王擁軍

最近看到一個(gè)被稱為“萊昂納多工程（Leonardo Project）”的瘋狂計(jì)劃，由意、法、美、西等國(guó)科學(xué)家、系譜學(xué)家、歷史學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)將嘗試從意大利文藝復(fù)興大師萊昂納多·達(dá)·芬奇（Leonardo da Vinci）（圖1）的畫作、筆記本等遺物中提取他的遺傳物質(zhì)——脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），重塑達(dá)·芬奇的面容，揭開其遺骨之謎，并進(jìn)一步了解他的更多經(jīng)歷，重建他的基因檔案。加州克雷格·文特爾研究所（J.Craig Venter Institute）（圖2）的遺傳學(xué)專家Rhonda Roby評(píng)價(jià)這一計(jì)劃是“一個(gè)令人難以置信的跨學(xué)科項(xiàng)目”。研究團(tuán)隊(duì)希望在2019年，達(dá)·芬奇去世500年之際完成整個(gè)計(jì)劃。

還有3年，達(dá)·芬奇密碼將被破譯，人們是不是可以以此繼續(xù)重塑天才的計(jì)劃呢？

在人類文明史上，萊昂納多·達(dá)·芬奇是一個(gè)傳奇，他的蒙娜麗莎，他的局部解剖圖，他創(chuàng)造的第一個(gè)機(jī)器人，他對(duì)利用太陽(yáng)能的幻想以及對(duì)直升機(jī)、坦克等的預(yù)言……難以想象，一個(gè)人在僅僅67年的生命歷程中可以完成如此浩繁的涉及科學(xué)、藝術(shù)、哲學(xué)等多學(xué)科的研究與實(shí)踐。達(dá)·芬奇基因密碼的破譯，能讓我們?cè)購(gòu)?fù)制這樣的天才嗎？

還有一個(gè)傳奇，是關(guān)于一個(gè)女人。18歲的時(shí)候，她是好萊塢最美的花瓶，從演員到導(dǎo)演，她試圖讓人們看到美貌背后自己的實(shí)力。二戰(zhàn)爆發(fā)后，她走下銀幕，成為堅(jiān)定的納粹反對(duì)者。2年多的時(shí)間，在狹小的地下室，她和猶太鋼琴家喬治安太爾發(fā)明了“調(diào)頻”技術(shù)，并為“頻率跳變”裝置申請(qǐng)了專利。英國(guó)《衛(wèi)報(bào)》對(duì)她的評(píng)價(jià)是：沒(méi)有她，就沒(méi)有WIFI。她叫海蒂·拉瑪（Hedy Lamarr）（圖3）。

2000年初，86歲的海蒂在弗洛里達(dá)的家中平靜的逝去。在她死后，美國(guó)波音公司以“不要錯(cuò)過(guò)創(chuàng)造歷史的機(jī)會(huì)”為主題策劃了一系列紀(jì)念海蒂的宣傳活動(dòng)，海蒂的名字還被收錄進(jìn)了美國(guó)發(fā)明家名人堂。名人堂對(duì)海蒂的介紹是：她的發(fā)明是今天所使用的幾種無(wú)線技術(shù)的先驅(qū)，包括蜂窩網(wǎng)絡(luò)、GPS、藍(lán)牙以及現(xiàn)在的WIFI。

圖1 萊昂納多·達(dá)芬奇和他的人體比例

圖2 克雷格·文特爾研究所

圖3 好萊塢天才明星海蒂·拉瑪（Hedy Lamarr）

我不知道會(huì)不會(huì)有一天也有科學(xué)家會(huì)破譯海蒂的基因密碼。只是在理論上，如果破譯了遺傳基因密碼就可以復(fù)制再造一個(gè)海蒂。想想也的確令人振奮。但是，技術(shù)上復(fù)制了天才的生物基因，可以同時(shí)再造天才的情感世界嗎？可以復(fù)制天才們對(duì)卓越的執(zhí)著追求以及他們面對(duì)失敗也不會(huì)輕言放棄的毅力嗎？

期待科技帶來(lái)的奇跡!

不過(guò)，對(duì)于人們來(lái)說(shuō)，天才的基因不可得，但是天才的思想可以學(xué)。

上個(gè)周末，我去中國(guó)人民大學(xué)參加了中國(guó)世界經(jīng)濟(jì)學(xué)科奠基人之一，吳大錕先生（圖4）的百年誕辰紀(jì)念。這位低調(diào)的資深經(jīng)濟(jì)學(xué)家曾經(jīng)有過(guò)不同凡響的人生。吳先生從小飽讀詩(shī)書，年輕時(shí)參加抗日救亡運(yùn)動(dòng)，是上饒集中營(yíng)“七君子”之一。1947年，因其在對(duì)日斗爭(zhēng)中的卓越表現(xiàn)，獲得美國(guó)自由勛章。新中國(guó)成立后，吳先生潛心于學(xué)術(shù)，對(duì)于中國(guó)經(jīng)濟(jì)史、亞細(xì)亞生產(chǎn)方式以及世界經(jīng)濟(jì)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，成為中國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)泰斗級(jí)人物。

學(xué)生們?cè)诰拺褏窍壬闹螌W(xué)之道時(shí)，總結(jié)了兩個(gè)詞：追求卓越，低調(diào)為人。我聽了很是受用。

當(dāng)今的社會(huì)，人們習(xí)慣了快餐式的生活、學(xué)習(xí)，漸漸忘掉了那種精益求精的生活態(tài)度，喜歡浮夸張揚(yáng)的事物，不甘于低調(diào)和樸實(shí)。追求卓越，正是這個(gè)時(shí)代更要提倡的。

