王愷皞 蔣雄京

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·綜述·

新型支架在大動脈炎累及冠狀動脈中的應(yīng)用

王愷皞 蔣雄京

大動脈炎； 冠狀動脈； 介入治療； 新型支架

大動脈炎是指主動脈及其主要分支的慢性進(jìn)行性非特異性炎癥，亦可累及肺動脈以及更遠(yuǎn)的外周動脈，病因未明。

1 大動脈炎累及冠狀動脈臨床特點以及介入治療

大動脈炎主要引起管腔狹窄或閉塞，少數(shù)導(dǎo)致動脈擴(kuò)張、假性動脈瘤或夾層動脈瘤，臨床癥狀復(fù)雜多樣。文獻(xiàn)報道，大動脈炎冠狀動脈受累的比例差異較大為10%～30%，大部分為冠狀動脈開口及近段病變，受累患者中僅5%～20%有相應(yīng)癥狀[1-2]?；颊呖沙霈F(xiàn)嚴(yán)重心肌缺血，有典型心絞痛發(fā)作，發(fā)作時心電圖均為ST段水平或下斜壓低，可同時伴心肌酶升高。如累及冠狀動脈導(dǎo)致左主干或前降支嚴(yán)重狹窄或閉塞，藥物保守治療預(yù)后往往較差，多數(shù)患者死于心臟事件[3]。近年來，介入治療大動脈炎的治療開辟了一條新途徑。介入治療創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，是治療多發(fā)性大動脈炎血管狹窄或閉塞的安全有效方法，常用方法有球囊擴(kuò)張成形術(shù)與支架置入術(shù)[4-5]。

裸金屬支架是目前大動脈炎介入治療中主要使用的支架。然而大動脈炎不同于動脈粥樣硬化,為血管炎性病變,支架作為異物置入后可刺激血管內(nèi)皮增生,誘發(fā)炎癥活動,使管腔在短期內(nèi)再次狹窄，術(shù)后再狹窄發(fā)生率較高。冠狀動脈置入裸金屬支架后，術(shù)后出現(xiàn)再狹窄的風(fēng)險遠(yuǎn)高于外科手術(shù)治療。Maksimowicz-Mckinnon等[6]的一項回顧性研究分析顯示,介入治療與外科手術(shù)的再狹窄發(fā)生率分別為78%和36%。根據(jù)目前發(fā)表的介入治療方面樣本量最大的隊列研究顯示,與單純球囊擴(kuò)張治療相比，支架置入術(shù)患者2年初次通暢率更低，閉塞率更高，再次干預(yù)率更高[7]。隨著技術(shù)的發(fā)展，新型支架如藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)和生物可降解支架逐漸被應(yīng)用于大動脈炎累及冠狀動脈治療。

2 藥物洗脫支架

DES也可稱之為藥物釋放支架，通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當(dāng)支架置入血管內(nèi)病變部位后，藥物自聚合物中通過洗脫方式有控制地釋放至心血管壁組織而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，常用藥物如西羅莫司(雷帕霉素)、紫杉醇等。2003年4月和2004年3月，第一代DES西羅莫司洗脫支架 (sirolimus-eluting stent，SES；Cypher)和紫杉醇洗脫支架(paclitaxel-eluting stent，PES；Taxus)相繼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)證，正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。西羅莫司可以阻斷T淋巴細(xì)胞活化后的增殖反應(yīng)，抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期；同時可以阻斷白細(xì)胞介素-2與其受體的結(jié)合，使Tc、Td細(xì)胞不能成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮其免疫作用。除了可以抑制T淋巴細(xì)胞，西羅莫司還可以抑制抗原呈遞樹突細(xì)胞的刺激活性。紫杉醇是一種衍生的二萜類化合物，是一種抗腫瘤藥物，主要通過與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管形成，使大量微管非正常地聚合，從而改變細(xì)胞骨架的平衡狀態(tài)，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的畸變，導(dǎo)致其失去正常的功能，造成細(xì)胞分裂受阻于M期，從而可以用來抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，減少再狹窄的發(fā)生。

