陳群　趙艷芳　王硯青

·綜述·

藥物洗脫支架置入術(shù)后支架邊緣再狹窄

陳群趙艷芳王硯青

210002江蘇南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院心內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】藥物洗脫支架；冠狀動(dòng)脈狹窄；支架邊緣再狹窄

支架置入術(shù)是目前治療冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄性疾病的主要方法。自從2000年藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)首次應(yīng)用于臨床，其治療冠狀動(dòng)脈狹窄病變的有效性和安全性已在一系列的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床注冊(cè)研究中得到證實(shí)。然而，支架置入術(shù)后遠(yuǎn)期發(fā)生的支架邊緣再狹窄依然是臨床醫(yī)師面臨的難題。本文就現(xiàn)階段支架邊緣再狹窄的發(fā)生機(jī)制、影響因素及其與動(dòng)脈斑塊的相關(guān)臨床意義做一綜述。

1支架邊緣再狹窄的定義

根據(jù)造影顯示的病變形態(tài)特點(diǎn)，可將支架置入術(shù)后再狹窄分為4種類型：局限型(長(zhǎng)度≤10 mm)、彌漫型(長(zhǎng)度>10 mm)、增生型(長(zhǎng)度>10 mm且伸展至支架外)以及完全閉塞型。既往研究顯示，裸金屬支架(bare-metal stent，BMS)置入術(shù)后再狹窄局限型占42%，彌漫型占21%，增生型占30%，完全閉塞型占7%[1]。隨著DES的應(yīng)用逐漸增多，再狹窄的形式發(fā)生了改變。SIRIUS研究[2]顯示，西羅莫司洗脫支架(sirolimus-eluting stent，SES)置入術(shù)后的再狹窄大部分(>90%)是局限型，且多位于支架邊緣(支架近端和遠(yuǎn)端邊緣外5 mm范圍稱為近端邊緣和遠(yuǎn)端邊緣)。因此，支架邊緣再狹窄是特指支架置入術(shù)后出現(xiàn)在支架兩端5 mm內(nèi)的再狹窄，也稱為“糖果紙樣效應(yīng)”。目前也歸屬于支架內(nèi)再狹窄，定義上又分為血管造影再狹窄(直徑≥50%)和臨床再狹窄。然而，血管造影再狹窄和臨床再狹窄相關(guān)性并不完全顯著。隨著更多檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)，一些研究者主張使用冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)對(duì)臨界冠狀動(dòng)脈再狹窄病變行功能性評(píng)估，如FFR<0.80則狹窄病變具有潛在引起心肌缺血的危險(xiǎn)[3]，故以此作為臨床再狹窄的指標(biāo)。

2支架邊緣再狹窄的發(fā)生機(jī)制

2.1支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生機(jī)制

支架置入術(shù)后再狹窄的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜。球囊擴(kuò)張及支架置入后，血管壁經(jīng)歷了一系列的損傷和修復(fù)反應(yīng)變化，多種因素參與了再狹窄的病理生理過程，主要包括：急性或亞急性斑塊脫落、血管壁彈性回縮、血管重塑、內(nèi)膜增生和炎癥反應(yīng)、新生的動(dòng)脈粥樣硬化。有研究表明，BMS的支架內(nèi)再狹窄病理生理過程主要是造成內(nèi)膜增生，大量平滑肌細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)分泌增加。而DES的支架內(nèi)再狹窄病理生理特點(diǎn)主要是內(nèi)膜增生和相對(duì)較少的平滑肌細(xì)胞，同時(shí)新生的動(dòng)脈粥樣硬化更為常見[4]。

2.2支架邊緣再狹窄的發(fā)生機(jī)制

支架邊緣再狹窄的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明。BMS置入術(shù)后的支架邊緣再狹窄發(fā)生機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：支架邊緣損傷、斑塊縱向移位、血栓形成或支架邊緣的壁內(nèi)血腫等。BMS置入術(shù)后的血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)研究顯示，支架兩端1～2 mm內(nèi)的斑塊和中膜增生是導(dǎo)致支架邊緣管腔狹窄的主要原因[5]；但DES置入術(shù)后支架邊緣再狹窄的機(jī)制除物理學(xué)因素(支架邊緣損傷、斑塊縱向移位、血栓形成或支架邊緣的壁內(nèi)血腫)外，可能還存在藥物和聚合物的作用。DES對(duì)血管內(nèi)膜的抑制作用主要依賴于其攜帶藥物的滲透與擴(kuò)散。TAXUS系列研究[6-8]中，IVUS觀察的病例顯示，紫杉醇洗脫支架(paclitaxel-eluting stent，PES)置入后遠(yuǎn)端的邊緣效應(yīng)較BMS減少的原因是因?yàn)檎灾貥?gòu)更明顯，BMS組的負(fù)性重構(gòu)更多，而斑塊和中膜增生現(xiàn)象無顯著差異。多項(xiàng)DES置入研究顯示，DES支架邊緣沒有明顯的負(fù)性重構(gòu)現(xiàn)象，且支架遠(yuǎn)端的邊緣效應(yīng)發(fā)生率明顯低于支架近端，其機(jī)制可能是DES上所攜帶的藥物隨血流沖刷至遠(yuǎn)端血管而減少斑塊增生和增加正性重構(gòu)的發(fā)生[9-10]。因此，雖然DES研究證實(shí)了DES置入較BMS顯著降低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，但由于支架邊緣缺少支架鋼梁的支撐和長(zhǎng)時(shí)間藥物作用，導(dǎo)致邊緣再狹窄的發(fā)生較BMS置入并未顯著改善。

