王興安 姜格寧

我國(guó)肺移植的發(fā)展現(xiàn)狀：?jiǎn)栴}與反思

王興安 姜格寧

發(fā)展很快、差距很大，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)肺移植給人的總體印象。截至2015年底，全國(guó)肺移植例數(shù)累計(jì)734例；2015全年149例，比2007年低谷期的13例增加了10倍[1]。但同時(shí)我們也應(yīng)看到，國(guó)內(nèi)肺移植不僅數(shù)量上與龐大的人口基數(shù)極不相稱，而且供肺利用率極低，圍手術(shù)期醫(yī)療與國(guó)際先進(jìn)水平相比還存在很大差距。在絕大多數(shù)臨床學(xué)科已經(jīng)達(dá)到或接近國(guó)際先進(jìn)水平的大背景下，國(guó)內(nèi)外肺移植發(fā)展的巨大差距值得我們反思。

1 國(guó)際肺移植的發(fā)展現(xiàn)狀

截至2014年6月，國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)（International Society for Heartand Lung Transplantation，ISHLT）登記的成人肺移植已累計(jì)51 440例，年手術(shù)量穩(wěn)步攀升；2013年度3 893例，較10年前增加1倍[2]。肺移植已經(jīng)成為終末期肺病確切的、成熟的治療方法。供肺短缺、原發(fā)性移植肺功能障礙（primary graftdysfunction，PGD）近10年來(lái)有不同程度的改善[2-4]；肺移植手術(shù)環(huán)節(jié)最為穩(wěn)定，術(shù)式變化不大；慢性排斥反應(yīng)仍是嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期生存和移植肺功能的主要因素，但治療進(jìn)展不大。

1.1 供肺短缺理想供肺標(biāo)準(zhǔn)在臨床上其實(shí)早已不被嚴(yán)格遵守，為擴(kuò)大數(shù)量，邊緣供肺的底線被一再突破。這可能是ISHLT登記的手術(shù)量得以逐年攀升的一個(gè)重要原因。2001年之后，體外肺灌注（ex vivo lung perfusion，EVLP）技術(shù)興起，臨床應(yīng)用結(jié)果顯示，EVLP可通過(guò)緩解肺水腫、促進(jìn)肺不張區(qū)域復(fù)張、抗炎和促進(jìn)排痰等措施，明顯改善邊緣供肺或原本要丟棄的不合格供肺的質(zhì)量，使其達(dá)到要求后用于肺移植，并取得與理想供肺接近的效果[3-4]。EVLP不僅可增加腦死亡供者（braindeath donors，DBD）供肺利用率，還能擴(kuò)展心臟死亡供者（circulatory death donors，DCD）供肺來(lái)源，供肺短缺將有望得到明顯緩解。

1.2 PGD PGD是肺移植術(shù)后醫(yī)療最核心的難題，其他并發(fā)癥多與之關(guān)聯(lián)。近10年來(lái)，邊緣供肺的廣泛使用和受者狀況的變化都增加了PGD的防治壓力。肺移植受者年齡上限從65歲調(diào)至75歲，重病患者比例也明顯升高[2-4]。美國(guó)從2005年開(kāi)始實(shí)施的“供肺配給評(píng)分”使一些病情較重、發(fā)展較快的患者得以優(yōu)先手術(shù)[5]。在其他國(guó)家，挽救重病患者同樣有臨床上的現(xiàn)實(shí)需求[6]。供、受者兩方面的不利因素使當(dāng)前肺移植中PGD及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他歷史時(shí)期，但圍手術(shù)期醫(yī)療的整體進(jìn)步很大程度上抵消了這些不利影響。ISHLT生存曲線分析結(jié)果顯示，2009—2013年肺移植術(shù)后2年生存率仍較1999—2008年略有提升，遠(yuǎn)期生存率則無(wú)差異[2]。需要指出的是，PGD主因——再灌注損傷的防治措施并無(wú)大的進(jìn)展。一氧化氮、表面活性物質(zhì)、C1酯酶等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有效的方法，在臨床試驗(yàn)中并未取得令人振奮的結(jié)果[3]。

1.3 手術(shù)方式近年來(lái)沒(méi)有太大變化。多數(shù)情況下雙肺移植較單肺移植有明顯的生存優(yōu)勢(shì)，近10年ISHLT統(tǒng)計(jì)的單肺移植基本穩(wěn)定在每年900例左右，增加的部分幾乎全部為雙肺移植[2]。