2008年2月及2008年7月, 第二代DES佐他莫司洗脫支架和依維莫司洗脫支架相繼獲得美國FDA批準(zhǔn)使用。佐他莫司和依維莫司是一種西羅莫司衍生物，作用機(jī)制與其類似。第二代DES在第一代的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，支架平臺采用鈷鉻合金材料，在保證支架支撐力及彈性的同時，使支架結(jié)構(gòu)更為纖細(xì)，有利于內(nèi)皮化，減少支架內(nèi)血栓風(fēng)險，聚合物多采用具有高生物相容性的磷酸膽堿、氟聚合物等，減少了炎癥反應(yīng)。

DES具有靶向性好、藥物在局部組織中濃度高、不良反應(yīng)少的特點。大量臨床隨機(jī)試驗證實，對于動脈粥樣硬化引起的冠狀動脈狹窄，DES比裸金屬支架更能夠降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率[8-9]。

2.1 DES在大動脈炎累及冠狀動脈治療的應(yīng)用現(xiàn)狀

大動脈炎侵犯血管的主要病理機(jī)制是各種免疫細(xì)胞的浸潤，患者血管自身免疫炎癥反應(yīng)是造成動脈狹窄的主要原因，所以DES本身所含有的免疫抑制藥理論上可以降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生[10]。盡管通過大量臨床隨機(jī)對照試驗已經(jīng)證實，與裸金屬支架相比，DES能夠顯著降低術(shù)后再狹窄發(fā)生率[11-12]。然而對于大動脈炎的治療，目前僅有少量個案報道以及回顧性研究，缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗，但是有多個病例報道顯示大動脈炎患者冠狀動脈置入DES后短期效果和臨床結(jié)局都是令人滿意的。自2005年Kang等[13]與Furukawa等[10]分別報道了PES和SES在大動脈炎累及冠狀動脈的應(yīng)用，初步顯示了DES在大動脈炎治療方面的有效性。此后不斷有個案報道應(yīng)用DES治療大動脈炎累及冠狀動脈，顯示了DES在大動脈炎累及冠狀動脈的有效性及安全性[14-15]。其中Lee等[16]在1例患者身上同時置入了裸金屬支架、SES和PES進(jìn)行對比研究?；颊哂夜跔顒用}置入傳統(tǒng)裸金屬支架的同時，在左冠狀動脈置入PES。在術(shù)后的6個月隨訪中，患者因裸金屬支架出現(xiàn)明顯狹窄，在狹窄處再次置入SES，而PES通暢良好。繼續(xù)隨訪14個月提示患者兩側(cè)支架均通暢良好。這些研究提示了DES在減少大動脈炎術(shù)后支架內(nèi)再狹窄方面的優(yōu)越性。

除了冠狀動脈，DES在其他血管治療方面同樣顯示了優(yōu)越性。2012年Spacek等[17]首次報道使用PES治療大動脈炎累及頸動脈患者。2013年Agarwal等[18]報告了1例大動脈炎引起的左腎動脈狹窄患者的介入治療，患者在置入第二代DES后經(jīng)過9個月的隨訪未見明顯的支架內(nèi)狹窄。

2.2 DES置入術(shù)后再狹窄的防治

根據(jù)目前現(xiàn)有證據(jù)顯示，對比裸金屬支架，DES置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險較低[16]。然而，目前報道的大多數(shù)大動脈炎患者，DES置入術(shù)后的隨訪時間較短，目前隨訪最長的時間不超過5年[16]。DES的長期治療效果不明，遠(yuǎn)期再狹窄問題令人擔(dān)憂。多個病例報道DES置入術(shù)后出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄情況[19-21]，也提示DES治療此類患者的局限性。阜外醫(yī)院對2004年至2014年共48例大動脈炎累及冠狀動脈置入DES后的患者進(jìn)行長期隨訪研究顯示，DES置入后，支架術(shù)后1年殘余管腔面積為術(shù)后管腔面積的80.6%，2年為54.5%，3年為32.2%，4年為19.2%。置入術(shù)后前2年，支架再狹窄發(fā)生速度較快[22]。

