王志敬，琚　瑋

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治未病科，河南 鄭州 450000； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046)

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關(guān)于女童特發(fā)性性早熟的各種不同治療方法的現(xiàn)狀及進(jìn)展

王志敬1，琚瑋2

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治未病科，河南 鄭州 450000； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046)

隨著現(xiàn)代社會(huì)生活條件的不斷改善，兒童性早熟的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，而特發(fā)性性早熟是性早熟中常見的一種類型，主要以下丘腦—垂體—性腺軸過早啟動(dòng)，出現(xiàn)促性腺激素分泌過多和卵巢、子宮相繼發(fā)育伴第二性征早現(xiàn)為主要特征。其不僅影響患兒成年終身高，而且會(huì)給患兒及家長(zhǎng)帶來極大的心理負(fù)擔(dān)。通過圍繞探討女童特發(fā)性性早熟的各種不同治法，在對(duì)傳統(tǒng)治療女童性早熟認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，著重以查閱文獻(xiàn)方法從總結(jié)該類疾病的不同治法的角度探討了特發(fā)性性早熟問題，從而更加有效地認(rèn)識(shí)該類疾病，達(dá)到更加有效地供臨床醫(yī)家查閱和參考的目的。中醫(yī)藥治療該類疾病有其效優(yōu)價(jià)廉的優(yōu)勢(shì)，然中醫(yī)藥味苦期長(zhǎng)且尚缺乏較大樣本數(shù)據(jù)支持，尚需進(jìn)一步改善中醫(yī)藥劑型及更多的理論支持。

特發(fā)性性早熟；各種方法；綜述；GnRH-a

性早熟是一種生長(zhǎng)發(fā)育異常疾病，表現(xiàn)為青春期提前開始，第二性征提前出現(xiàn)。其中以特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)最為多見[1]，已成為兒科常見的內(nèi)分泌疾病之一。該病主要表現(xiàn)為女童8歲以前、男童9歲以前出現(xiàn)第二性征，可造成患兒矮身材、性行為提前、性格壓抑及一定的社會(huì)隱患，如暴力和性愛等[2]。筆者在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，將近10年關(guān)于本病的各種不同治療方法綜述如下。

1　現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

對(duì)于ICPP的病因現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未完全明確，多數(shù)認(rèn)為由于下丘腦—垂體—性腺軸功能提前激活所致，從而使下丘腦提早產(chǎn)生過多的促性腺激素釋放激素(GnRH)，促使女孩8歲前乳房開始發(fā)育，逐步出現(xiàn)第二性征[3]。

1.1GnRH-a

該藥能抑制黃體生成素分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回到青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長(zhǎng)和融合，盡可能達(dá)到延長(zhǎng)生長(zhǎng)年限、改善最終成年期身高的目的。目前，國(guó)內(nèi)可供兒童使用的緩釋型GnRH-a制劑有曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林[4]，是2007年指南推薦首選的藥物。徐璇[5]選取60例特發(fā)性中樞性性早熟女童，給予注射用醋酸曲普瑞林肌注，每28天注射1次，治療6～12個(gè)月后檢測(cè)到患兒的LH、E2、FSH水平顯著下降，子宮卵巢體積顯著縮小，卵泡消失，BA/CA值明顯下降，預(yù)測(cè)成年身高值也增加。楊立初[6]通過觀察不同劑量的GnRH-a緩釋劑治療ICPP的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)：小劑量治療能有效抑制中樞性性早熟，改善患兒成年身高，較大劑量具有更實(shí)用、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)。

1.2GnRH-a聯(lián)合生長(zhǎng)激素

在使用GnRH-a的過程中會(huì)有生長(zhǎng)減速問題，而難以改善患兒成年身高，運(yùn)用 GnRH-a后，年增長(zhǎng)速率≤4 cm或預(yù)期成年身高無明顯改善的患兒為聯(lián)合GH的治療時(shí)機(jī)[7]。臨床上馬華梅[8]對(duì)已接受GnRH-a治療6個(gè)月以上、治療中生長(zhǎng)速度顯著減慢至4 cm/a以下的15例真性性早熟女童，給予GnRH-a聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療4個(gè)月以上，結(jié)果表明：該療法能顯著加快該類患兒的生長(zhǎng)速度，且能促進(jìn)身高年齡對(duì)骨齡的追趕，以及改善預(yù)測(cè)成年身高。至于該療法是否能確切改善成年身高需進(jìn)一步追蹤觀察。

