李鵬英，俞年軍，李勇，楊光，周良云，周修騰

(1.中國中醫(yī)科學院 中藥資源中心 道地藥材國家重點實驗室培育基地，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院 中藥研究所，北京 100700；3.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230031；4.安徽春之蔚農(nóng)業(yè)科技有限公司，安徽 太和 236600；5.安徽振中農(nóng)業(yè)科技有限公司，安徽 太和 236600)

半夏在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應用的研究進展△

李鵬英1，2，俞年軍3*，李勇4，5，楊光1，周良云1，周修騰1

(1.中國中醫(yī)科學院 中藥資源中心 道地藥材國家重點實驗室培育基地，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院 中藥研究所，北京 100700；3.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230031；4.安徽春之蔚農(nóng)業(yè)科技有限公司，安徽 太和 236600；5.安徽振中農(nóng)業(yè)科技有限公司，安徽 太和 236600)

半夏為我國常用中藥材，藥用歷史悠久，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。半夏藥理活性豐富，除具有傳統(tǒng)的燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結等功能外，現(xiàn)代藥理研究表明，其還具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、降血脂、治療冠心病等藥理作用。通過文獻查閱筆者發(fā)現(xiàn)，半夏的部分藥理作用與其對神經(jīng)系統(tǒng)的作用有關。因此本文綜述了半夏在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中相關應用的最新研究進展，為半夏的進一步研究提供參考。

半夏；藥理；神經(jīng)系統(tǒng)；毒性

半夏為天南星科植物半夏Pinelliaternata(Thunb.)Breit.的干燥塊莖。辛、溫；有毒。歸脾、胃、肺經(jīng)。有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結之功能。主要用于痰多咳喘、痰飲眩悸、風痰眩暈、痰厥頭痛、嘔吐反胃、胸腕痞悶、梅核氣；生用外治癰腫痰核[1]。在我國，半夏的臨床應用已經(jīng)有上千年的歷史，取得了良好的臨床療效。除了傳統(tǒng)功能，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，半夏還具有抗腫瘤、鎮(zhèn)靜催眠、降血脂、護肝和治療冠心病等多種重要作用[2]。通過查閱相關文獻筆者發(fā)現(xiàn)，半夏很多的藥理作用都與其對神經(jīng)系統(tǒng)的作用有關，如抗帕金森病、抗癲癇、止咳、止嘔等，但未有相關文獻對其在神經(jīng)系統(tǒng)方面的作用進行總結。本文對半夏在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應用作一綜述。

1 帕金森病

1.1 帕金森病臨床表現(xiàn)

帕金森病(parkinsons disease，PD)是人類常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，其特征是中腦黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元變性丟失，紋狀體多巴胺水平下降，以靜止性震顫、肌肉強直、運動遲緩和姿勢異常為主要臨床癥狀[3]。其發(fā)病機制不明確，當前認為PD發(fā)病是由神經(jīng)元變性引起的，是自由基形成、氧化應激作用、線粒體功能障礙、興奮性中毒、缺營養(yǎng)因子、炎癥過程、遺傳因素、環(huán)境影響因素、有毒一氧化氮的作用、細胞凋亡等多種機制協(xié)同作用的結果[4]。其中，氧化應激被認為是PD重要的發(fā)病機制之一[5]。

1.2 半夏治療PD的療效

1.2.1 半夏總生物堿治療PD的療效 目前，PD在全球的發(fā)病率呈上升態(tài)勢，西藥治療的副作用較大且長期應用療效下降，尋找新的治療方法成為PD治療的目標之一[3]。周芳等[6]用半夏總生物堿對PD大鼠干預8周后，用Morris水迷宮測試PD大鼠學習記憶能力。結果表明，一定劑量的半夏總生物堿有緩解和改善PD大鼠學習記憶功能的作用。