缺血性腦血管病的病因診斷同樣是一個(gè)追求卓越和完美的過(guò)程。由于缺血性腦血管病病因和發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，使得病因診斷的過(guò)程異常復(fù)雜。層層深入，環(huán)環(huán)相扣，有時(shí)像是剝筍的過(guò)程，每深入一層距離真相就進(jìn)一步，而準(zhǔn)確的判定和合理使用輔助檢查是接近真相的保證（圖5）[1]。然而，即使如此，仍然有部分缺血性腦血管病患者難以確定病因，這被稱為隱源性卒中（cryptogenic stroke）。

圖4 著名經(jīng)濟(jì)學(xué)家吳大琨先生（圖片由作者提供）

在隱源性卒中的病因探索中，合并卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）一直是爭(zhēng)議不斷的問(wèn)題。1988年，Lechat首先注意到PFO和卒中的關(guān)系[2]，隨后的研究提示在隱源性卒中患者中，PFO的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。從理論上，當(dāng)存在PFO的患者，下肢靜脈血栓很容易在心臟右向左分流的時(shí)候栓塞腦血管，這被稱為反常栓塞（paradoxical embolism）（圖6）。為了證實(shí)這個(gè)理論的正確，需要一個(gè)干預(yù)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，封堵PFO能夠降低栓塞的機(jī)會(huì)，也就是降低與PFO相關(guān)缺血性腦血管病復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。然而，這個(gè)驗(yàn)證的過(guò)程并不順利，迄今這個(gè)可能的病因基礎(chǔ)仍然沒(méi)有得到最后的證實(shí)。

圖5 缺血性腦血管病的病因診斷過(guò)程（原創(chuàng)）

圖6 卵圓孔未閉導(dǎo)致缺血性腦血管病（反常栓塞）

為了驗(yàn)證缺血性腦血管病PFO相關(guān)的理論，2012年和2013年在NEJM連續(xù)發(fā)表了3篇缺血性腦血管病合并PFO的封堵試驗(yàn)，試圖證實(shí)用介入方式封堵PFO之后可以降低缺血的復(fù)發(fā)。這3個(gè)試驗(yàn)分別是封堵術(shù)和藥物治療對(duì)合并PFO的隱源性卒中患者研究（closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSURE）I[3]、卵圓孔封堵預(yù)防卒中復(fù)發(fā)評(píng)價(jià)研究（randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）[4]和經(jīng)皮卵圓孔封堵術(shù)治療合并PFO的隱源性卒中患者試驗(yàn)（percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism，PC Trial）[5]（表1）。但是，令人失望的是3項(xiàng)臨床試驗(yàn)全部陰性，未能證實(shí)使用封堵器封堵PFO對(duì)缺血事件的預(yù)防作用，使得所有指南不能理直氣壯的在缺血性腦血管病合并PFO的時(shí)候推薦給予封堵治療，反常栓塞假說(shuō)仍然只是一個(gè)假說(shuō)。

但是，今天我們重溫這3個(gè)試驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)其中的端倪。這3個(gè)試驗(yàn)的封堵治療的事件率只有1.8%～5.9%，而對(duì)照組的事件率也只有3.3%～7.7%，而3個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量介于414～980之間，如此低的事件率用不到1000例的樣本量顯然回答不了要回答的問(wèn)題。樣本量的不足是3個(gè)臨床試驗(yàn)失敗的共同原因，今天看起來(lái)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)的致命缺陷和錯(cuò)誤。而事件率低的重要原因是患者干預(yù)時(shí)的過(guò)度寬泛的時(shí)間窗，有明確記錄的兩個(gè)試驗(yàn)時(shí)間窗長(zhǎng)達(dá)180～270 d，另一項(xiàng)試驗(yàn)時(shí)間窗不明，推測(cè)會(huì)更長(zhǎng)，而缺血性腦血管病后復(fù)發(fā)都是在早期，時(shí)間窗的選擇錯(cuò)誤也是3項(xiàng)試驗(yàn)失敗的重要原因。從結(jié)局看，封堵手術(shù)都有更好的趨勢(shì)，但是過(guò)大的離散度（95%可信區(qū)間）導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)達(dá)不到顯著性，這是典型的樣本量不足導(dǎo)致效度不夠的假象。不完美的設(shè)計(jì)導(dǎo)致令人遺憾的結(jié)局，而發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊上導(dǎo)致臨床醫(yī)師對(duì)結(jié)果的誤判。追求卓越不僅僅是取得證據(jù)的過(guò)程，而同樣應(yīng)該貫穿于使用證據(jù)的過(guò)程。

表1 缺血性腦血管病合并卵圓孔未閉的封堵治療的臨床試驗(yàn)

看來(lái)，腦血管病二級(jí)預(yù)防中PFO封堵治療需要一個(gè)新的臨床試驗(yàn)，一個(gè)正確設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。而重啟這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，吳大琨先生的精神正是這個(gè)未來(lái)試驗(yàn)所需要的。

1 Saver JL. Cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med，2016，374：2065-2074.

2 Bang OY，Lee MJ，Ryoo S，et al. Patent foramen ovale and stroke-current status[J]. J Stroke，2015，17：229-237.

3 Furlan AJ，Reisman M，Massaro J，et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale[J]. N Engl J Med，2012，366：991-999.

4 Carroll JD，Saver JL，Thaler DE，et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med，2013，368：1092-1100.

5 Meier B，Kalesan B，Mattle HP，et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism[J]. N Engl J Med，2013，368：1083-1091.