1.3GnRH-a聯(lián)合司坦唑醇

GnRH-a治療過程中最顯著的改變是骨齡進(jìn)展的減慢，但治療過程中部分患兒尤其是骨齡≥ 10 歲的患兒可能出現(xiàn)較明顯的生長(zhǎng)抑制，甚至減緩到生長(zhǎng)遲緩水平，以致不能顯著改善終身高，甚至低于靶身高[9]。王春林等[10]通過對(duì)80例特發(fā)性性早熟女童聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療顯示，對(duì)骨齡≥10歲但<12歲的ICCP女童，GnRH-a與生長(zhǎng)激素聯(lián)合治療或單獨(dú)GnRH-a治療，均有可能在一定程度上改善其成年終身高；但過短時(shí)間(<1 a)的聯(lián)用治療優(yōu)勢(shì)不明顯，且生長(zhǎng)激素價(jià)格昂貴，需要皮下注射，有相當(dāng)部分患兒或家庭不能或不愿接受此項(xiàng)聯(lián)合治療方案。李燕虹等[11]在門診收集63例在GnRH-a治療過程中出現(xiàn)生長(zhǎng)速度<4 cm/a的ICPP，按所選繼續(xù)治療方案分為3組治療：組1(20例)，給予GnRH-a聯(lián)合司坦唑醇；組2(21例)，給予GnRH-a聯(lián)合生長(zhǎng)激素；組3(22例)，繼續(xù)單獨(dú)使用GnRH-a。結(jié)果顯示：間歇、小劑量運(yùn)用司坦唑醇治療可顯著提高生長(zhǎng)速度而不加速骨齡，最終可有效改善FAH，且未見女童男性化等不良反應(yīng)。但該類報(bào)道國(guó)內(nèi)外均較少見，其可靠性及安全性尚需進(jìn)一步研究。

2　中醫(yī)學(xué)治療

目前，多數(shù)醫(yī)家[12-14]均以《素問·上古天真論篇》中“丈夫八歲，腎氣實(shí)，發(fā)長(zhǎng)齒更；二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽(yáng)和，故能有子”“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”為理論研究依據(jù)，說明腎與機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育及生殖功能的成熟有著密切的關(guān)系。同時(shí)，小兒“肝常有余”“脾常不足”導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡也歸為性早熟病因[15]。其病機(jī)可歸結(jié)為腎陰虧虛，相火旺盛；肝失疏泄，郁而化熱；脾虛濕盛，痰濕凝滯。相對(duì)應(yīng)的治法主要有以下3種。

2.1滋腎陰降火

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：小兒稚陰未長(zhǎng)、腎陰不足，無以制陽(yáng)，腎的陰陽(yáng)不平衡，且加之疾病或過食某些滋補(bǔ)品，使陰陽(yáng)平衡失調(diào)加重，陰虛火旺，相火妄動(dòng)，肝郁化火，造成性發(fā)育提前，導(dǎo)致“天癸”早至[16]。陳祺等[17]選用早熟3號(hào)顆粒，將大補(bǔ)陰丸中的熟地黃改為生地黃，龜板為鱉甲，治療50例由陰虛火旺導(dǎo)致的骨蒸潮熱、心煩易怒、舌紅少苔、脈數(shù)等，有效率為82%。李偉元等[18]觀察28例ICPP采用滋陰降火法(知母、黃柏、熟地黃、牡丹皮、澤瀉、懷山藥、山茱萸、茯苓、炙龜板、夏枯草)的療效，結(jié)果顯示，該方能有效改善怕熱、面赤口渴、五心煩熱、舌質(zhì)紅苔少等中醫(yī)臨床癥狀，使性征消退或不再進(jìn)展，子宮、卵巢容積變小，骨齡減緩。孫麗英等[19]以滋陰降火為治則，采用龜貞地黃飲(熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓、知母、龜板、女貞子)治療43例ICPP，療效肯定。