1.2.2 含半夏復方治療PD的療效 朱墨里[7]通過對治療PD高頻藥物進行聚類分析，結合統(tǒng)計學和中醫(yī)學專業(yè)知識得到治療PD關系密切的聚類藥對，其中包括半夏-陳皮-竹茹藥對，半夏、陳皮、竹茹是溫膽湯的主藥?，F(xiàn)代實驗研究[8]表明，溫膽湯可以清除機體自由基，減輕氧化反應對人體的損害，這為半夏治療PD提供了現(xiàn)代藥理方面的支持。此外，許雪梅等[9]用溫膽湯(含半夏)和桃核承氣湯聯(lián)合針灸治療PD便秘，并對效果進行分析，認為該方法治療PD便秘方面療效較好，值得進一步研究；陳小敏[10]用補益肝腎方(含法半夏)聯(lián)合吡貝地爾治療晚期PD，均發(fā)現(xiàn)療效顯著。從以上研究者的實驗結果可以看出，半夏對治療PD具有一定的療效，值得深入研究并在臨床中推廣運用。

1.3 藥理作用機制

周芳等[6]對半夏總生物堿改善PD大鼠的學習記憶能力的作用機理深入探討，發(fā)現(xiàn)其可能與半夏總生物堿上調中腦黑質熱休克蛋白70(HSP70)的表達有關。段凱[11]制備大鼠PD模型，用0.9%氯化鈉溶液(陰性對照)、美多巴20 mg·(kg·d)-1(陽性對照)和不同濃度的半夏生物堿分別給大鼠灌胃，觀察各組大鼠的反應。通過對大鼠腦皮質勻漿及血清丙二醛(MDA)、過氧化氫(H2O2)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)的測定，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠腦組織和血清GSH含量較正常組明顯減少，半夏總生物堿治療組大鼠腦皮質和血清GSH含量較模型組顯著增加。結果說明，經(jīng)過半夏總生物堿的治療，機體抗氧化能力增強，提示半夏總生物堿可以拮抗氧化應激損傷，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞凋亡。

2 癲癇

2.1 癲癇的癥狀

癲癇，俗稱羊癲瘋，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電造成大腦功能短暫性障礙的一種疾病[12]。世界衛(wèi)生組織(WHO)和國際抗癲癇聯(lián)盟在提出癲癇定義時，特別強調癲癇是多種病因引起的一種慢性腦部疾病，發(fā)病率高、致殘率高、病程長、治療難度大，嚴重影響患者的身心健康和生活質量[13]。

2.2 半夏治療癲癇的療效

2.2.1 半夏粉治療癲癇的療效 中藥治療癲癇已有兩千多年的歷史，且我國擁有豐富的抗癲癇中藥資源。據(jù)不完全統(tǒng)計，在350個中醫(yī)治療癲癇的首方中，對單味藥物使用頻率進行分析，半夏位于第四位[14]。目前臨床上使用半夏治療癲癇也已經(jīng)有成功案例。如曾蓮英等[15]、王玉平等[16]應用半夏膠囊(半夏粉)分別成功治愈58例、12例小兒癲癇患者。

2.2.2 含半夏復方治療癲癇的療效 在抗癲癇中藥提取物合理配伍的實驗研究中，成銀霞[17]選取抗癲癇活性較強的4種單味中藥：鉤藤、半夏、石菖蒲和柴胡，結合中醫(yī)理論及治則進行組方，結果表明，半夏+鉤藤、半夏+鉤藤+石菖蒲+柴胡具有良好的抗戊四唑驚厥(MET)發(fā)作和抗最大電休克驚厥(MES)發(fā)作的作用，表明半夏在治療癲癇疾病方面具有研究潛質。此外，張永洛等[18]用半夏天麻白術湯治療癲癇患者41例，療效顯著。觀察患者外周血T細胞亞群與白細胞介素2受體，結果表明，半夏天麻白術湯在調節(jié)癲癇患者的免疫功能紊亂方面有重要作用。

