李海，黃東鋒

自閉癥譜系障礙是原因未明的一系列以社會(huì)溝通和交流障礙為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙，事件相關(guān)電位是研究其神經(jīng)電生理基礎(chǔ)的重要實(shí)驗(yàn)方法。本文通過對(duì)自閉癥譜系障礙聽覺ERP研究、視覺ERP研究及執(zhí)行能力ERP研究等方面的發(fā)現(xiàn)，綜述了該譜系障礙核心癥狀的可能電生理學(xué)神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)，以期促進(jìn)ERP研究方法在自閉癥譜系障礙兒童的早期篩查、早期識(shí)別和診斷中的應(yīng)用并促進(jìn)早期干預(yù)進(jìn)程。

1 概述

自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorders，ASD)包括一系列以社會(huì)溝通和交流障礙為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙，伴有行為、興趣和活動(dòng)的限制性重復(fù)模式[1]。根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心估算，68名兒童中即有一名被確認(rèn)為ASD。近十余年來，受益于研究工具的發(fā)展，發(fā)育認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)廣泛應(yīng)用事件相關(guān)電位、功能性磁共振成像、視線追蹤、 功能近紅外光譜等新技術(shù)于認(rèn)知、情感發(fā)育神經(jīng)基礎(chǔ)研究上。在這些研究技術(shù)中，事件相關(guān)電位(Event-Related Potentials, ERPs)因其高度的時(shí)間分辨率、相對(duì)容易掌握的實(shí)驗(yàn)技術(shù)、相對(duì)低廉的研究花費(fèi)、靈活多變的實(shí)驗(yàn)范式等特點(diǎn)，得到了極大的發(fā)展。

2 聽覺ERPs

2.1 聽覺初級(jí)加工過程 聽覺ERPs范式可不要求受試者進(jìn)行行為反應(yīng)，從而可應(yīng)用于認(rèn)知受損或嬰幼兒受試者中。嬰幼兒對(duì)重復(fù)性聽覺刺激產(chǎn)生的ERP波形包含P1和N2波峰，而成人對(duì)該類聽覺刺激產(chǎn)生的ERP波形為P1-N1-P2復(fù)合波。這些ERP成分反映了對(duì)聲音的注意前察覺及對(duì)聲音刺激物理屬性的暫時(shí)編碼。自閉癥患者表現(xiàn)出這些ERP早期成分的潛伏期和振幅異常，但差異的性質(zhì)隨不同實(shí)驗(yàn)而不同。在一項(xiàng)“刺激缺失范式”中，自閉癥受試者的ERP波幅比對(duì)照組小[2]，而在一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)oddball范式聽覺ERP研究中，雖然自閉癥受試者反應(yīng)時(shí)間及準(zhǔn)確性正常，N1潛伏期較年齡匹配的正常對(duì)照組短[3]。從這些ERP研究中可以發(fā)現(xiàn)自閉癥患者的自發(fā)性、注意前狀態(tài)的聽覺加工過程速度(以潛伏期為參數(shù))和大小(以波幅為參數(shù))均與正常對(duì)照組存在差異，但這些差異并不至于影響對(duì)聽覺刺激的反應(yīng)速度和準(zhǔn)確性。

2.2 失匹配負(fù)波(Mismatch Negativity，MMN)：聽覺的注意前加工 自閉癥兒童臨床上限制性興趣和重復(fù)性行為可能源于對(duì)新穎刺激或顯著刺激的覺察異常，如對(duì)改變的過度敏感或不能覺察改變。MMN是辨別新奇刺激的ERP成分，在注意力并不集中于靶刺激的時(shí)候仍然能夠被誘發(fā)，反映了對(duì)改變的注意前識(shí)別。自閉癥兒童對(duì)音高改變產(chǎn)生的MMN潛伏期和波幅與正常對(duì)照兒童存在差異：低功能自閉癥兒童可出現(xiàn)MMN潛伏期縮短[4]，波幅增大[3]，這些差異并不影響ASD兒童對(duì)聽覺記憶的速度。在一項(xiàng)對(duì)高功能自閉癥兒童的ERP研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)ASD兒童與正常對(duì)照組之間MMN的差異，提示MMN可能與自閉癥患者的認(rèn)知功能相關(guān)[5]。

