陶娌娜，曲曉宇，張四喜，宋燕青（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130021）

甲巰咪唑致重度粒細(xì)胞缺乏1例

陶娌娜，曲曉宇，張四喜，宋燕青
（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130021）

1例21歲女性患者，2年前診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，規(guī)律服用甲巰咪唑30 mg·d-1治療。1年前因發(fā)熱停用甲巰咪唑，改用丙硫氧嘧啶治療，因效果不佳，近3周重新應(yīng)用甲巰咪唑30 mg·d-1治療。2 d前出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀，查血常規(guī)白細(xì)胞明顯減少伴中性粒細(xì)胞缺乏，最低至白細(xì)胞0.3×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.04×109·L-1，伴高熱，診斷為“粒細(xì)胞缺乏癥”。遂停用甲巰咪唑，并給予“重組人粒細(xì)胞刺激因子、鯊肝醇、利可君”升高白細(xì)胞，同時(shí)積極給予抗感染等治療。治療9 d后，患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞逐漸升至正常范圍，病情穩(wěn)定。

甲巰咪唑；甲狀腺功能亢進(jìn)；粒細(xì)胞缺乏癥；藥品不良反應(yīng)

1 臨床資料

患者，女性，21歲，漢族，因“發(fā)熱、咳嗽2 d，查血常規(guī)白細(xì)胞明顯減少伴中性粒細(xì)胞缺乏”于2014 年12月2日入院。既往甲狀腺功能亢進(jìn)癥2年，規(guī)律口服甲巰咪唑（賽治，30 mg·d-1，德國(guó)默克公司，批號(hào)178781）治療1年后因發(fā)熱改服丙硫氧嘧啶，因治療效果不佳，本次發(fā)病3周前重新服用甲巰咪唑30 mg·d-1。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。查體，患者一般狀態(tài)差，心悸、高熱，體溫最高達(dá)40.6 ℃，食欲差。血常規(guī)：WBC 0.3×109·L-1，N 0.04×109·L-1。甲狀腺功能檢查：促甲狀腺素（TSH）0.005 μIU·mL-1，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）8.09 pmol·L-1，游離甲狀腺素（FT4）53.46 pmol·L-1，抗甲狀腺球蛋白抗體（A-TG）263.9 IU·mL-1。降鈣素原（PCT）22.26 ng·mL-1，超敏C反應(yīng)蛋白198.00 mg·L-1。肺部CT：雙肺紋理增強(qiáng)，初步診斷為粒細(xì)胞缺乏癥、上呼吸道感染、甲狀腺功能亢進(jìn)，給予低碘飲食、升白細(xì)胞、抗感染、抗甲狀腺危象、對(duì)癥支持治療。立即停用甲巰咪唑，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液300 μg，qd，皮下注射。鯊肝醇片40 mg，tid；利可君片20 mg，tid。給予注射用美羅培南1 g，q 8 h，ivgtt，伏立康唑片0.2 g，bid。12月4日，患者心悸略好轉(zhuǎn)，仍發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.9 ℃，復(fù)查血常規(guī)：WBC 0.45×109·L-1，N 0.02×109·L-1。12月6日，患者心悸明顯好轉(zhuǎn)，仍發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.8 ℃。血常規(guī)：WBC 1.68×109·L-1，N 0.04×109·L-1。血培養(yǎng)陰性。骨穿結(jié)果示：骨髓取材滿意，有核細(xì)胞增生活躍；粒細(xì)胞系：占8%，其中嗜酸細(xì)胞占6%，各階段粒細(xì)胞明顯減少，形態(tài)無(wú)明顯改變；紅細(xì)胞系：比例正常，占22.5%，形態(tài)：有核紅細(xì)胞、成熟紅細(xì)胞無(wú)明顯形態(tài)異常；淋巴細(xì)胞比例增多，占65.5%，形態(tài)正常；全片找到巨核細(xì)胞46個(gè)，血小板成堆易見(jiàn)；骨髓小粒造血面積減少，未見(jiàn)異常細(xì)胞；血片分類100個(gè)細(xì)胞均為淋巴細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞形態(tài)正常，血小板成堆易見(jiàn)。為盡快控制感染，治療上加用注射用鹽酸萬(wàn)古霉素1 g，q 12 h，ivgtt。12月8日，患者略感心悸，仍發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.2 ℃，扁桃體明顯紅腫，表面覆蓋黃色分泌物，復(fù)查血常規(guī)：WBC 1.99×109·L-1，N 0.04×109·L-1。治療上加用奧硝唑氯化鈉注射液抗厭氧菌。12月10日，患者無(wú)心悸，體溫正常，血常規(guī)：WBC 6.75×109·L-1，N 2.63×109·L-1，停用美羅培南，加用哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q 8 h，ivgtt。12 月12日，患者一般狀態(tài)可，體溫正常，血常規(guī)：WBC 7.17×109·L-1，N 2.62×109·L-1，病情穩(wěn)定出院。