2.3 藥理作用機制

楊蓉等[19]比較天南星、鉤藤、石菖蒲、柴胡及半夏5種常用中藥對青霉素誘發(fā)的大鼠驚厥模型的作用，觀察各藥對癲樣放電的影響，同時用高效液相色譜技術檢測谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)等癲癇相關遞質的變化情況。結果顯示，半夏增加了GABA的含量，降低了Glu的含量，推測半夏的抗癲癇作用可能與增強GABA抑制功能和抑制Glu興奮功能有關。

馬永剛[20]觀察了半夏總生物堿對癲癇大鼠大腦皮層腦電圖(EcoG)、大鼠大腦皮層誘發(fā)電位(CEP)的影響，發(fā)現(xiàn)半夏總生物堿可使側腦室注射青霉素或L-谷氨酸誘發(fā)癲樣放電的潛伏期明顯延長，顯著降低CEP振幅，明顯對抗癲性發(fā)作。此外，馬永剛還分析了GABA受體和Glu受體的變化，以及腦內GABAA受體信使核糖核苷酸(mRNA)的表達情況，并結合前期實驗認為半夏總生物堿抗癲癇的機理可能是：1)增加腦內一致性神經(jīng)遞質GABA的含量，GABA激活GABAA、GABAC或GABAB受體，調節(jié)相關離子通道的開關，改變離子流的變化，抑制興奮性神經(jīng)遞質的釋放；2)減少腦內興奮性神經(jīng)遞質Glu的含量，使得Glu通道的興奮性毒性減弱，發(fā)揮抗癲癇作用；3)增加腦內GABAA受體mRNA的表達，增加GABAA受體的數(shù)目，使腦內抑制功能增強。

3 嘔吐

3.1 嘔吐臨床表現(xiàn)和分類

嘔吐是通過胃的強烈收縮迫使胃或部分小腸的內容物經(jīng)食管、口腔而排出體外的表現(xiàn)[21]。按照發(fā)生機制可以分為反射性嘔吐和中樞性嘔吐。其中反射性嘔吐是由咽部刺激、胃腸道疾病等所致；中樞性嘔吐是由神經(jīng)系統(tǒng)疾病，諸如顱內感染、腦血管疾病以及全身性疾病，如尿毒癥、肝昏迷等所致[22-23]。

3.2 半夏止嘔的療效

3.2.1 半夏提取物止嘔的療效 動物實驗顯示，姜半夏(姜半夏醇提物)對中樞性和外周性嘔吐均有明顯鎮(zhèn)吐作用，但不能對抗旋轉刺激裝置誘發(fā)水貂產(chǎn)生運動病的惡心嘔吐癥狀[24]。在臨床方面，半夏對放化療和神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的嘔吐的治療效果顯著。張向農(nóng)等[25]對半夏口服液(姜半夏水提物)治療放化療嘔吐進行臨床研究，結果表明，放療加半夏組嘔吐控制總有效率明顯高于單純放療組，化療加半夏組總有效率亦明顯高于單純化療組。因此認為半夏口服液可有效治療放化療所致的惡心嘔吐。

3.2.2 含半夏復方治療嘔吐的療效 錢亞鈴等[26]開展復方半夏口服液抗惡性腫瘤化療所致嘔吐的臨床與實驗觀察，結果顯示，復方半夏口服液止吐有效率為94.6%，稍高于西藥滅吐靈組(止吐有效率為85.0%)，并且在食欲及預后方面也優(yōu)于滅吐靈。