3支架邊緣再狹窄的影響因素

3.1介入因素

介入操作因素，如支架覆蓋病變不完全、支架過度擴(kuò)張、分叉病變術(shù)式不合理、支架類型等已被闡明與支架邊緣再狹窄相關(guān)。當(dāng)以短支架覆蓋最狹窄部位病變時(shí)，支架近遠(yuǎn)端必然會(huì)著落在狹窄最輕的斑塊上，隨著藥物完全釋放，抑制平滑肌的作用降低或消失，新生動(dòng)脈粥樣硬化的快速發(fā)展，促使晚期管腔丟失加速，易于發(fā)生支架邊緣再狹窄。支架過度擴(kuò)張也是另一影響因素。支架擴(kuò)張過程中存在短暫的非均勻膨脹，表現(xiàn)為支架兩端先翹起的“Dogboning”現(xiàn)象，這可能是導(dǎo)致支架邊緣部位損傷的主要因素。李少君等[11]通過對(duì)24只雄性雜種犬使用不同長(zhǎng)度的球囊后，行組織學(xué)切片分析，認(rèn)為球囊過盈量與管壁損傷程度和遠(yuǎn)期邊緣效應(yīng)呈顯著正相關(guān)關(guān)系，側(cè)面證實(shí)了“Dogboning”現(xiàn)象引起的支架邊緣對(duì)血管壁的刺刮可能是引起血管壁損傷的主要原因之一。Sun等[12]對(duì)167例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者進(jìn)行了前瞻性研究，隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，支架在遠(yuǎn)端的過度擴(kuò)張雖然增加了早期的管腔直徑，但卻也增加了支架遠(yuǎn)端晚期管腔丟失的發(fā)生率。另外，不同種類抗增殖藥物的DES邊緣再狹窄的發(fā)生率也不同，SES的邊緣再狹窄最多見，而PES近一半的再狹窄病例則是彌漫性內(nèi)膜增生或完全閉塞[13]。

3.2臨床因素

患者的冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)是發(fā)生支架邊緣再狹窄的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素：開口病變、分叉病變、彌漫性長(zhǎng)病變等均可使邊緣再狹窄發(fā)生率明顯增加。另外，糖尿病是發(fā)生再狹窄的高危因素。這可能與內(nèi)皮功能障礙、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)失調(diào)、血小板黏附及聚集增強(qiáng)、胰島素抵抗有關(guān)。一項(xiàng)糖尿病患者的DES注冊(cè)研究[14]顯示，術(shù)后9個(gè)月IVUS隨訪觀察到支架近端和遠(yuǎn)端血管外彈力膜和斑塊有顯著進(jìn)展，預(yù)示著糖尿病患者發(fā)生支架邊緣再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增加。劉博等[15]使用IVUS比較了糖尿病與非糖尿病PCI患者術(shù)后支架邊緣形態(tài)的變化，其中糖尿病組35例，非糖尿病組65例，結(jié)果顯示，糖尿病組遠(yuǎn)端參考血管管腔面積小于非糖尿病組，斑塊負(fù)荷大于非糖尿病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。這可能是糖尿病患者支架遠(yuǎn)端再狹窄率高于非糖尿病患者的原因之一。

3.3殘留斑塊

有研究認(rèn)為，軟斑塊經(jīng)支架支撐后更易壓扁，會(huì)導(dǎo)致更多的內(nèi)膜增生，從而增加再狹窄率[16]。Hong等[17]依據(jù)斑塊性質(zhì)將120例支架置入術(shù)后患者分為軟斑塊組50例和非軟斑塊組70例，6個(gè)月后復(fù)查IVUS觀察支架內(nèi)狹窄情況。結(jié)果顯示，軟斑塊組44%患者發(fā)生再狹窄，非軟斑塊組11%患者發(fā)生再狹窄。研究顯示，支架置入后殘留斑塊負(fù)荷與支架內(nèi)內(nèi)膜增生有直接的正相關(guān)性，內(nèi)膜增生比例隨殘留斑塊的增加而增多[18]。Prati等[19]發(fā)現(xiàn)，晚期管腔丟失與支架置入術(shù)后殘余斑塊負(fù)荷直接相關(guān)。Kang等[20]使用IVUS深入研究了DES置入術(shù)后支架邊緣再狹窄與殘留斑塊的相關(guān)性，包括置入Endeavor佐他莫司洗脫支架(zotarolimus-eluting stent，ZES)236例、Resolute ZES支架246例、依維莫司洗脫支架(everolimus-eluting stent，EES)505例，術(shù)后依舊IVUS評(píng)估。結(jié)果顯示，37%支架近端和21%支架遠(yuǎn)端殘留斑塊負(fù)荷超過50%；ROC曲線分析顯示，支架置入術(shù)后殘留斑塊負(fù)荷超過54.5%(敏感性81%，特異性80%)和最小管腔面積超過5.7 mm2(靈敏性72%，特異性59%)可以預(yù)測(cè)支架邊緣再狹窄的發(fā)生。Takahashi等[21]對(duì)97例支架(全部使用EES支架)近端邊緣再狹窄的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，殘留斑塊負(fù)荷也能預(yù)測(cè)支架邊緣再狹窄的發(fā)生(臨界值54.74%)；此外，使用IVUS評(píng)估支架近端邊緣與殘留斑塊距離，認(rèn)為當(dāng)距離超過1 mm時(shí)也能預(yù)測(cè)支架邊緣再狹窄的發(fā)生。為防止支架邊緣再狹窄，選擇支架近端釋放位置時(shí)應(yīng)主要考慮近段病變特征，避免選擇斑塊高負(fù)荷的位置。