2 討論

2.1關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

對(duì)本案例中甲巰咪唑片和粒細(xì)胞缺乏癥的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)：1）本例患者服用甲巰咪唑片30 mg·d-13周后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽癥狀，血常規(guī)提示白細(xì)胞明顯減少伴中性粒細(xì)胞缺乏，用藥與不良反應(yīng)發(fā)生存在合理的時(shí)間先后關(guān)系；2）粒細(xì)胞缺乏癥是甲巰咪唑說(shuō)明書中已知的發(fā)生率為0.3% ～ 0.6%的不良反應(yīng)，屬不常見(jiàn)的不良反應(yīng)；3）患者2年前診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)用甲巰咪唑治療，1年前因發(fā)熱停用甲巰咪唑，此次粒細(xì)胞缺乏癥為患者3周前再次應(yīng)用甲巰咪唑后出現(xiàn)的，但因1年前的血常規(guī)數(shù)據(jù)無(wú)法獲得，不能確定1年前患者是否確診為粒細(xì)胞缺乏癥；4）停用甲巰咪唑并積極給予升白細(xì)胞及抗感染治療后，粒細(xì)胞缺乏癥得以糾正；5）患者未服用其他藥物，粒細(xì)胞缺乏癥無(wú)法通過(guò)并用藥物及疾病進(jìn)展解釋。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中藥品與不良反應(yīng)相關(guān)性的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。采用評(píng)價(jià)和確定藥物和ADR相關(guān)性及緊密程度的Naranjo評(píng)分［1］，該病例評(píng)分為7分，同樣表明二者很可能相關(guān)。綜上，考慮本案例出現(xiàn)的重度粒細(xì)胞缺乏癥為甲巰咪唑所致。

2.2機(jī)制

甲狀腺功能亢進(jìn)是臨床上常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，可選擇藥物、手術(shù)、131I治療，首選抗甲狀腺藥物（antithyriod drugs，ATD）治療。目前抗甲狀腺藥物包括咪唑類和硫脲類。甲巰咪唑是治療甲亢的一線用藥，通過(guò)阻斷甲狀腺素的合成而起作用［2］。近年來(lái)，甲巰咪唑不良反應(yīng)報(bào)道增多，除引起多關(guān)節(jié)炎綜合征［3］、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性小血管炎［4］、胞漿抗體相關(guān)性血管炎伴腎損害［5］各1例外，其他報(bào)道均為粒細(xì)胞減少或缺乏，其中粒細(xì)胞缺乏致死亡2例［6-7］。