3.3 半夏治療嘔吐的作用機制

3.3.1 有效部位 半夏的止嘔作用大多認為是其生物堿在起作用。姜半夏醇提物對順鉑和阿樸嗎啡兩種致嘔劑所致水貂嘔吐均有止嘔作用；水煎劑預處理可減少順鉑和阿樸嗎啡引起干嘔的次數(shù)，對順鉑所致嘔吐僅減少嘔吐次數(shù)；水提物對順鉑致嘔可減少嘔吐次數(shù)，對阿樸嗎啡所致嘔吐無效[24]。實驗結果表明，姜半夏止嘔作用的有效成分主要是醇提物，其活性成分可能與生物堿有關?！缎戮幹兴幹尽分杏涊d[27]，半夏的各種制劑經(jīng)灌服或皮下給鴿、犬、貓等，對阿普嗎啡、洋地黃、硫酸銅引起的嘔吐都有止吐作用，發(fā)現(xiàn)其有效成分為生物堿、植物甾醇及L-麻黃堿。

另外，呂愛娟[28]證明，半夏水溶性有機酸類成分是半夏止嘔的有效組分。呂愛娟以硫酸銅和順鉑致家鴿嘔吐兩種致嘔模型，對半夏醇水提取物進行藥效篩選。先按極性進行篩選，發(fā)現(xiàn)止嘔活性部位主要集中在正丁醇層中。之后采用弱堿性陰離子樹脂將正丁醇部位中的有機酸類成分分離出來。止嘔實驗結果表明，有機酸部位的止嘔作用優(yōu)于非有機酸部位，說明半夏的水溶性有機酸類成分可能也是半夏止嘔的有效組分之一。半夏的具體止嘔成分或者活性部位還需進一步研究。

3.3.2 作用受體 嘔吐的發(fā)生機制主要為外界刺激作用于腸道黏膜，腸道細胞釋放神經(jīng)遞質，作用于腹腔迷走神經(jīng)，傳入神經(jīng)末梢的相關受體，迷走神經(jīng)纖維投射到背側腦干，多數(shù)投射到孤束核(NTS)，少數(shù)投射到最后區(qū)(嘔吐中樞，CTZ)，這兩個部位被稱為迷走背核復合體，再由傳出神經(jīng)傳出而引起嘔吐[29]。在迷走背核復合體中存在大量在嘔吐過程中扮演重要角色的受體，包括多巴胺2(D2)受體、5-羥色胺3(5-HT3)受體、神經(jīng)激肽-1受體等。傳出神經(jīng)主要包括食管、胃、小腸的迷走傳出神經(jīng)，它們支配腹肌的脊髓運動神經(jīng)元、膈肌的運動神經(jīng)元等。

有研究表明順鉑可作用于消化道的嗜鉻細胞，釋放5-HT8，作用于胃腸和延腦CTZ 5-HT3受體，引起嘔吐[30]。阿樸嗎啡主要可激活多巴胺受體，刺激CTZ引起嘔吐[31-32]，而姜半夏對順鉑、阿樸嗎啡所致嘔吐均有效，說明其通過抑制中樞止嘔[24，30，33]，但其化學結構及作用于何種受體發(fā)揮止嘔作用仍需進一步研究。

半夏止嘔不僅與其中樞抑制作用有關，還與激活迷走神經(jīng)傳出活動的功能有一定關系。大鼠嘔吐時其迷走神經(jīng)胃支傳出活動減弱，半夏甲醇提取物和水提物經(jīng)十二指腸插管對大鼠給藥，切斷大鼠左側迷走神經(jīng)以阻斷傳入途徑，從根部切斷右側迷走神經(jīng)胃支，記錄給藥前后電位差。結果發(fā)現(xiàn)，半夏的甲醇提取物及水提取物都具有激活迷走神經(jīng)傳出活動的作用[34]。Niijima A等[35]也證明了半夏對胃迷走神經(jīng)的作用是通過十二指腸和小腸激活胃迷走神經(jīng)傳出的。

4 失眠

4.1 失眠的癥狀與危害

失眠表現(xiàn)為有充足睡眠時間個體出現(xiàn)長時間的入睡困難、頻繁覺醒或醒后不易再睡、睡眠質量不佳、持續(xù)睡眠時間減少等癥狀[36]。失眠是臨床常見病，嚴重影響患者工作、學習和生活，并能誘發(fā)、加重其他疾病。流行病學調查結果顯示，我國慢性失眠癥的患病率在6%～30%，普通成年人群中失眠的患病率在9.2% ～11.2%[37-38]。

