李璐，李雷，楊榮禮

?綜述?

睪酮與2型糖尿病心血管并發(fā)癥關(guān)系研究進(jìn)展

李璐1，李雷1，楊榮禮1

近年來，隨著生活水平的提高及人口老齡化進(jìn)程的加快，2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病率迅速升高。在T2DM的各種急慢性并發(fā)癥中，心血管疾?。–VD）是其致死、致殘、生活質(zhì)量下降的重要原因，嚴(yán)重威脅人類健康，預(yù)防和控制CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是T2DM防治的主要目標(biāo)之一。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是CVD發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，與非糖尿病人群相比，糖尿病人群中AS的患病率較高，發(fā)病年齡較輕，病情進(jìn)展快［1］。目前研究認(rèn)為AS的危險(xiǎn)因素主要包括血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、年齡、性別等。與女性相比，男性AS患者顯示出發(fā)病時(shí)間早，發(fā)病率高等特點(diǎn)。因此推測，睪酮降低可能是中老年男性CVD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)示心血管事件發(fā)病率及死亡率的可靠指標(biāo)［2］。

1　睪酮的生物學(xué)特性

睪酮是雄激素的主要成份，是含有19個(gè)碳原子的類固醇激素，由睪丸間質(zhì)Leydig細(xì)胞合成，主要在肝臟降解，以17-酮類衍生物的形式隨尿排出。睪酮的存在形式分為三種：1%～2%呈游離狀態(tài)，稱為游離睪酮；40%～50%與白蛋白結(jié)合，以上兩種睪酮具有生物學(xué)活性，是組織可利用的，稱為生物可利用睪酮；50%～60%與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）緊密結(jié)合，無法迅速解離成游離睪酮，故難以被組織利用，幾乎無生物活性［3］。臨床常以睪酮水平反映機(jī)體雄激素水平。睪酮的生成和分泌與年齡關(guān)系密切，出生后隨年齡增加逐漸升高，青春期在黃體生成素的刺激下升高至峰值，此后隨年齡增加而逐漸下降，尤其在40歲之后下降更為明顯，至70歲時(shí)為峰值的20%，90歲時(shí)僅為5%。在對南京市區(qū)中老年男性激素水平的研究中，Qing XR等［4］發(fā)現(xiàn)中老年男性的血清睪酮水平較青年男性明顯下降。

睪酮主要通過與靶器官上的雄激素受體（AR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。AR主要位于睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，也存在于神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、腎及腎上腺、大部分心房和心室肌、主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等組織中。因此，睪酮除了維持生殖器官的發(fā)育、生理功能和第二性征外，亦可通過AR直接作用于上述組織器官發(fā)揮作用，從而影響肌力、骨密度、認(rèn)知功能，對脂肪分布及血管系統(tǒng)亦有一定的作用。睪酮水平降低會(huì)伴發(fā)一系列身體變化，如脂肪增加，肌肉組織重量減少，血脂變化，骨質(zhì)疏松，貧血等，同時(shí)會(huì)影響心血管系統(tǒng)的功能［5］。

2　睪酮與T2DM的關(guān)系

T2DM是一種以胰島素抵抗為主要特征的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，易發(fā)生血脂異常、腎臟損害及其他代謝紊亂引起的并發(fā)癥，性激素作為內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要的代謝調(diào)控物質(zhì)之一，已有研究表明T2DM和性激素紊亂之間存在相關(guān)性［6-8］。

T2DM可造成睪丸質(zhì)量減輕、睪丸細(xì)胞凋亡和睪酮水平的下降［9，10］，從而影響睪丸的生精能力及睪酮分泌。王為服等［11］進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，糖尿病可影響雄激素合成與分泌，影響程度與糖尿病病程密切相關(guān)，病程越長則大鼠睪丸顯微結(jié)構(gòu)改變越重，雄激素濃度下降明顯。Nakamura等［12］報(bào)道，在校正各種影響因素后，睪酮水平低是T2DM的獨(dú)立相關(guān)因素，即使睪酮在正常水平范圍內(nèi)，游離或生物活性睪酮水平降低也與糖尿病顯著相關(guān)。Shin等［13］研究發(fā)現(xiàn)，高血糖與男性血漿睪酮下降有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，患有T2DM的男性，其性腺功能減退癥的患病率高，總睪酮、游離睪酮、生物可利用睪酮的濃度低［14］。Dhindsa等［15］的研究顯示，多達(dá)三分之一的T2DM患者具有血清睪酮濃度降低和性腺功能減退癥的臨床證據(jù)。