1.4 慢性排斥可引起不可逆阻塞性通氣障礙，稱為閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitisobliteranssyndrome，BOS）。根據(jù)肺功能下降幅度分級(jí)診斷，成年受者在肺移植術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生BOS的比例約50％，術(shù)后10年內(nèi)則高達(dá)76％[2-4]。免疫抑制治療方式變化不大。在8個(gè)較常用的維持治療方案中，他克莫司＋嗎替麥考酚酯＋糖皮質(zhì)激素三聯(lián)方案使用比例相對(duì)最高，術(shù)后第1年約55％、第5年約45％；他克莫司＋硫唑嘌呤＋糖皮質(zhì)激素方案次之，術(shù)后第1、5年使用比例約為20％[2]。術(shù)后早期增加引導(dǎo)治療（單或多克隆抗體），理論上可強(qiáng)化免疫抑制效果，但實(shí)際效果不盡如人意，在受者生存超過(guò)2年后才有微弱的生存率優(yōu)勢(shì)。近10年有50％～70％受者加用引導(dǎo)治療，約40％的受者使用白細(xì)胞介素2拮抗劑[2]。盡管治療上沒(méi)有大的進(jìn)展，但學(xué)界對(duì)慢性排斥的認(rèn)知正不斷加深。近期研究結(jié)果顯示，部分診斷BOS的患者經(jīng)阿奇霉素治療后肺功能改善超過(guò)10％，且有一類限制性通氣障礙的病例表現(xiàn)為肺泡纖維化而非小氣道閉塞，故有學(xué)者提出慢性移植肺功能障礙“chronic lungallograftdysfunction”這個(gè)更為籠統(tǒng)的概念，涵蓋慢性排斥反應(yīng)和非異體免疫原因?qū)е碌姆螕p傷[7]。

2 國(guó)內(nèi)肺移植的問(wèn)題和反思

國(guó)內(nèi)曾有多家醫(yī)院嘗試開(kāi)展肺移植，但發(fā)展為肺移植中心的屈指可數(shù)。2002—2006年，至少有32家醫(yī)院報(bào)告了肺移植成功的經(jīng)驗(yàn)。2007年我國(guó)推行器官移植準(zhǔn)入制度后，取得肺移植資質(zhì)的醫(yī)院也有20多家。然而，到2015年底，活躍的肺移植中心已不足5家。國(guó)內(nèi)數(shù)家肺移植中心報(bào)告的術(shù)后1、3、5年生存率已接近國(guó)際先進(jìn)水平，但是從受者入院到康復(fù)出院的過(guò)程中，肺移植團(tuán)隊(duì)面臨的并發(fā)癥壓力仍十分沉重，需全力以赴，遠(yuǎn)不及國(guó)外同行輕松[8-10]。也正是由于這種壓力，許多曾成功進(jìn)行肺移植的醫(yī)院淺嘗輒止，導(dǎo)致肺移植總量低迷。

首先，問(wèn)題不在手術(shù)本身。肺移植手術(shù)定型已有20余年，難度甚至低于一些肺癌根治術(shù)。在國(guó)外的肺移植中心，接受專科培訓(xùn)的年輕醫(yī)師也在主刀肺移植。國(guó)內(nèi)肺移植由最優(yōu)秀的胸外科醫(yī)師主刀，通常有國(guó)外進(jìn)修學(xué)習(xí)的經(jīng)歷，在手術(shù)技術(shù)上至少不低于美歐平均水準(zhǔn)。2002年之后數(shù)十家醫(yī)院井噴式肺移植成功，也說(shuō)明手術(shù)不是阻礙國(guó)內(nèi)肺移植發(fā)展的因素。其次，也不是物質(zhì)條件所限。國(guó)內(nèi)有肺移植資質(zhì)的醫(yī)院不缺先進(jìn)設(shè)備和高檔藥物，免疫引導(dǎo)和維持治療均采用國(guó)際最主流的方案[8-10]。國(guó)內(nèi)肺移植的問(wèn)題主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面。