4.2 半夏治療失眠的療效

4.2.1 半夏提取物治療失眠的療效 半夏具有良好的鎮(zhèn)靜作用，為治療失眠常用之品。在動物實驗方面，生半夏、法半夏水提物對小鼠的直接睡眠作用較弱，但卻能顯著增加戊巴比妥鈉閾下劑量的動物入睡率；半夏醇提物和苦參水提物聯(lián)合使用能顯著延長戊巴比妥睡眠小鼠的睡眠時間[39]，證明了半夏在治療失眠方面的作用。

4.2.2 含半夏復方治療失眠的療效 在臨床方面，王東明[40]對半夏治療失眠的療效以及臨床機制進行觀察和研究，以半夏湯(半夏、秫米兩味中藥組成)為主方，隨證加減，以谷維素、安神補腦液為對照。結果顯示，實驗組總有效率為92.5%，對照組為67.9%，表明半夏治療失眠療效顯著。王東明認為，其作用機制為半夏具有交通陰陽的獨特功能，并富含生物堿、揮發(fā)油、脂肪酸、番醇類等，能降低組織細胞內一些酶的活性，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。

4.3 半夏鎮(zhèn)靜催眠的作用機制

4.3.1 有效部位 半夏乙醇提取物鎮(zhèn)靜催眠作用明顯[41]。陳剛[42]對半夏醇提物進行進一步的分析，結果顯示，半夏醇提物的乙酸乙酯部位鎮(zhèn)靜催眠作用明顯，正丁醇部位鎮(zhèn)靜催眠作用不明顯。且乙酸乙酯部位使用劑量(8 g·kg-1)比半夏醇提物(12 g·kg-1)更少，為尋找鎮(zhèn)靜催眠有效成分奠定了基礎。

4.3.2 作用機制 目前，半夏鎮(zhèn)靜催眠作用的機制尚不明確。有學者[40]認為，半夏富含生物堿、揮發(fā)油、脂肪酸、番醇類等成分，能降低組織細胞內一些酶的活性，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。

5 半夏治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病應注意的問題

5.1 半夏的毒性

半夏是臨床常用的有毒中藥。統(tǒng)計結果顯示，在558個常用中醫(yī)處方中，半夏的使用頻率居于第22位[43]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將半夏列入草部下品，多毒不可久服。臨床上半夏輕度中毒表現(xiàn)為口腔發(fā)癢、疼痛、惡心嘔吐、泄瀉等；中度可見失音、呼吸困難；嚴重的喉頭水腫可致呼吸困難，并發(fā)急性肺水腫、左心衰竭、心律失常、休克、呼吸中樞麻痹而死亡[44-45]。

半夏的毒性成分尚未定論，目前主要有3類觀點：1)原兒茶醛[46]為半夏辛辣刺激性物質。它不易溶于水，但遇高溫后分解，故生半夏入膏散時有毒副作用，經(jīng)過炮制或水煎煮無刺激作用。李國亮[47]認為，生半夏入湯劑時先煎30 min，這樣絕無口麻等副作用。但有學者[48]提出疑義，某些具有很高含量的原兒茶醛的中藥并沒有辛辣刺激性或明顯的毒性報道；2)半夏的毒性成分主要是2，5-二羥基苯乙酸(尿黑酸，homogentisicacid)及其葡萄糖苷，以及不溶或難溶于水、不能單獨被水漂姜浸等所破壞的甾醇類、辛辣醇和生物堿[49]；3)特殊晶型的針晶復合物被稱為“毒針晶”，其為半夏的主要刺激性物質[50]?！岸踞樉А敝饕刹菟徕}和蛋白組成，草酸鈣沒有刺激性作用，而組成毒針晶的蛋白可以顯著加重豚鼠破損皮膚的炎癥反應，且半夏針晶上帶有的半夏凝集素蛋白是半夏毒針晶進一步誘發(fā)炎癥反應的刺激物。

