陳文哲，邱春光

急性冠脈綜合征患者抗血小板治療研究進(jìn)展

陳文哲1，邱春光1

血小板在冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┨貏e是急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)生、發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用，抗血小板治療是冠心病治療中的關(guān)鍵一環(huán)，數(shù)十年的臨床研究及試驗數(shù)據(jù)都對抗血小板治療的獲益進(jìn)行了佐證。然而，隨著新型更強(qiáng)效抗血小板藥物的廣泛應(yīng)用于臨床，ACS患者的心肌梗死、死亡等不良心血管事件的發(fā)生率顯著降低，與此同時出血風(fēng)險較之前卻有增加的趨勢。因而，目前對于抗血小板治療的具體時程及聯(lián)合用藥策略上出現(xiàn)了爭議，本文通過對國內(nèi)外近期試驗進(jìn)行分析，探討最優(yōu)抗血小板策略。

1 抗血小板治療的現(xiàn)狀-雙聯(lián)抗血小板

急性冠脈綜合征（ACS），其病理生理機(jī)制是在冠狀動脈粥樣硬化性狹窄的基礎(chǔ)上，粥樣硬化斑塊破裂出血、血小板聚集或者血栓形成。因此，抗血小板是ACS治療的基石。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）已成為ACS治療的重要手段之一。對于PCI術(shù)后的ACS患者，其風(fēng)險主要來自血栓和出血。故合理的抗血小板治療顯得尤為重要。對于抗血小板治療的策略主要包括藥物的選擇與用藥時程。

抗血小板試驗協(xié)作組更新共收入287項研究135 640例急性或既往血管疾病或者存在另外一種易感因素的高?；颊呓Y(jié)果顯示，阿司匹林與安慰劑相比較降低血管事件發(fā)生率而增加了顱外出血的風(fēng)險［1］。在阿司匹林基礎(chǔ)上無論是聯(lián)合氯吡格雷還是更強(qiáng)效的替格瑞洛，都在降低心血管事件的同時，增加了出血風(fēng)險。而在雙抗血小板的出血事件中，阿司匹林扮演了很重要的角色?！?011年ESC血栓工作組意見書》中提及，與無出血患者相比，發(fā)生出血患者不僅在早期住院治療過程中較易死亡，在出院后也容易死亡。出血引起的后果包括低血壓、貧血以及氧供減少等。出血引起這些變化自身又可以導(dǎo)致不良結(jié)局。既往有消化道出血或者貧血病史的ACS人群，接受冠狀動脈血運(yùn)重建后，在應(yīng)用強(qiáng)效抗血小板方案時，發(fā)生不良事件的風(fēng)險升高［2］。

CLARITY試驗中，入選3491例年齡小于75歲STEMI患者，接受阿司匹林+氯吡格雷常規(guī)劑量治療（負(fù)荷劑量300 mg+75 mg 1/日）其主要終點(diǎn)事件（死亡、心肌梗死和造影時梗死相關(guān)動脈閉塞的聯(lián)合終點(diǎn)）的發(fā)生率顯著降低（36%，P＜0.001）［3］。

CURE試驗入選12 562例發(fā)病24 h內(nèi)的NSTEMI患者，隨機(jī)分為阿司匹林+氯吡格雷（300 mg負(fù)荷劑量，75 mg/d維持）組和阿司匹林+安慰劑組，觀察3～12個月，一級終點(diǎn)事件（心血管性死亡、非致命性心肌梗死、卒中）兩組發(fā)生率分別為9.3%和11.4%（RR 0.80，P＜0.001）。其缺血事件、心力衰竭（心衰）以及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率氯吡格雷組明顯低于安慰劑組［4］。因此，對于NSTEMI患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的抗血小板策略明顯優(yōu)于阿司匹林抗血小板方案。

《2014年ESC/EACTS關(guān)于心肌血運(yùn)重建術(shù)的臨床指南》推薦，對于ACS患者，置入藥物涂層支架（DES）后雙聯(lián)抗血小板（DAPT）應(yīng)至少維持12個月［5］。

PLATO試驗是一項多中心、隨機(jī)、雙盲對照試驗，入選了18 624例STEMI或者NSTEMI的ACS住院患者，隨機(jī)分為替格瑞洛組（180 mg負(fù)荷劑量，90 mg 2/日）和氯吡格雷（負(fù)荷劑量75 mg，300～600 mg 1/日），兩組均接受阿司匹林75～100mg 1/日，進(jìn)行12個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷組相比較，替格瑞洛組主要終點(diǎn)事件（心血管性死亡、心肌梗死、卒中）的發(fā)生率低（9.8% vs. 11.7%；P ＜0.001）；在全因死亡率方面，替格瑞洛組顯著低于氯吡格雷組（4.5% vs. 5.9%；P＜0.001）；而在安全性方面，替格瑞洛組與氯吡格雷相比在嚴(yán)重出血率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（11.6% vs. 11.2%；P=0.43）［6］。