2.1 多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作凡觀摩過(guò)美國(guó)肺移植中心的醫(yī)師，對(duì)他們的團(tuán)隊(duì)協(xié)作都有深刻印象。受者仿佛被置于一條流水線上，每個(gè)環(huán)節(jié)都能得到最專業(yè)的醫(yī)療，且環(huán)環(huán)相扣。國(guó)外肺移植團(tuán)隊(duì)主要由全職肺移植內(nèi)科醫(yī)師、胸外科醫(yī)師、專職護(hù)士、呼吸治療師等組成。終末期肺病患者先由全科醫(yī)師推薦至肺內(nèi)科醫(yī)師，療效不佳時(shí)請(qǐng)肺移植內(nèi)科醫(yī)師評(píng)估，進(jìn)而由包含胸外科醫(yī)師的肺移植團(tuán)隊(duì)集體評(píng)估，符合條件者進(jìn)入等候名單。術(shù)前過(guò)渡性治療由肺內(nèi)科醫(yī)師負(fù)責(zé)，進(jìn)入手術(shù)階段后肺移植內(nèi)科醫(yī)師負(fù)責(zé)手術(shù)以外的所有圍手術(shù)期醫(yī)療。團(tuán)隊(duì)中的護(hù)士負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)檢查、治療和?？茣?huì)診事務(wù)，胸外科醫(yī)師負(fù)責(zé)手術(shù)和支氣管裂開(kāi)、傷口不愈合等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的處理。受者康復(fù)出院后全科醫(yī)師接手一般隨訪工作。國(guó)內(nèi)肺移植團(tuán)隊(duì)由胸外科手術(shù)組演化而來(lái)，胸外科醫(yī)師一專多能，僅在必要情況下尋求相關(guān)學(xué)科的協(xié)助。近年來(lái)，一些團(tuán)隊(duì)已有呼吸內(nèi)科醫(yī)師加盟，但分工仍遠(yuǎn)不如國(guó)外細(xì)致。肺移植基本上沿襲了其他胸外科手術(shù)的診療流程，以胸外科醫(yī)師為核心展開(kāi)術(shù)前評(píng)估、手術(shù)和術(shù)后隨訪。術(shù)前過(guò)渡性治療、圍手術(shù)期呼吸康復(fù)治療或被忽視，或不專業(yè)，圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)升高。一些術(shù)后并發(fā)癥為肺移植所特有，即使呼吸科、胸外科醫(yī)師合作，處理起來(lái)往往也不如專職的肺移植內(nèi)科醫(yī)師專業(yè)。另外，國(guó)內(nèi)在呼吸、康復(fù)治療上也未專職化。終末期肺病患者因長(zhǎng)期缺氧而活動(dòng)減少，易伴發(fā)神經(jīng)-肌肉功能不良。這類患者易發(fā)肺部感染，迅速惡化的缺氧狀況及機(jī)械通氣等治療措施又使患者更加虛弱，感染難以控制，甚至繼發(fā)真菌感染[5]。國(guó)內(nèi)在胸外、呼吸、重癥醫(yī)學(xué)等肺移植相關(guān)學(xué)科都接近或達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，如果能構(gòu)建多學(xué)科肺移植團(tuán)隊(duì)，圍手術(shù)期醫(yī)療水平會(huì)有較大提升。

此外，協(xié)作機(jī)制也不夠完善。我國(guó)已全面實(shí)行器官捐獻(xiàn)制度，器官移植走上正軌，但同時(shí)也出現(xiàn)新的挑戰(zhàn)。供者所在醫(yī)院往往缺乏DBD管理的經(jīng)驗(yàn)，難以有效保護(hù)供肺；現(xiàn)階段的社會(huì)和文化因素給捐獻(xiàn)過(guò)程帶來(lái)許多不確定性；跨醫(yī)院、跨地區(qū)協(xié)作機(jī)制尚不夠暢通、高效，也給供肺轉(zhuǎn)運(yùn)造成很大的壓力。凡此種種，造成目前供肺利用率低下、質(zhì)量不高的局面[1]。2013年美國(guó)供肺利用率約20％，而2015年我國(guó)全國(guó)可用于移植的捐獻(xiàn)者為2 766例，供肺利用率僅約5％[1，11]。近年來(lái)，全國(guó)范圍內(nèi)的器官移植登記和協(xié)作網(wǎng)絡(luò)初具規(guī)模，器官移植已家喻戶曉，器官捐贈(zèng)觀念也開(kāi)始被國(guó)民接受，有利于肺移植發(fā)展的大環(huán)境正在形成。隨著協(xié)作機(jī)制的成熟，國(guó)內(nèi)供肺的數(shù)量和質(zhì)量都還有很大的提升空間。

如果說(shuō)傳統(tǒng)的胸外科手術(shù)類似個(gè)人競(jìng)技，那么肺移植就像團(tuán)體賽。各司其職、緊密協(xié)作是一支球隊(duì)制勝的關(guān)鍵，也是肺移植團(tuán)隊(duì)運(yùn)作的核心。