2.2疏肝瀉火

性早熟病在沖任，源于肝腎。沖為血海，任主胞胎，沖任二脈皆屬于腎，倘若腎陰虧，陰不制陽(yáng)，相火亢盛、 妄動(dòng)，則沖任失調(diào)，“天癸”早至而為病[20]。又沖任與肝腎經(jīng)脈相交，肝常有余，肝腎火旺盛[21]，灼津?yàn)橐?，煉液為痰，在上結(jié)于乳，則乳核增大、脹痛；流注于下則為黏稠白帶；引動(dòng)相火，血海浮動(dòng)，則經(jīng)血早至。嚴(yán)宇仙等[22]觀察48例ICPP服用自擬疏肝調(diào)沖抗早湯(生地黃、玄參、知母、鱉甲、八月札、夏枯草、天花粉、牡蠣、海蛤殼)后，性征消退或不再進(jìn)展，骨齡增長(zhǎng)減緩，血液激素水平下降，乳腺腫塊縮小，有效率為91.7%。項(xiàng)秀荷[23]采用經(jīng)驗(yàn)方柴胡疏肝散結(jié)湯(柴胡、黃芩、白芍、當(dāng)歸、郁金、香附、生地黃、夏枯草)治療33例性早熟女童，療效滿意。劉以敏運(yùn)用疏肝瀉火方治療性早熟，療效甚佳[24]。

2.3化痰散結(jié)

性早熟的中醫(yī)病因病機(jī)以腎陰不足和肝郁火旺為主。葉進(jìn)[25]認(rèn)為：性早熟患兒大多形體肥胖，營(yíng)養(yǎng)過剩，呈現(xiàn)痰濕體質(zhì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：小兒脾常不足，脾弱則內(nèi)濕不運(yùn)，聚濕成痰，軀脂滿盈，所以性早熟患兒的病機(jī)除了相火偏旺外，同時(shí)具有脾虛痰濕凝滯。張雪榮等[26]采用溫膽湯加減治療40例性早熟女童，有效率為82.5%。劉云鵬在治療該類患兒時(shí)常加用健脾化痰散結(jié)之品，常獲良效[27]。

3　中西醫(yī)結(jié)合治療

徐慧芳等[28]將曲普瑞林聯(lián)合中藥方治療特發(fā)性性早熟女童與單用曲普瑞林做對(duì)照，結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥可緩解患兒臨床癥狀，延緩骨齡和性腺成熟，且有助于降低血清性激素水平，療效較單用為優(yōu)。蔡德培等[29]將滋陰瀉火中藥聯(lián)合甲地孕酮用于特發(fā)性性早熟女童，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方法不但可以明顯改善下丘腦—垂體—卵巢軸功能和內(nèi)生殖器官的發(fā)育，且可顯著減慢骨骼生長(zhǎng)，從而防止骨骺過早融合而改善最終身高。

4　中醫(yī)特色治療

李偉元等[30]對(duì)30例該類患兒采用耳穴貼壓配合滋陰降火中藥治療，可顯著減慢骨骼生長(zhǎng)，提高預(yù)測(cè)身高。研究證實(shí)：針灸、推拿等中醫(yī)特色療法對(duì)機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)有一定的調(diào)節(jié)作用，特發(fā)性性早熟的發(fā)病多與下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)有關(guān)[31]。

5　小　結(jié)

綜上所述，目前特發(fā)性性早熟的治療以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療為主，但有文獻(xiàn)報(bào)道此類藥物主要副作用為導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加和骨質(zhì)疏松，且價(jià)格較昂貴；而中藥雖療效肯定，毒副作用小，但其味苦，熬制麻煩而使其依從性降低。中西醫(yī)結(jié)合治療既能減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也可以減少服用中藥的次數(shù)。同時(shí)，中醫(yī)的特色治療以其獨(dú)特的角度治療本病，應(yīng)該會(huì)是將來研究的方向之一。

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(編輯馬虹)

1001-6910(2016)08-0078-03·綜述·

R725.8

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2016.08.37

2016-01-06；

2016-06-06