離率占到全國(guó)屎腸球菌分離總數(shù)的48.3%，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci，MRCNS）的平均檢出率分別是67.1%和75.9%，高于2014年全國(guó)MRSA和MRCNS檢出平均水平（44.6%）[9,10]。老年感染患者的革蘭陰性菌檢出情況也不容樂(lè)觀：非發(fā)酵菌的分離率高于全國(guó)平均水平；銅綠假單胞菌除對(duì)頭孢他啶的耐藥率（24.2%）略低于全國(guó)平均水平（24.4%，2013年），對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率均高于全國(guó)平均水平[9]；不動(dòng)桿菌屬除對(duì)阿米卡星、慶大霉素、甲氧芐啶?磺胺甲噁唑及左氧氟沙星的敏感率略高于全國(guó)平均水平，對(duì)其他抗菌藥物的敏感率均略低于全國(guó)平均水平；腸桿菌科細(xì)菌中除個(gè)別菌屬對(duì)頭孢西丁和碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率略低外，對(duì)其余抗菌藥物的耐藥水平均高于全國(guó)平均水平，且超廣譜β?內(nèi)酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBLs）的分離率也高于全國(guó)平均水平[7?10]。最值得引起醫(yī)務(wù)工作者重視的是：老年感染患者多藥耐藥革蘭陰性桿菌中，銅綠假單胞菌的分離率均高于當(dāng)前全國(guó)平均水平。

1.2 老年患者感染性疾病的臨床特點(diǎn)

老年患者感染性疾病的臨床表現(xiàn)不夠典型，由于所患基礎(chǔ)疾病種類較多，感染癥狀可被基礎(chǔ)疾病癥狀所掩蓋，常表現(xiàn)為非特異性癥狀，如軟弱、無(wú)力、精神狀態(tài)不佳等，甚至30%～40%的老年患者嚴(yán)重感染時(shí)無(wú)發(fā)熱癥狀，因此早期診斷較為困難，比較容易誤診、漏診[11]。老年患者由于機(jī)體自身功能的衰弱，使得感染易伴發(fā)并發(fā)癥和全身臟器的衰竭，導(dǎo)致以水電解質(zhì)紊亂、消化道出血、心律失常和感染性休克等常見(jiàn)并發(fā)癥，通常還同時(shí)伴有≥2個(gè)器官的功能衰竭[12]。老年患者不同感染疾病類型也有特異性特點(diǎn)，如老年呼吸系統(tǒng)感染，通常臨床癥狀并不典型，40%～50%體溫正常[13]；感染性心內(nèi)膜炎患者則有50%都是≥60歲老人，且患病者癥狀不典型，9%～17%體溫正常，27%患者伴隨有蛋白尿和血尿，而且1/3以中樞癥狀表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，誤診率＞60%[14]。

1.3 老年患者感染性疾病的常見(jiàn)類型

報(bào)道較多的老年感染性疾病類型如下。（1）呼吸系統(tǒng)感染。據(jù)報(bào)道顯示[10]，肺部感染占我國(guó)醫(yī)院感染發(fā)病率之首，占醫(yī)院感染的23.3%～42.0%。年齡＞75歲老年患者社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率是15～19歲患者的50倍；年齡＞85歲老年肺炎的發(fā)病率較15～64歲患者也高出10倍[15?17]。老年患者醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)病率為年輕人的2倍；老年人需要長(zhǎng)期使用醫(yī)用裝置的人數(shù)則是普通患者的6～10倍，這使得老年醫(yī)源性肺炎的治療更加困難[18,19]。老年呼吸系統(tǒng)感染病原菌以病毒、肺炎鏈球菌（20%～60%）、流感嗜血桿菌（5%～10%）最為常見(jiàn)，近年金黃色葡萄球菌感染呈增多趨勢(shì)。（2）尿路感染。老年人尿路感染的患病率（1.6%～43.3%）僅次于呼吸系統(tǒng)感染，亦高于青壯年患病率（3.0%～4.5%）[20]。老年患者尿路感染易引起腎損害，余尿量多且含菌，使得老年尿路感染久治不愈。（3）腹腔感染是老年患者常見(jiàn)外科感染性疾病類型之一，其中以膽道感染和闌尾炎居多。但是老年患者由于機(jī)體反應(yīng)能力弱，易被誤診及延遲治療，進(jìn)一步形成膿腫、穿孔和壞疽[20]。（4）褥瘡和皮膚軟組織感染[10]。相對(duì)于其他人群，老年患者更易患褥瘡、下肢潰瘍和皮膚軟組織感染疾病，并且久治不愈，易引起血行感染和骨髓炎等并發(fā)癥。發(fā)病的病原菌以金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、變形菌屬、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌為主。（5）血行感染[20,21]。老年人患膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)比其他人群高13倍。其中社區(qū)獲得性血行感染原發(fā)灶主要集中在尿路、腹部和肺部；醫(yī)院獲得性血行感染原發(fā)灶主要集中在尿路、腹部及皮膚。病原菌以腸桿菌科細(xì)菌和金黃色葡萄球菌為主，來(lái)源于呼吸道的血行感染則以溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌較為常見(jiàn)。（6）感染性心內(nèi)膜炎為常見(jiàn)老年心血管病發(fā)病的易感因素[12?14]。老年患者由于常見(jiàn)心臟退行性病變，且多數(shù)行心瓣膜修復(fù)術(shù)和心血管手術(shù)。除此之外，由于扁桃體摘除、前列腺摘除、尿路器械操作和腸道手術(shù)等導(dǎo)致的菌血癥和非細(xì)菌性血栓也可能導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎。（7）其他感染。老年患者感染性疾病類型除上述6種外，還有很多其他類型，如老年肺結(jié)核、老年發(fā)熱感染和侵襲性真菌感染等。