2.2 學(xué)科前沿從個(gè)人知識(shí)結(jié)構(gòu)上看，中美肺移植醫(yī)師之別在于博與專。中國(guó)胸外科醫(yī)師一專多能，知識(shí)結(jié)構(gòu)大多向肺內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)等相鄰學(xué)科平面延伸；而美國(guó)則著力培養(yǎng)“醫(yī)師-科學(xué)家（physician-scientist）”，知識(shí)結(jié)構(gòu)向基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)縱向延伸。應(yīng)用型人才是高質(zhì)量醫(yī)療的基石，但從學(xué)科發(fā)展的角度，也需要一定數(shù)量的創(chuàng)新型人才緊跟學(xué)科前沿，把新技術(shù)及時(shí)整合到診療方案中。未來(lái)肺移植領(lǐng)域胸外科醫(yī)師或可參與并主導(dǎo)以下兩個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域的研究。

2.2.1 體外肺支持（extra corporeal lung support，ECLS）技術(shù)旨在提供類似透析之于腎移植的短期支持，主要有改良體外膜式氧合（extracorporealmembrane oxygena tion，ECMO）和ECMO微型化裝置兩個(gè)方向。30年前ECMO即被用于成人肺移植術(shù)前過(guò)渡性支持，然而受者術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)實(shí)踐也遇到類似問(wèn)題，此項(xiàng)應(yīng)用旋即停止[6，12]。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示，傳統(tǒng)ECMO治療成人呼吸功能衰竭的效果比機(jī)械通氣更差。近十幾年來(lái)，技術(shù)和策略改進(jìn)讓ECMO重新進(jìn)入肺移植領(lǐng)域。Chiumello等[6]檢索2010—2014年文獻(xiàn)，篩選出14項(xiàng)ECMO作為肺移植過(guò)渡期治療、樣本量較大的臨床研究，這些改良ECMO技術(shù)獲得程度不等的效果：441例成人患者過(guò)渡期病死率10％～50％，肺移植后1年生存率50％～90％。在眾多改良技術(shù)中，“可走動(dòng)（ambulatory)ECMO”最引人注目。成人ECMO效果不佳可能和大劑量鎮(zhèn)靜劑、臥床制動(dòng)所致的肌肉功能不良有關(guān)，故反其道而行，讓患者保持清醒和自主呼吸，接受康復(fù)訓(xùn)練和物理治療[3，13]。最近幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示，這個(gè)ECMO策略讓大多數(shù)呼吸功能衰竭急性發(fā)作的患者得以過(guò)渡到肺移植，與同級(jí)別重癥患者相比，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、病死率和住院天數(shù)等明顯降低[5，13-15]。ECMO微型化裝置有部分氣體交換功能，不明顯影響患者活動(dòng)，目前較受關(guān)注的主要有體外CO2清除裝置（extracorporealCO2removal，ECCO2R）和肺動(dòng)脈-左心房Novalung技術(shù)。ECCO2R包括一個(gè)靜脈雙腔插管、血泵和膜式氣體交換器，清除CO2的效率由過(guò)膜氣流速?zèng)Q定，為90～100ml/min，但因血流速度慢，不能改善氧合[16]。一項(xiàng)包含20例患者的臨床研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈血CO2分壓（Pa CO2）在ECCO2R開(kāi)始2h內(nèi)從109mmHg（70～146mmHg）（1mmHg＝0.133kPa）降至57mmHg（45～64mmHg）（P＜0.000 1），95％的患者過(guò)渡到肺移植，術(shù)后1年生存率72％[17]。Novalung技術(shù)利用肺動(dòng)脈-左心房之間的壓力差，將病肺旁路化，可降低PaCO2、改善氧合和右心功能，需開(kāi)胸置管，將低阻力膜式氣體交換器置于體外[16]。Patil等[18]最近報(bào)告1例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓伴發(fā)頑固右心功能不全，在Novalung技術(shù)協(xié)助下成功過(guò)渡到肺移植。

ECLS技術(shù)正在深刻改變重癥醫(yī)學(xué)，也必將給肺移植圍手術(shù)期醫(yī)療帶來(lái)巨大影響，是我們需要密切關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。需要指出的是，ECLS團(tuán)隊(duì)同樣應(yīng)高度專業(yè)化，如果每年ECMO支持患者少于6例，病死率會(huì)明顯升高[5]。