研究表明，在胰島素相對不足的情況下，性激素是胰島素作用的拮抗劑，可加重原已存在的糖代謝紊亂，而血糖升高及繼發(fā)代謝紊亂又改變了性腺的內(nèi)環(huán)境，干擾性腺代謝，使其機(jī)能發(fā)生變化［16-18］。因此，T2DM患者血清性激素紊亂可加重糖代謝紊亂，促進(jìn)T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。Svartberg［19］報(bào)道，睪酮水平降低可能造成血糖代謝紊亂，從而誘發(fā)糖尿病。研究顯示，血清睪酮水平較高的男性人群，其T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低，反之亦然［20］。

綜上所述，T2DM患者體內(nèi)存在睪酮等性激素的分泌功能紊亂，對糖尿病的發(fā)生、發(fā)展亦起著重要作用。

3　睪酮與CVD的關(guān)系

睪酮水平與CVD之間的關(guān)系近年來也得到越來越多的關(guān)注，有關(guān)睪酮對CVD影響的研究逐漸增多。一些前瞻性研究顯示，低睪酮水平與男性整體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可能是CVD的獨(dú)立預(yù)測因子［21］。郭麗等［22］發(fā)現(xiàn)，男性冠心病患者血清睪酮與炎癥因子呈顯著負(fù)相關(guān)，可作為評價(jià)AS的新指標(biāo)。流行病學(xué)資料顯示，缺血性心臟病患者的雄激素水平減低，有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的男性比健康對照者的睪酮水平低。相關(guān)研究［23-25］發(fā)現(xiàn)，睪酮對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。Song等［26］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病患者較正常對照組睪酮水平明顯降低。臨床研究顯示，短期睪酮替代治療能明顯減低老年男性冠心病患者心絞痛發(fā)作的次數(shù)和心肌缺血時(shí)間［27］。綜上所述，睪酮對心血管的保護(hù)作用已基本得到肯定，血清睪酮水平降低與CVD的發(fā)生呈正相關(guān)［28，29］。

睪酮在體內(nèi)的靶器官眾多，其心血管保護(hù)作用的機(jī)制尚不十分明確，有研究認(rèn)為可能得益于睪酮在體內(nèi)改善血脂譜、減輕胰島素抵抗、擴(kuò)張血管等作用［30］。也有研究發(fā)現(xiàn)睪酮具有延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老，保護(hù)血管內(nèi)膜的作用［31］。Kelly等［32］研究發(fā)現(xiàn)，睪酮替代治療可調(diào)節(jié)一些與AS過程密切相關(guān)的細(xì)胞機(jī)制。Lu等［33］研究顯示，睪酮能夠調(diào)整血管舒張并影響AS的進(jìn)展。臨床試驗(yàn)證實(shí)，生理量睪酮可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，從而改善內(nèi)皮功能，而低睪酮水平可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能降低，促進(jìn)AS的發(fā)生。

4　睪酮與T2DM合并CVD

T2DM是CVD的重要危險(xiǎn)因素之一，T2DM患者CVD的發(fā)病率高，進(jìn)展快，預(yù)后差。研究顯示，睪酮缺乏可引起糖代謝紊亂和血脂異常，誘發(fā)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常以及局部炎癥反應(yīng)，從而激活CVD的病理生理學(xué)過程。另外，低睪酮水平與代謝綜合征密切相關(guān)，睪酮濃度低的人群，其腹型肥胖和高胰島素血癥的發(fā)病率升高，胰島素的敏感性降低，這些都是導(dǎo)致T2DM和CVD發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，如果能夠?qū)δ行訲2DM患者的低睪酮水平進(jìn)行針對性治療，可能有利于對T2DM及其心血管并發(fā)癥病情的控制。

5　展望

綜上所述，睪酮與T2DM及其心血管并發(fā)癥均存在顯著關(guān)聯(lián)性，通過參與糖代謝、血脂調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷修復(fù)等環(huán)節(jié)，影響T2DM患者的CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，睪酮替代治療或?qū)⒂兄陬A(yù)防及治療CVD。然而，在臨床中，睪酮替代治療的有效性及可行性仍存在爭議，有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究，尤其是大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)的開展，從而得出更有力的循證依據(jù)。

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本文編輯：張磊，姚雪莉

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