2.3 聽覺高級(jí)加工過程(聽覺認(rèn)知) P300(包含子成分P3a、P3b)是執(zhí)行從高頻出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)刺激中識(shí)別低頻刺激任務(wù)時(shí)引發(fā)的特殊ERP成分，反映了概率性任務(wù)相關(guān)事件的皮層加工能力，是對(duì)刺激的更高級(jí)認(rèn)知加工過程，在兒童發(fā)育過程中，P300出現(xiàn)在3～4歲。其波幅隨著低概率任務(wù)目標(biāo)的概率降低而增大，潛伏期隨著任務(wù)難度而延長(zhǎng)[6]。ASD患兒聽覺刺激P300研究發(fā)現(xiàn)，雖然患兒完成實(shí)驗(yàn)任務(wù)的表現(xiàn)正常，但相對(duì)正常對(duì)照組P3b波幅減??；這說明ASD患兒對(duì)新奇刺激的加工過程與正常兒童不一致，可能存在特殊的神經(jīng)生理學(xué)過程[7]。一項(xiàng)ERP研究采取聽覺刺激Oddball范式對(duì)比不同IQ分組的自閉癥患兒，發(fā)現(xiàn)低IQ組患兒相對(duì)高IQ組患兒P3a潛伏期更長(zhǎng)，P3b波幅更小，說明認(rèn)知能力的缺損與注意前察覺、注意相關(guān)的差異刺激加工存在關(guān)聯(lián)[8]。自閉癥患兒對(duì)差異性刺激的識(shí)別異?？赡軗p害兒童的學(xué)習(xí)能力、對(duì)新鮮事物的接受能力及對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力。

2.4 聽覺的社會(huì)認(rèn)知功能：言語加工 聽覺的社會(huì)認(rèn)知功能主要包含對(duì)言語、語言的加工。Dawson等[9]在一項(xiàng)對(duì)8～19歲自閉癥患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于語音刺激“da”和鋼琴弦聲音刺激時(shí)，相比年齡、性別配對(duì)的正常對(duì)照組，自閉癥兒童對(duì)鋼琴弦聲音刺激引起的反應(yīng)并沒有差異，而對(duì)語音刺激誘發(fā)的P300波幅減小。Ceponiene等[5]應(yīng)用單音、復(fù)音和元音語音進(jìn)行的聽覺ERP實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)年齡配對(duì)對(duì)照組，自閉癥患兒MMN正常，但元音語音不能誘發(fā)P3a成分。這說明自閉癥患兒聲音感覺加工過程可能無受損，對(duì)言語性聲音的定向注意缺失，最終可能引起言語加工和溝通能力的受損。Whitehouse等[10]對(duì)比了在不注意和主動(dòng)注意條件下自閉癥患兒對(duì)言語和非言語任務(wù)的ERP表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在不注意條件下自閉癥患兒言語性聲音誘發(fā)的ERP成分波幅均較非言語聲音誘發(fā)的ERP成分波幅小，而在主動(dòng)注意條件下并沒有出現(xiàn)這一差異，提示自閉癥患兒大腦皮層可習(xí)得對(duì)言語性聲音的加工編碼能力。語義加工方面，進(jìn)行選擇特定類別單詞任務(wù)時(shí)，正常兒童ERP晚期認(rèn)知成分N4存在目標(biāo)類別詞組和非目標(biāo)類別詞組之間的區(qū)別，自閉癥患兒不能引發(fā)這種組間區(qū)別，提示自閉癥患兒對(duì)單詞語義加工過程的神經(jīng)環(huán)路差異[11]。

3 視覺ERPs

3.1 視覺初級(jí)加工 利用視覺刺激進(jìn)行的刺激缺失范式實(shí)驗(yàn)中，受試被要求覺察缺失的視覺刺激并執(zhí)行一個(gè)動(dòng)作反應(yīng)。自閉癥患兒的反應(yīng)準(zhǔn)確性正常，但缺失刺激引起的皮層反應(yīng)小于對(duì)照組或者不能誘發(fā)該反應(yīng)[12]。一些類似的視覺刺激ERP實(shí)驗(yàn)也觀察到自閉癥患兒由目標(biāo)視覺刺激誘發(fā)的皮層電位P3a和P3b較正常對(duì)照組兒童小[13]。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)任務(wù)更困難的研究中，自閉癥患兒不僅出現(xiàn)ERP成分早期P3a延遲，晚期P3b波幅較小，同時(shí)出現(xiàn)完成任務(wù)的精確性較正常兒童對(duì)照組低[14]。