2.2.2 EVLP是最有望提高供肺利用率和質(zhì)量的一項(xiàng)新技術(shù)，目前有三大分支：Lund技術(shù)、Toronto技術(shù)和Hannover-Madrid技術(shù)。EVLP源于生理學(xué)研究中采用的孤立肺灌注模型，2000年瑞典隆德大學(xué)Steen將其改良，模擬肺再灌注之后的生理狀況，為首例DCD肺移植進(jìn)行術(shù)前供肺評(píng)估[19]。2005年，Steen等[20]利用Lund技術(shù)將1例不達(dá)標(biāo)供肺“再調(diào)理”（reconditioning）后成功用于肺移植。再調(diào)理包括：機(jī)械通氣促進(jìn)肺不張區(qū)域復(fù)張，富含清蛋白的灌流液Steen SolutionTM保持膠體滲透壓、促進(jìn)水腫液的吸收，抗生素控制感染，糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞濾器降低炎癥負(fù)荷等。灌流1～2h后初評(píng)，若達(dá)標(biāo)則立即重新冷藏后移植，不達(dá)標(biāo)但有望改善者則繼續(xù)灌流，改善無(wú)望則丟棄。多倫多大學(xué)Keshavjee等在2008年及以后報(bào)告的研究中，將EVLP的重點(diǎn)進(jìn)一步向再調(diào)理延伸，發(fā)展出Toronto技術(shù)。Toronto技術(shù)灌流時(shí)間明顯延長(zhǎng)，人肺EVLP至少3～4h，并大幅修改技術(shù)參數(shù)：灌流液不加紅細(xì)胞以免溶血引發(fā)損害，灌流速度從Lund技術(shù)的100％正常心輸出量減至40％以減少血管損傷和水腫，閉合肺動(dòng)脈-左心房回路以維持左心房正壓等[19-21]。2012年起見(jiàn)諸報(bào)道的Hannover-Madrid技術(shù)以便攜、常溫為特色，供肺不經(jīng)冷藏，直接置于OrganCareSystemTMLung系統(tǒng)（美國(guó)TransMedics公司），在轉(zhuǎn)運(yùn)中保持機(jī)械通氣和正常體溫[19]。此系統(tǒng)采用改良低鉀右旋糖酐液灌流，灌流液含紅細(xì)胞和左心房開(kāi)放似Lund技術(shù)，但低速灌流則取自Toronto技術(shù)。

3種EVLP技術(shù)各有千秋，爭(zhēng)議和有待完善之處還很多。不過(guò)，安全性和有效性已得到臨床研究結(jié)果的證實(shí)[22]。2013年底，僅多倫多大學(xué)EVLP肺移植就超過(guò)100例，其他中心累計(jì)報(bào)告例數(shù)也有百余例[19]。2011—2015年，共有4項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)在美歐展開(kāi)，估計(jì)很快會(huì)有相關(guān)報(bào)道[21-22]。在臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，EVLP已經(jīng)成為供肺保存、評(píng)估與再調(diào)理、修復(fù)、免疫調(diào)整的平臺(tái)。

EVLP技術(shù)國(guó)內(nèi)應(yīng)用前景很好。國(guó)內(nèi)DBD供肺質(zhì)量總體偏低，且DCD因更易被國(guó)人接受而有望成為供肺的重要來(lái)源。4種EVLP系統(tǒng)目前均已商品化，Organ Care SystemTMLung是專為Hannover-Madrid技術(shù)設(shè)計(jì)的便攜裝置，XPSTM（瑞典XVIVO Perfusion公司）基于Toronto技術(shù)開(kāi)發(fā)且高度集成LS1（瑞典VivolineMedical公司）多為L(zhǎng)und技術(shù)采用（荷蘭Organ Assist公司）有更多個(gè)性化調(diào)整空間，且特別設(shè)計(jì)了不可控DCD供肺的原位評(píng)估功能[19]。

3 總結(jié)與展望

與國(guó)外相比，國(guó)內(nèi)肺移植嚴(yán)重滯后，但并非存在不可逾越的鴻溝。國(guó)內(nèi)許多大學(xué)附屬醫(yī)院的胸外、呼吸和重癥醫(yī)學(xué)水平已接近或達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，如果我們能發(fā)展專業(yè)化多學(xué)科團(tuán)隊(duì)、建立高效協(xié)作機(jī)制、緊跟發(fā)展前沿，那么圍手術(shù)期醫(yī)療和供肺獲取方面與國(guó)外的差距會(huì)迅速縮小，肺移植中心的數(shù)量也會(huì)很快增多。另外，DCD肺移植較DBD在國(guó)內(nèi)更有發(fā)展?jié)摿?，如果我們能參與到EVLP等相關(guān)研究中，憑借DCD肺移植數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)也有望后來(lái)居上。

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本文轉(zhuǎn)載自《中華外科雜志》2016年第54卷第12期

200433同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院胸外科

姜格寧，E-mail：jgnw p@aliyun.com