作為推薦替格瑞洛使用核心證據(jù)的PLATO研究，包括中國在內(nèi)的東亞人群僅占3.0%［7］，而亞洲人種對抗血小板藥物的反應(yīng)與西方人群存在較大差異，為了進(jìn)一步了解替格瑞洛在中國ACS人群中的安全性。國內(nèi)一項研究收錄了2011 年11月到2015年5月間在國內(nèi)6家心臟中心住院的ACS患者中篩選出觀察期間至少給予一劑替格瑞洛治療的患者共1970例，回顧性分析其臨床基線資料、替格瑞洛及其他抗血小板藥物用藥情況及隨訪臨床事件。2年死亡、卒中和出血事件的發(fā)生率分別為1.5%、0.2%和2.3%，2年的無事件生存率為96.1%。接受替格瑞洛治療的中國ACS患者，其死亡、卒中及出血發(fā)生率均較低，提示替格瑞洛對于中國ACS患者的安全性和有效性［8］。

基于既往強(qiáng)大的臨床試驗證據(jù)，國內(nèi)外權(quán)威指南一致將氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療作為ACS患者I類推薦。而隨著更快速更強(qiáng)效的替格瑞洛的廣泛應(yīng)用于臨床，其安全性及有效性得到了認(rèn)可之后即在抗血小板領(lǐng)域發(fā)揮了極大的作用。《2014 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南》建議：對于STEMI和NSTE-ACS患者，如無禁忌，推薦使用普拉格雷或替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量，90 mg 2/日）（IB）；僅當(dāng)普拉格雷或替格瑞洛無效或禁忌時，使用氯吡格雷（600 mg負(fù)荷劑量，每日劑量75 mg）（IB）［9］。

但在CURE試驗中，氯吡格雷組與安慰劑組相比，雖然致命性出血二者并無統(tǒng)計學(xué)差異，但是氯吡格雷組有較高的嚴(yán)重出血發(fā)生風(fēng)險（3.7% vs. 2.7%，P=0.001）［4］。類似的，在PLATO試驗中，雖然替格瑞洛組與氯吡格雷相比在嚴(yán)重出血率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是非CABG相關(guān)的出血風(fēng)險，替格瑞洛組高于氯吡格雷組（4.5% vs. 3.8%，P=0.03）［10］。TRANSLATE-ACS研究顯示，出血是抗血小板治療決策制定的更強(qiáng)驅(qū)動因子［11］。隨著抗血小板藥物的推陳出新，其血栓事件發(fā)生率逐漸降低，但是與之相對應(yīng)的出血風(fēng)險卻有增加的趨勢。《2011 ESC非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征管理指南》推薦使用CRUSADE評分系統(tǒng)對NSTE-ACS患者出血風(fēng)險進(jìn)行評估（IB）［12］；CRUSADE評分系統(tǒng)將基線紅細(xì)胞壓積、肌酐清除率、心率、性別、有CHF征象、既往血管性疾病、糖尿病、收縮壓等因素納入評分系統(tǒng)，分為極低危（1～20分）、低危（21～30分）、中危（31～40分）、高危（41～50分）、極高危（51～91分）五組，對于高危組其出血風(fēng)險為11.9%，極高危組的出血風(fēng)險更是達(dá)到了19.5%［13］。

2 抗血小板時程的研究-更短

在新型抗血小板藥物應(yīng)用的同時，對于雙聯(lián)抗血小板治療的時程出現(xiàn)了不同的意見，而且國際上各項試驗結(jié)果也不盡相同。

2015年倍受關(guān)注的DAPT研究，共納入9961例ACS患者，冠脈支架植入后雙聯(lián)抗血小板治療30個月與12個月相比，降低了支架內(nèi)血栓（0.4% vs. 1.4%，P＜0.001）及MACE事件（4.3% vs. 5.9%，P＜0.001），但是同時顯著增加出血風(fēng)險（2.5% vs. 1.6%，P=0.001）［15］。PRODIGY研究入選了1465例ACS和505例穩(wěn)定型冠心?。⊿CAD）患者，隨機(jī)分為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗6個月和24個月2組，結(jié)果顯示，無論是ACS（11.1% vs. 11.7%，P=0.67）還是 SCAD （7.5% vs. 4.8%，P=0.21）在全因死亡率、心肌梗死、腦血管事件方面兩組沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但是，對于ACS患者24月的雙抗組較6個月雙抗組增加了75%出血事件（BARC2、3、5級出血）（7.1% vs. 4.1%，P=0.015），而在SCAD中出血風(fēng)險更是更加了5倍（8.2% vs. 1.6%，P=0.002）［16，17］。該項試驗表明，延長雙抗時間對于ACS患者并沒有降低心血管事件的風(fēng)險，反而增加了出血的風(fēng)險。