2 老年患者感染性疾病的治療與優(yōu)化

2.1 老年患者感染性疾病治療原則

老年感染性疾病患者的治療原則應(yīng)根據(jù)老年感染性疾病特點(diǎn)進(jìn)行擬定，大致可以總結(jié)為以下幾條[11,14]。（1）重視老年感染性疾病患者的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，主要是老年人對(duì)于藥物的吸收、分布、代謝和排泄的影響。老年感染患者由于胃黏膜萎縮，胃酸少，影響口服藥物吸收，加之老年患者活動(dòng)量減少，影響肌注藥物吸收；老年感染患者脂肪含量增多，肌肉組織和蛋白減少，因此老年患者體內(nèi)脂溶性藥物分布容積高，游離藥物的濃度升高；老年患者心輸出量以每年1%遞減，使得藥物組織穿透力改變；老年感染患者在代謝方面，由于肝組織細(xì)胞減少，局部血流少，從而影響藥物的消除，如＞65歲患者較＞25歲患者肝血流量減少40%～50%；老年感染患者隨著年齡增長(zhǎng)，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，＞50歲患者每年減少1ml/min，90歲患者相對(duì)于20歲者降低50%[14,17]。（2）警惕老年感染患者臨床癥狀不明顯導(dǎo)致誤診漏診。注意老年患者意識(shí)形態(tài)的改變，一旦確定感染立即選用抗菌藥物（廣譜、低毒），進(jìn)行細(xì)菌分離培養(yǎng)，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，尋找感染源。（3）密切關(guān)注各個(gè)臟器功能指標(biāo)變化，盡量做到個(gè)體化給藥。老年感染患者抗菌藥物劑量一般應(yīng)為成人劑量的2/3～3/4，腎功能減退患者還應(yīng)酌情調(diào)整用藥，并盡可能做血藥濃度監(jiān)測(cè)，使得治療在安全、有效的條件下進(jìn)行。（4）注重綜合治療，觀察不良反應(yīng)，提前擬定不良事件急救預(yù)案。老年感染患者在接受治療時(shí)應(yīng)綜合考慮機(jī)體因素和基礎(chǔ)疾病，達(dá)到治療目的同時(shí)應(yīng)兼顧提高患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫力，糾正水、電解質(zhì)紊亂，充分考慮藥物間相互作用，對(duì)心臟、腎臟和肝功能的變化，如發(fā)生不良事件，應(yīng)立即采取相應(yīng)措施[21]。（5）把握聯(lián)合用藥原則，注意藥物相互作用。老年患者感染性疾病治療時(shí)如需聯(lián)合用藥，應(yīng)當(dāng)在發(fā)生嚴(yán)重感染、混合感染或單一抗菌藥物不足以滿足治療需求時(shí)，避免抗菌譜相同或毒副作用相同的抗菌藥物聯(lián)用。同時(shí)，抗菌藥物的聯(lián)用在兩種抑菌劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)通常顯示累加作用；在殺菌劑和抑菌劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，60%～70%顯示累加或無(wú)關(guān)作用，還有5%～10%則可能發(fā)生拮抗作用[22]，因此在選擇抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)該慎重。

