王麗君 邢玉波?

甲巰咪唑致胰島素自身免疫綜合征一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王麗君 邢玉波?

胰島素自身免疫綜合征（IAS）臨床罕見，易被誤診，國內(nèi)外文獻(xiàn)多為個案報道。現(xiàn)將本院收治的1例甲巰咪唑?qū)е碌囊葝u素自身免疫綜合征并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，28歲，因“心悸、消瘦3個月，發(fā)現(xiàn)血糖偏低2周”為主訴就診。3個月前患者因心悸、消瘦并伴有突眼及頸部增粗等癥狀于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查甲狀腺功能提示TT3、TT4、FT3和FT4均明顯偏高，促甲狀腺激素（TSH）明顯偏低，甲狀腺B超提示甲狀腺彌漫性腫大，診斷為“甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Graves病）”，予甲巰咪唑10mg 2次/d治療。用藥后，患者心悸好轉(zhuǎn)明顯，突眼及頸部增粗無明顯改變。2周前患者出現(xiàn)全身皮膚瘙癢伴皮疹，考慮皮膚過敏于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，期間發(fā)現(xiàn)空腹血糖明顯偏低，最低2.9mmol/L，夜間有饑餓感及大汗，餐后血糖正常。患者為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)來本院，收入院。患者近一年體重減輕約30斤。體格檢查：體溫37.2℃，脈搏79次/ min，血壓139/88mmHg。神志清，精神可，雙手震顫試驗(yàn)陽性，突眼，雙側(cè)甲狀腺Ⅲ°腫大，質(zhì)軟，未觸及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音，雙肺呼吸音清，心律齊，未聞及病理性雜音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查及特殊檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物全套均在正常范圍內(nèi)；血皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）未見異常；TT3 2.86μg/L（0.87～1.78μg/L，括號內(nèi)為正常值，以下同），TT4 138.53μg/L（60.90～122.30μg/L），F(xiàn)T3 8.12ng/L（2.50～3.90ng/L），F(xiàn)T4 19.26ng/L（6.10～11.20ng/ L），TSH 0.03mIU/L（0.34～5.60mIU/L）；空腹胰島素285.71mIU/L（2.6～24.9mIU/L），空腹C肽9.21ng/ ml（1.1～4.4ng/ml）；促甲狀腺素受體抗體31.96IU/L（0.01～1.75IU/L）；胰島素自身抗體（IAA）陽性，抗胰島細(xì)胞抗體陰性，抗谷氨酸脫羥酶抗體陰性；抗核抗體陰性；胰腺增強(qiáng)MRI，垂體MRI，上腹部及雙腎上腺增強(qiáng)CT均未見明顯異常。臨床診斷為IAS、Graves病。治療上停用甲巰咪唑，給予低碳水化合物、高纖維和高蛋白飲食，少食多餐，碘、131放射治療，強(qiáng)的松片10mg 2次/d免疫抑制治療，上述治療后病情顯著好轉(zhuǎn)，患者未再發(fā)生低血糖，病情穩(wěn)定后予出院。出院后繼續(xù)口服強(qiáng)的松治療，并逐漸減量直至停藥。隨訪3個月未有低血糖癥狀出現(xiàn)。

2 討論

IAS是一種罕見疾病，1972年日本的Hirata Y首次報道該病，近50年來隨著個案報道逐漸增加，對該病的認(rèn)識也逐漸加深。IAS以血液中非外源性胰島素誘導(dǎo)的高濃度免疫活性胰島素和高效價胰島素自身抗體所引起，并以反復(fù)發(fā)作性、嚴(yán)重性低血糖為特征［1］。IAS發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與遺傳免疫缺陷和藥物誘發(fā)相關(guān)（主要是含硫基的藥物如甲巰咪唑、硫普羅寧、卡托普利等）［2］。本例患者因甲狀腺功能亢進(jìn)給予甲巰咪唑治療，出現(xiàn)低血糖癥狀，檢查發(fā)現(xiàn)血液中產(chǎn)生IAA?，F(xiàn)研究認(rèn)為［3］，含硫基藥物的硫基能與胰島素雙硫鍵發(fā)生相互作用，使內(nèi)源性胰島素發(fā)生變構(gòu)，觸發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生IAA。但這種變構(gòu)是可逆的，一旦停用含硫基藥物后，IAA濃度會逐漸降低，低血糖癥狀會自然緩解，這在既往的報告中得到了證實(shí)［4-5］。

IAS以反復(fù)發(fā)作的低血糖為主要臨床特征，需與胰島細(xì)胞瘤進(jìn)行鑒別。兩者的臨床表現(xiàn)類似，均有典型的“Whipple”三聯(lián)征，并且胰島素水平均升高。但I(xiàn)AS的胰島素水平升高幅度明顯高于胰島素瘤，一般認(rèn)為當(dāng)胰島素水平＞1000mU/L，IAS可能性較大［6］。血清IAA測定則是鑒別診斷的關(guān)鍵，胰島細(xì)胞瘤患者IAA呈陰性，而IAS者呈陽性［7］。此外B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查中胰島素瘤患者常有占位表現(xiàn)，IAS者多無。

IAS是一種自限性疾病，預(yù)后良好，停用誘發(fā)IAS的藥物，給予低碳水化合物、高纖維和高蛋白飲食，少食多餐，多數(shù)患者1～3個月后可自行緩解；也有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑可抑制葡萄糖吸收，從而減少對胰島素的分泌刺激［8］；對低血糖反復(fù)發(fā)作者需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其抗免疫作用對控制病情有效；嚴(yán)重病例可行血漿置換，胰腺部分切除等治療；對于合并Graves病的治療，多主張行碘、131治療。

盡管IAS罕見，但其引發(fā)的低血糖后果嚴(yán)重。故在診治低血糖患者時應(yīng)考慮IAS可能，尤其是正在使用含硫基藥物治療的患者需格外警惕，行胰島素、IAA測定及影像學(xué)檢查有助于明確診斷，避免嚴(yán)重不良后果的發(fā)生。

［1］ 楊曉平,李芳萍．胰島素自身免疫綜合征的診治．中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(10):857-858．

［2］ Uchigata Y,Hirata Y．Insulin autoimmune syndrome(IAS,Hirata disease)．Ann Med Interne(Paris),1999,150(3):245-253．

［3］ Uchigata Y, Hirata Y, Iwamoto Y． Drug-induced insulin autoimmune syndrome． Diabetes Res Clin Pract,2009,83(1):e19-20．

［4］ Wang YL,Yao PW,Zhang XT,et al．Insulin autoimmune syndrome: 73 cases of clinical analysis．Chin Med J(Engl),2015, 128(17):2408-2409．

［5］ 項(xiàng)旻,楊虹,盧學(xué)勉．Graves并合并胰島素自身免疫綜合征1例報告．浙江臨床醫(yī)學(xué),2007,9(8):1122．

［6］ 林少打,陳仲賢,張漢靈．胰島素自身免疫綜合征．國際內(nèi)分泌代謝雜志,2006,26(3):149-151．

［7］ 陳敏,莊曉明,竇京濤,等．胰島素自身免疫綜合征的臨床特征比較分析．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,33(3):409-413．

［8］ Philippon M,Sejil S,Mugnier M,et al．Use of the continuous glucose monitoring system to treat insulin autoimmune syndrome: quantification of glucose excursions and evaluation of treatment efficacy．Diabet Med,2014,31(7):e20-24．

310014 浙江省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

*通信作者