ITALIC試驗是一項覆蓋歐洲和中東多中心的隨機(jī)對照研究。入選2031例植入第二代藥物洗脫支架非阿司匹林抵抗的患者，隨機(jī)分為24月雙抗和6月雙抗兩組，隨訪12月。6月雙抗組在全因死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建（TVR）、卒中和主要出血的風(fēng)險發(fā)生率方面非劣于24月雙抗組（1.6% vs. 1.5%；P=0.85），其中高危ACS人群，隨訪12個月、24個月、36個月全因死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建（TVR）、卒中和主要出血的風(fēng)險發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異（HR 1.7，P=0.361）。該項研究表明，6個月的短程雙抗與24月長時程雙抗相比，在缺血事件及出血風(fēng)險方面均未見統(tǒng)計學(xué)差異［18］。

在制定抗血栓治療方案時，最為重要的一點(diǎn)就是需平衡出血相關(guān)風(fēng)險與抗栓治療的獲益?！?014年ESC/EACTS關(guān)于心肌血運(yùn)重建術(shù)的臨床指南》中提出，對于出血風(fēng)險高的患者，DES植入后，可考慮持續(xù)服用較短期的DAPT（＜6個月）［5］。剛剛發(fā)布的《2015年ESC關(guān)于NSTE-ACS臨床管理指南》中對于抗血小板時間有了更明確的推薦：如果沒有如重度的出血風(fēng)險之類的禁忌癥，建議在阿司匹林的基礎(chǔ)上添加P2Y12抑制劑，維持治療12個月（I，A）；而對于疑似有高出血風(fēng)險且行DES植入的患者，建議在植入手術(shù)后行3～6月短期的P2Y12抑制劑治療方案（Ⅱb，A）［19］。

3 抗血小板方案的探索-單抗的安全及有效性

面對快速強(qiáng)效的抗血小板藥物替格瑞的普遍應(yīng)用于臨床，血栓事件發(fā)生率更低，但出血風(fēng)險卻有所增加。那么何種抗血小板策略才是ACS患者的最佳選擇？在快速、強(qiáng)效的P2Y12受體拮抗劑的應(yīng)用下，阿司匹林的作用是否可以部分替代？這是目前討論的熱點(diǎn)話題，一種新的抗血小板策略，即單劑抗血小板策略被作為一種新的方案提出來，但需說明的是，就目前的研究來說，單抗并非完全意義上的單抗，而是在超短時程雙抗的基礎(chǔ)上，將阿司匹林停用，僅替格瑞洛維持。目前尚未有明確的證據(jù)來證明替格瑞洛單抗治療的安全性，但是單抗有效性及安全性研究國內(nèi)外幾項臨床研究已經(jīng)正在進(jìn)行中：GLOBAL LEADERS研究選取藥物支架植入冠心病患者進(jìn)行隨機(jī)分組，一組為替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量+90 mg 2/日）聯(lián)合阿司匹林（75～100 mg 1/日）12個月，然后12個月阿司匹林（75～100 mg 1/日）；另一組為替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量+90 mg 2/日）聯(lián)合阿司匹林（75～100 mg 1/日）1個月，然后替格瑞洛（90 mg 2/日）23個月，主要終點(diǎn)事件定義為全因死亡、Q波和非Q波型心肌梗死，第二終點(diǎn)事件定義為出血事件，隨訪時間為2年。

TWILIGHT研究是一項隨機(jī)、多中心、雙盲、前瞻性研究，它與GLOBAL LEADERS研究有一定相似之處，不同的是替格瑞洛單抗策略開始的時間節(jié)點(diǎn)，GLOBAL LEADERS研究是在替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙抗1個月后隨機(jī)分配為雙抗組和替格瑞洛單抗組，而TWILIGHT研究是在替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙抗3個月后隨機(jī)分配。

綜上，對于ACS患者，雙聯(lián)抗血小板治療的安全性及有效性已獲得認(rèn)可；對于CRUSADE較高的高危出血人群，強(qiáng)效的雙聯(lián)抗血小板策略出血風(fēng)險會大大增加；越來越多的試驗關(guān)注在雙抗血小板的時程上，而且試驗結(jié)果證實(shí)，在安全性及有效性方面，短時程雙聯(lián)抗血小板非劣于長時程策略，這會對臨床用藥方案的調(diào)整提供重要的參考價值；單抗的安全性及有效性正在被證實(shí)中，如果該方案可行，那么對于高危出血風(fēng)險的ACS患者來說，可能會是一個很好地選擇。

隨著抗血小板藥物的不斷應(yīng)用于臨床，抗血小板治療策略的不斷優(yōu)化，隨著個體化用藥的理念被人們越來越重視，在未來的一段時間，將會對抗血小板治療的時長、藥物的選擇及聯(lián)合用藥等問題上進(jìn)行深入研究，而這些研究結(jié)果，將會為我們制定個體化用藥方案提供更多證據(jù)。

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本文編輯：田洪榛，田國祥

R541.4

A

1674-4055（2016）02-0240-03

1450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

邱春光，E-mail：qcg123@163.com
doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2016.02.35

《2013 ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死管理指南》ACTION Registry-GWTG研究顯示在NSTEMI患者中建立的CRUSADE出血風(fēng)險評分，可進(jìn)一步用于STEMI患者［14］。