2.2 老年患者感染性疾病抗菌藥物選擇與優(yōu)化治療

老年感染性疾病患者在選擇抗菌藥物治療時(shí)應(yīng)該把握以下幾個(gè)重點(diǎn)。（1）抗菌藥物選擇類別。首先爭(zhēng)取應(yīng)用抗菌藥物之前留取標(biāo)本做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn)，并同時(shí)依據(jù)經(jīng)驗(yàn)做到早期、合理、準(zhǔn)確和足量的選擇廣譜抗菌藥物，盡早控制感染。（2）抗菌藥物使用方法。老年感染疾病患者腎功能減退，在抗感染治療時(shí)應(yīng)盡量避免使用毒性大的藥物，如氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素（vancomycin）及兩性霉素B（amphotericin B）等明確有指征應(yīng)用，需調(diào)整劑量或進(jìn)行治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）[11]。另外，老年患者感染性疾病在應(yīng)用抗菌藥物治療時(shí)宜選用殺菌劑。老年患者有感染、帶菌及免疫功能低下的情況時(shí)，應(yīng)根據(jù)細(xì)菌藥敏結(jié)果選擇用藥方案。（3）抗菌藥物給藥劑量和間期，常規(guī)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn)和血漿消除半衰期（t2/1），確定老年感染患者抗菌藥物給藥間隔和給藥劑量[11,22]。氨基糖苷類抗菌藥物是濃度依賴性藥物，因此峰濃度與最低抑菌濃度（peak concentration/minimal inhibitory concentration，Cmax/MIC）比值與殺菌效果呈正相關(guān)，故全天單次給藥可以提高峰濃度，使臨床治療效果最佳，但是氨基糖苷類會(huì)導(dǎo)致耳毒性和腎毒性，因此老年感染患者應(yīng)該慎重選擇使用。喹諾酮類抗菌藥物主要經(jīng)腎排泄，t2/1延長(zhǎng)1倍，又因存在中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)，現(xiàn)在多數(shù)藥物12h/次、口服給藥[20,23]。時(shí)間依賴性抗菌藥物如頭孢類及青霉素類抗菌藥物等都主要經(jīng)腎排泄，且血藥濃度維持在MIC以上時(shí)殺菌效果更好，因此應(yīng)全天分多次給藥（6～8h/次）[22,23]。老年感染患者相對(duì)青壯年患者t1/2延長(zhǎng)1～2倍，＞70歲無(wú)腎病史者應(yīng)減半量使用[23,24]。

2.3 老年感染患者抗菌藥物治療的注意事項(xiàng)

2.3.1 革蘭陽(yáng)性菌所致老年感染性疾病的治療藥物選擇 對(duì)于抗耐藥葡萄球菌屬感染治療藥物可以選擇萬(wàn)古霉素、替考拉寧（teicoplanin）、夫西地酸（fusidic acid）、利奈唑胺（linezolid）、達(dá)托霉素（daptomycin）和磷霉素（fosfomycin），其中腎功能不全者可選擇利奈唑胺、替加環(huán)素（tigecycline）和夫西地酸，肝功能異常者可選擇萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺和達(dá)托霉素[18]。腸球菌屬感染治療可選擇萬(wàn)古霉素、替考拉寧和利奈唑胺，耐藥腸球菌屬則只能選擇利奈唑胺和達(dá)托霉素。應(yīng)用萬(wàn)古霉素和替考拉寧治療時(shí)應(yīng)注意監(jiān)護(hù)腎功能，尤其是萬(wàn)古霉素應(yīng)用時(shí)應(yīng)避免與氨基糖苷類、利尿劑等腎毒性藥物合用，且萬(wàn)古霉素治療窗窄，谷濃度為10～15mg/ml（達(dá)有效血藥濃度），但＞15mg/ml時(shí)腎毒性增加，需要進(jìn)行TDM[20]。老年感染患者在應(yīng)用夫西地酸（抑菌劑）治療時(shí)需與其他抗菌藥物聯(lián)合使用，并且容易出現(xiàn)血栓性靜脈炎，老年患者宜以中心靜脈輸入。利奈唑胺應(yīng)用過(guò)程中可引起血小板減少、白細(xì)胞降低及血壓升高等風(fēng)險(xiǎn)，老年患者常見(jiàn)高血壓和血象異常，療程中應(yīng)密切觀察，對(duì)于腎功能不全和輕度肝功能異常損害者無(wú)需減量。達(dá)托霉素約有2.8%引起肌酸磷酸激酶（creatine phosphate kinase，CPK）升高，不宜用于肺部感染，老年患者肌病較常見(jiàn)，需要密切觀察，應(yīng)用達(dá)托霉素時(shí)建議停用他汀類藥物[21]。替加環(huán)素抗菌譜可同時(shí)覆蓋革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌，但對(duì)銅綠假單胞菌活性較弱，醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）無(wú)適應(yīng)證，老年患者在應(yīng)用時(shí)需密切隨訪肝功能并同時(shí)注意消化道反應(yīng)。磷霉素鈉（fosfomycin sodium，含鈉0.32g/g）為廣譜抗菌藥物，包括MRSA和銅綠假單胞菌，消化道癥狀（尤其腹瀉）較為常見(jiàn)，老年患者、心功能不全和高血壓患者需注意高鈉血癥及電解質(zhì)水平的變化[14,21]。