4支架邊緣再狹窄的治療

4.1單純球囊擴(kuò)張

單純球囊擴(kuò)張是治療BMS置入術(shù)后再狹窄的一種常用方法。其操作簡(jiǎn)單，初期療效好，適合支架膨脹不全所導(dǎo)致的再狹窄。然而Meta分析顯示，對(duì)于DES置入術(shù)后再狹窄并不推薦[22]。這可能與邊緣的特性有很大關(guān)系。球囊高壓擴(kuò)張以及球囊擴(kuò)張時(shí)的滑脫移位都不利于邊緣病變的處理。切割球囊雖然避免了這些情況，且有研究顯示對(duì)于局灶型DES置入術(shù)后再狹窄，切割球囊即刻可行性和安全性良好[23]，但對(duì)于支架邊緣再狹窄仍缺乏循證證據(jù)。

4.2再次置入DES

再次置入DES是目前支架邊緣再狹窄最為有效和普遍采用的治療措施。Yamashika等[24]認(rèn)為，與第一代DES比較，發(fā)生再狹窄后置入第二代DES可減少再次再狹窄的發(fā)生率，而主要不良心臟事件發(fā)生率除靶病變血運(yùn)重建外，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RIBS Ⅲ研究[25]也認(rèn)為，發(fā)生再狹窄后置入不同種類的DES后再次再狹窄率低于置入同類支架組，且隨訪主要不良心血管事件發(fā)生率低于再次置入同類支架組。應(yīng)該注意的是，即使再次置入DES，仍有再次再狹窄的可能性，且發(fā)生支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增大。

4.3藥物涂層球囊(DCB)擴(kuò)張

隨著PEPCAD-DES、ISAR-DESIRE3、RIBS Ⅳ等一系列隨機(jī)試驗(yàn)的公布，2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)/歐洲心胸外科學(xué)會(huì)(EACTS)心肌血運(yùn)重建指南[26]推薦DCB用于治療DES置入術(shù)后再狹窄(Ⅰ類，A級(jí))。其中我國(guó)多中心合作的PEPCAD China ISR試驗(yàn)[27]入選220例DES置入術(shù)后再狹窄患者進(jìn)行了為期2年的隨訪，9個(gè)月時(shí)紫杉醇涂層球囊(PCB)組晚期管腔丟失較PES組達(dá)到了非劣效研究設(shè)計(jì)終點(diǎn)，12～24個(gè)月時(shí)PCB組的全因死亡率和心血管死亡率或心肌梗死發(fā)生率均較PES組更低。然而值得注意的是，亞組分析顯示，糖尿病患者支架邊緣再狹窄并沒有顯示出有利于DCB的結(jié)果。技術(shù)層面上，DCB為非順應(yīng)性球囊，擴(kuò)張部位要充分覆蓋到整個(gè)病變的長(zhǎng)度，即球囊擴(kuò)張過的部位應(yīng)超過所置入的支架兩端，以避免藥物未作用到的部位發(fā)生再狹窄，可見DCB仍可能面臨著邊緣效應(yīng)的問題。這有待于更大樣本的研究觀察和更完善的設(shè)計(jì)進(jìn)一步證實(shí)。

5展望

隨著對(duì)DES置入術(shù)后支架邊緣再狹窄的深入研究，生物可吸收支架是PCI治療的又一次革新。目前許多臨床研究的短期隨訪已證實(shí)，置入生物可吸收支架較DES顯著降低支架邊緣再狹窄發(fā)生率。這可能與生物可吸收支架置入后的支架自行分解，恢復(fù)支架置入段血管的收縮功能，增加管腔直徑相關(guān)。雖然遠(yuǎn)期隨訪仍有待實(shí)際臨床的觀察，但這些已為臨床上攻克支架邊緣再狹窄帶來了曙光。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.05.009

基金項(xiàng)目：南京軍區(qū)醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新課題(14ZD22)

通信作者：趙艷芳，Email：yanfangz@sina.com

【中圖分類號(hào)】R541.4

(收稿日期:2016-03-09)