3.2 視覺社會(huì)認(rèn)知功能：面孔加工 面孔加工是大腦皮層視覺社會(huì)認(rèn)知功能的一項(xiàng)重要內(nèi)容。通過結(jié)合fMRI的研究發(fā)現(xiàn)，面孔加工主要由下顳葉皮層(如梭狀回)及顳上溝控制[15]。正常兒童觀察母親面孔時(shí)比觀察陌生面孔時(shí)ERP負(fù)向波幅更大；自閉癥兒童在研究中不能顯示出這一特征[16]。盡管ERP研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患兒皮層電位的功能缺損，患兒仍然可以從物體中區(qū)分面孔，并且可以識(shí)別自己的母親，這說明患兒可能通過其他代償機(jī)制彌補(bǔ)面孔加工功能的缺損。 面孔反轉(zhuǎn)效應(yīng)是指觀察反轉(zhuǎn)面孔時(shí)正常人表現(xiàn)出的ERP特定成分潛伏期延長(zhǎng)的現(xiàn)象。自閉癥患兒在面孔反轉(zhuǎn)ERP研究中不能顯示面孔反轉(zhuǎn)效應(yīng)，提示自閉癥患兒大腦皮層進(jìn)行面孔加工的機(jī)制可能異于正常對(duì)照，或者在加工正向面孔時(shí)速度比正常對(duì)照慢，故而不能顯示面孔反轉(zhuǎn)效應(yīng)[17]。 表情識(shí)別是面孔加工的另一個(gè)組成領(lǐng)域。Dawson等[18]研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)正常兒童觀察負(fù)面表情如恐懼、憤怒表情時(shí)比觀察中性表情ERP的N300成分波幅增大，而自閉癥患兒皮層電位并不顯示出這樣的差別。自閉癥患者還表現(xiàn)出對(duì)陌生面孔的記憶功能降低。在一項(xiàng)比較重復(fù)面孔識(shí)別和重復(fù)房屋圖片識(shí)別的研究中，正常兒童在重復(fù)出現(xiàn)的陌生面孔圖片誘導(dǎo)下出現(xiàn)頂葉P600波幅的升高，而自閉癥組受試ERP成分并不能誘發(fā)出這一表現(xiàn)[19]。綜上所述，自閉癥患者大腦皮層功能存在面孔加工異常，與面孔識(shí)別、表情識(shí)別、面孔整體加工過程相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路均可能存在功能受損，這些功能受損可以通過相應(yīng)的ERP研究進(jìn)行識(shí)別。

4 執(zhí)行能力

執(zhí)行能力代表著大腦皮層對(duì)其他認(rèn)知程序的管理，有學(xué)者利用ERP技術(shù)進(jìn)行了自閉癥患兒的執(zhí)行能力研究。Strandburg等[20]對(duì)一組高功能的自閉癥成人患者進(jìn)行了執(zhí)行能力的研究，發(fā)現(xiàn)自閉癥患者任務(wù)完成情況與對(duì)照組相比沒有差異，但任務(wù)相關(guān)ERP成分N1和P3波幅均較對(duì)照組大，提示為了完成同樣任務(wù)，自閉癥組受試需要應(yīng)用更多的能量。 Henderson等[21]錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波(Error Related Negativity，ERN)研究中，兩組受試任務(wù)完成情況、ERN波幅無顯著差異，但自閉癥組患兒ERN潛伏期更長(zhǎng)。對(duì)IQ和社會(huì)功能的分層分析中發(fā)現(xiàn)，ERNs波幅高的兒童IQ得分更高且社會(huì)功能障礙及焦慮程度更輕。提示對(duì)錯(cuò)誤的監(jiān)測(cè)反應(yīng)可能與社會(huì)、情感發(fā)展適應(yīng)技巧相關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)高功能自閉癥兒童執(zhí)行能力的ERP研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童相比對(duì)照組ERN波幅更小，并且不能表現(xiàn)出正常兒童錯(cuò)誤后的反應(yīng)延遲現(xiàn)象；說明自閉癥兒童可能對(duì)錯(cuò)誤的辨別更不敏感，因而難以判斷環(huán)境中的錯(cuò)誤情形，從而進(jìn)行相應(yīng)的行為調(diào)節(jié)[22]。這些ERP研究顯示，自閉癥患兒的與社會(huì)認(rèn)知相關(guān)的執(zhí)行能力神經(jīng)環(huán)路可能受損。由于研究設(shè)計(jì)要求受試者具有一定水平的認(rèn)知能力，這類研究的受試者限制在高功能個(gè)體中。

5 總結(jié)

自閉癥患者的ERPs表現(xiàn)中，聽覺和視覺處理的低級(jí)和高級(jí)水平均受損，社會(huì)性功能加工過程明顯受損。在多數(shù)研究中，自閉癥患兒對(duì)實(shí)驗(yàn)相關(guān)任務(wù)的完成情況、準(zhǔn)確性及反應(yīng)時(shí)間可表現(xiàn)正常，而ERP相應(yīng)成分相比對(duì)照組出現(xiàn)差異。這說明相比行為學(xué)測(cè)量指標(biāo)，ERP檢測(cè)指標(biāo)對(duì)大腦皮層感覺加工及高級(jí)認(rèn)知功能的改變更加敏感，因而ERP技術(shù)在自閉癥患兒的篩查、早期識(shí)別、早期診斷領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。ERP研究的結(jié)果為自閉癥患兒治療性干預(yù)的重要性和有效性提供了神經(jīng)電生理學(xué)理論依據(jù)，反之，在自閉癥患兒的早期干預(yù)領(lǐng)域內(nèi)，還需要進(jìn)行更多的研究以明確最優(yōu)干預(yù)手段及時(shí)機(jī)，確認(rèn)干預(yù)效果。ERP技術(shù)的進(jìn)一步細(xì)化、深入發(fā)展將有助于自閉癥譜系障礙的早期診斷以及在相應(yīng)的早期干預(yù)手段研究方面取得更科學(xué)的認(rèn)識(shí)和創(chuàng)新。

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