雖然半夏的毒性物質還沒有確切的結論，但是通過炮制、配伍等方法可以降低半夏的毒性。經(jīng)過炮制得到的姜半夏、法半夏、清半夏的刺激性明顯低于生半夏[51]，且有效成分損失少[52]，臨床應用療效更確切，值得深入探究。

5.2 半夏真?zhèn)螁栴}

半夏流通過程摻假摻雜嚴重，水半夏和虎掌南星是主要的偽品。水半夏與半夏在性狀、顯微、功能和藥理作用方面都有顯著的差異，切不可混用[53]?；⒄颇闲且蛏L期短、產(chǎn)量高，且與半夏十分相似，也經(jīng)常冒充價格更高的半夏藥材。比如在河北安國等地上萬畝種植的虎掌南星，收獲時將個小的當半夏銷售，個大的作為天南星銷售。半夏與虎掌南星在藥性和成分上均不相同。孟祥松等[54]對半夏及其偽品的高效液相指紋圖譜進行研究，發(fā)現(xiàn)半夏與其他天南星科植物的化學成分不完全相同，指紋圖譜上各有特征，此類藥物不能混用。

5.3 半夏治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用機理尚需深入研究

隨著研究的深入，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)了半夏對神經(jīng)系統(tǒng)的作用，并利用相關的藥理研究實驗解答了半夏止嘔、鎮(zhèn)靜、中毒等作用機理。但多數(shù)研究仍停留在含半夏的經(jīng)方藥效驗證、有效部位的確定以及藥理研究的初步階段，對半夏各單體成分的具體作用機理尚缺乏系統(tǒng)研究。同時，半夏對嘔吐、失眠、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用是對半夏燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結等原始功能的現(xiàn)代解釋和擴展應用。后期課題組將進一步研究半夏在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的應用，深入研究半夏對神經(jīng)系統(tǒng)的相關作用，闡明其藥理作用，為半夏治療神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病提供參考依據(jù)。

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ResearchProgressonRhizomaPinelliaeApplicationinNeurologicalDisease

LI Pengying1，2，YUNianjun3*，LIYong4，5，YANGGuang1，ZHOULiangyun1，ZhouXiuteng1

(1.NationalResourcecenterforChineseMateriaMedica，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，StateKeyLaboratoryBreedingBaseofDao-diHerbs，Beijing100700，China;2.InstituteofChineseMateriaMedica，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100700，China;3.SchoolofPharmacyAnhuiUniversityofChineseMedicine，Hefei230031，China;4.AnHuiChunZhiWeiAgriculturalTechnologyLimitedCompany，Taihe236600，China;5.AnHuiZhenZhongAgriculturalTechnologyLimitedCompany，Taihe236600，China)

As a common traditional Chinese medicine，Rhizoma Pinelliae has a long history in clinic application，and its first record appeared in the ”Sheng Nong's herbal classic”.Rhizoma Pinelliae has a variety of pharmacological activity，besides traditional functions，such as eliminate dampness and phlegm，alleviate vomiting，dissolve lumps and resolve masses.Modern pharmacological studies show that Rhizoma Pinelliae also has new functions，including anti-inflammatory，antiviral，anti-cancer，reducing blood lipid and curing coronary heart disease，and so on.Refer to the corresponding articles，the author finds that the part of the pharmacological effects of Rhizoma Pinelliae is related to its role in nervous system.This article reviews the latest research progress of Rhizoma Pinelliae in the application of neurological disease.

Rhizoma Pinelliae；pharmacology；nervous system；toxicity

2015-10-27)

科技型中小企業(yè)技術創(chuàng)新項目(14C26213401738)

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俞年軍，副教授，研究方向：中藥生物技術和栽培藥材質量等研究；Tel：(0551)5169306，E-mail：ynj2005288@sina.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.3.031