2.2.1 尋找有效的監(jiān)測指標(biāo) 積極的監(jiān)測有利于預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。對于DES，有效的監(jiān)測仍然是不可缺少的。大動脈炎是一種炎性疾病，支架內(nèi)再狹窄與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[23]。目前認(rèn)為紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白與大動脈炎炎癥活動關(guān)系最為密切[24-25]。介入術(shù)后患者這些炎癥指標(biāo)升高提示再狹窄風(fēng)險增加。但并非所有大動脈炎患者，其炎癥指標(biāo)均明顯升高，因此急需尋找其他有效的監(jiān)測指標(biāo)。其他的相關(guān)指標(biāo)有：基質(zhì)金屬蛋白酶、妊娠相關(guān)蛋白-A、纖溶酶原激活物抑制劑-1以及其他遺傳標(biāo)志物(Toll樣受體-2、周期蛋白E)[24]。

既往研究顯示，動脈硬化程度可以反映大動脈炎疾病進(jìn)展情況[26]。通過測量臂-踝脈搏波速(brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV)可以無創(chuàng)地判斷患者動脈硬化程度。 Wang等[22]通過對多例DES置入術(shù)后的大動脈炎患者進(jìn)行分析顯示，baPWV與大動脈炎術(shù)后支架內(nèi)再狹窄密切相關(guān)，可以作為判斷大動脈炎患者DES術(shù)后的檢測指標(biāo)，患者baPWV增加，提示再狹窄的可能性較大。

2.2.2 DES置入后激素的使用 激素是大動脈炎的基礎(chǔ)治療，一般在置入支架后要根據(jù)患者病情變化，對患者進(jìn)行長期激素治療，預(yù)防支架內(nèi)再狹窄。盡管DES能夠減少大動脈炎術(shù)后再狹窄風(fēng)險，術(shù)后規(guī)范化的激素治療仍是不可缺少的。多個個案報道顯示，患者在置入DES后未使用激素治療出現(xiàn)反復(fù)支架內(nèi)再狹窄。Katayama等[27]報道1例大動脈炎患者冠狀動脈置入DES后未使用激素治療，導(dǎo)致反復(fù)的支架內(nèi)再狹窄，最終接受冠狀動脈旁路移植術(shù)。Yokota等[28]報道1例大動脈炎靜止期患者冠狀動脈置入SES后，患者反復(fù)出現(xiàn)支架再狹窄，最終使用激素治療，此后患者支架未再出現(xiàn)狹窄。阜外醫(yī)院對48例置入DES的大動脈炎累及冠狀動脈患者進(jìn)行分析顯示，術(shù)后使用激素治療，支架內(nèi)再狹窄率較低[22]。

DES可以通過多種免疫作用抑制血管平滑肌細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞，抑制內(nèi)膜增殖從而降低再狹窄的發(fā)生。然而大動脈炎是一種炎性疾病，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子在血管狹窄過程中也發(fā)揮了重要作用。因而很多學(xué)者認(rèn)為單純DES可能無法充分預(yù)防大動脈炎患者支架再狹窄的發(fā)生，聯(lián)合激素治療可能會減少DES再狹窄的發(fā)生[28]。