2.3.2 革蘭陽(yáng)性菌所致老年感染性疾病的治療藥物選擇 應(yīng)該根據(jù)藥敏結(jié)果和老年患者身體基礎(chǔ)狀況選擇合適的抗菌藥物[25]，如：產(chǎn)ESBLs的陰性菌感染可選亞胺培南（imipenem）、美羅培南（meropenem）和帕尼培南（panipenem）；耐藥不動(dòng)桿菌屬可選碳青霉烯類、氨芐西林/舒巴坦（ampicillin/sulbactam）、頭孢哌酮/舒巴坦（cefoperazone/sulbactam）、黏菌素或多黏菌素和替加環(huán)素（tigecycline）；泛耐藥革蘭陰性菌可選擇黏菌素或多黏菌素、碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥（美羅培南＋氨基糖苷類等）依據(jù)致病菌的不同選擇抗菌藥物的同時(shí)，老年患者的基礎(chǔ)疾病也非常值得關(guān)注[26]，如腎功能不全患者應(yīng)選用頭孢類抗菌藥；肝功能異常者則應(yīng)選用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶（ceftazidime）、頭孢吡肟（cefepime）、亞胺培南、美羅培南和帕尼培南；重癥感染伴有明顯消化道癥狀、中樞急性病變或癲癇患者，應(yīng)選擇美羅培南和帕尼培南；對(duì)于有出血傾向的患者應(yīng)選用頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦，同時(shí)需加用維生素K1；氟喹諾酮類藥物應(yīng)用于老年患者時(shí)則需注意肌腱病、校正后Q-T間期延長(zhǎng)和精神癥狀的變化[20,27]。

2.3.3 真菌所致老年感染性疾病的治療藥物選擇 老年患者感染性疾病中真菌感染的治療藥物選擇也有很多需要注意的地方[20,28]：老年患者白色念珠菌和隱球菌肺部感染仍以氟康唑（fluconazole）為首選，也可以選擇伊曲康唑（itraconazole）和伏立康唑（voriconazole），伊曲康唑?qū)η购湍钪榫谢钚?；但?duì)于念珠菌血癥非中性粒細(xì)胞減少患者首選氟康唑或棘白菌素類，中性粒細(xì)胞減少患者可首選棘白菌素類或兩性霉素B；對(duì)老年患者有腎功能減退或充血性心力衰竭者禁用靜脈制劑，首選氟康唑；曲霉感染則首選伏立康唑，也可選擇兩性霉素B脂質(zhì)體；非白色念珠菌感染伴隨肝、腎功能減退者宜選用卡泊芬凈和米卡芬凈，這兩種藥對(duì)曲霉有抑菌作用，對(duì)隱球菌和毛霉沒(méi)作用，且無(wú)中樞藥物濃度。

綜上所述，老年感染性疾病患者具有生理、病理、基礎(chǔ)疾病等方面的特殊性，并且感染疾病類型和臨床特點(diǎn)相對(duì)于青年人都有一定的特殊性。然而，目前上市的抗菌藥物很少有專門(mén)針對(duì)老年人的PK/PD研究數(shù)據(jù)，因此對(duì)于老年感染性疾病患者的治療不能簡(jiǎn)單地按照現(xiàn)有藥品說(shuō)明書(shū)和藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物，應(yīng)結(jié)合老年患者的PK/PD特點(diǎn)、國(guó)家抗菌藥物指導(dǎo)原則進(jìn)一步優(yōu)化老年感染性疾病患者抗菌藥物治療方案。在今后的工作中，我們應(yīng)從精準(zhǔn)醫(yī)療的角度出發(fā)，多開(kāi)展老年感染性疾病的抗菌藥物PK/PD研究，為老年感染性疾病患者這一特殊群體探尋安全、有效抗菌藥物治療方案奠定研究基礎(chǔ)和提供理論依據(jù)。

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