粒細(xì)胞缺乏癥是甲巰咪唑不常見(jiàn)但最嚴(yán)重的副作用，若不及時(shí)處理，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重感染甚至敗血癥，嚴(yán)重威脅患者生命。粒細(xì)胞缺乏癥是指外周血中中性粒細(xì)胞＜ 0.5×109·L-1，典型表現(xiàn)為咽部癥狀和發(fā)熱，多見(jiàn)于老年人，通常發(fā)生在服用ATD的2周至2個(gè)月［8］。有學(xué)者研究了長(zhǎng)達(dá)30多年間ATD藥物引起的粒細(xì)胞缺乏癥患者，共計(jì)754例，證實(shí)粒細(xì)胞缺乏癥通常發(fā)生在應(yīng)用ATD治療的最初幾個(gè)月，70%患者發(fā)生在用藥的2個(gè)月內(nèi)，85%患者發(fā)生在用藥3個(gè)月內(nèi)；粒細(xì)胞缺乏起病急驟，超過(guò)一半的患者在起病前2周粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是正常的，1例患者發(fā)病前1天粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，提示不能過(guò)度依賴血常規(guī)監(jiān)測(cè)［9］。

甲巰咪唑所致粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生概率與用藥劑量有關(guān)，有研究［10］報(bào)道，甲巰咪唑日劑量為15 mg時(shí)，粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率為0.31%，而當(dāng)劑量增加至20 mg及以上時(shí)，粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率增加10倍，達(dá)4.1%。

甲巰咪唑致粒細(xì)胞減少的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與藥物直接的細(xì)胞毒作用和免疫反應(yīng)有關(guān)［11］。有研究認(rèn)為甲巰咪唑致粒細(xì)胞減少與粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）及其受體（粒細(xì)胞集落刺激因子受體，G-CSFR）可能相關(guān)。許雪娟等［12］研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑治療后粒細(xì)胞減少者中性粒細(xì)胞表面G-CSFR的表達(dá)率下降，且二者之間存在明顯的正相關(guān)。

2.3臨床建議和應(yīng)對(duì)措施

對(duì)于應(yīng)用抗甲狀腺藥物的患者，藥師在發(fā)藥交待時(shí)應(yīng)明確提示患者尤其是用藥的最初2周或2個(gè)月，應(yīng)高度警惕粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生，除定期復(fù)查血常規(guī)外，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)有無(wú)出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱等癥狀，一旦出現(xiàn)上述癥狀立即檢查血常規(guī)，如診斷為粒細(xì)胞缺乏癥，立即停用抗甲狀腺藥物，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子并給予抗感染治療等。中性粒細(xì)胞缺乏癥患者的感染常發(fā)生于呼吸道、消化道及黏膜軟組織，多為革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性桿菌及霉菌。在細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果回報(bào)前可給予“廣譜、高效、足量”的抗菌藥物，病原菌和藥敏結(jié)果明確后可有針對(duì)性選擇抗感染藥物，同時(shí)可給予抗真菌藥物預(yù)防真菌感染。不建議既往應(yīng)用ATD治療導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的患者再次應(yīng)用同一藥物。

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One case of severe agranulocytosis induced by methimazole

TAO Li-na， QU Xiao-yu， ZHANG Si-xi， SONG Yan-qing
（Department of Pharmacy， the First Hospital of Jilin University， Changchun，130021， China）

One 21-year-old female patient with a history of hyperthyroidism for 2 years had received methimazole therapy （10 mg thrice daily） for 1 year. One year ago， she stopped methimazole because of fever， and switched to therapy with propylthiouracil. Due to poor treatment effect， she reapplied methimazole therapy （10 mg thrice daily） 3 weeks ago. The patient had a fever and cough 2 days before hospitalization. Blood routine examination showed leucopenia with neutropenia. White blood cell count was 0.3 × 109·L-1， and the absolute neutrophil count was 0.04 × 109·L-1. She had a fever， and was diagnosed with neutropenia. Methimazole was stopped. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor， batyl alcohol and leucogen were provided to elevate white blood cell， and antibiotics were also given. White blood cell count recovered to normal range on the 9thday. The symptoms also resolved.

Methimazole； Hyperthyroidism； Agranulocytosis； Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 - 8157（2016）04 - 0258 - 03

宋燕青，女，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail：yanqingyjk@163.com

陶娌娜，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：taolina1982@163.com

2016-03-14

2016-05-30）