2.2.3 DES置入后免疫抑制藥的使用 免疫抑制藥是大動脈炎治療的重要組成部分，29%～73%大動脈炎患者需聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制藥和糖皮質(zhì)激素來誘導(dǎo)和維持炎癥的緩解[29]。免疫抑制藥是否能夠減輕大動脈炎患者介入術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，目前沒有統(tǒng)一觀點。Park等[30]對42例大動脈炎患者的回顧性分析顯示，對比單純使用激素治療，術(shù)后使用激素結(jié)合免疫抑制藥物可以有效降低支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(HR0.41，P=0.044)。然而，DES本身含有的藥物即具有局部免疫抑制的功能，DES置入后，患者是否需要使用免疫抑制藥預(yù)防術(shù)后再狹窄發(fā)生，目前缺乏相關(guān)研究報道。

3 生物可降解支架

盡管DES在降低術(shù)后再狹窄方面優(yōu)于裸金屬支架，然而晚期支架內(nèi)血栓形成是DES的重要問題，DES的多聚物涂層作為過敏原可引起的過敏反應(yīng)致使血管內(nèi)膜愈合延遲、晚期支架貼壁不良等病理改變。此外，DES在大動脈炎的治療方面仍然存在再狹窄問題，部分患者在置入DES后，盡管通過激素、免疫抑制藥抗炎以及規(guī)律抗血小板藥物治療，仍然出現(xiàn)術(shù)后再狹窄情況[20]。為了解決這個問題，隨著技術(shù)的進(jìn)步，生物可降解支架逐漸進(jìn)入人們的視野。

生物可降解支架由生物可降解或可吸收的材料制成，具有良好的生物相容性和生物降解性，在可降解支架置入狹窄部位后，前期可以有效擴(kuò)張狹窄的血管，后期支架降解后，其分解產(chǎn)物可被身體吸收、利用或者排出體外，不影響血管的遠(yuǎn)期功能。目前，常用的支架為可降解金屬鎂合金支架、Igaki-Tamai支架、生物可降解依維莫司洗脫支架(bialbsorble everolimus-eluting coronary stent system，BVS)及DESolve支架。其中BVS和DESolve支架已經(jīng)獲得了歐洲共同體質(zhì)量認(rèn)證安全標(biāo)志。

目前，關(guān)于生物可降解支架在大動脈炎方面的應(yīng)用，僅有極少的個案報道。2015年Camuglia等[31]對1例21歲的大動脈炎患者左冠狀動脈主干置入BVS，手術(shù)過程順利。生物可降解支架在大動脈炎方面的有效性有待證實。

DES治療大動脈炎累及冠狀動脈的研究尚處于探索階段，應(yīng)用時間還很短。此領(lǐng)域仍存在許多爭議，對大動脈炎的長期臨床療效仍然模糊。一些臨床關(guān)注的焦點問題如：不同工藝制作的DES的臨床表現(xiàn)有何差異，DES置入術(shù)后如何繼續(xù)用藥等問題尚未明確。

生物可降解支架是支架研發(fā)中的里程碑，其提供短暫的支撐而后逐漸降解消失，從而獲得血管壁生理及舒縮功能的恢復(fù)。盡管目前缺乏在大動脈炎治療方面的有關(guān)證據(jù)，然而隨著對可降解支架臨床研究的不斷深入，其較DES的優(yōu)越性將逐步得到廣泛認(rèn)可。生物可降解支架的時代已經(jīng)悄然而至，相信今后將有更多大動脈炎患者使用生物可降解支架。在進(jìn)一步的臨床實踐中會對生物可降解支架應(yīng)用的安全性和有效性做更加深入的研究與評價。

DES的應(yīng)用是介入歷史上絢麗的一筆，從第一代DES發(fā)展到第二代DES以及正處于探索階段的生物可降解支架。大動脈炎是一種炎性疾病，患者受累血管不同，臨床表現(xiàn)以及診斷預(yù)后差異較大。隨著分子生物、基因技術(shù)的發(fā)展以及納米材料、高分子材料的開發(fā)，支架種類將會越來越多。針對不同的大動脈炎患者選擇不同的支架或許成為發(fā)展趨勢，患者個體化介入治療的時代終會到來。

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100037 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院心內(nèi)科

R543.3

2016-06-02)