蘇惠春 姚煦 王寶璽

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所過敏與風(fēng)濕免疫科（第三作者現(xiàn)在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京整形外科醫(yī)院皮膚科）

·綜述·

抗高血壓藥引起藥疹的文獻(xiàn)分析

蘇惠春 姚煦 王寶璽

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所過敏與風(fēng)濕免疫科（第三作者現(xiàn)在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京整形外科醫(yī)院皮膚科）

抗高血壓藥種類繁多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常用的有利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑5大類，可引起各種不同類型的藥疹。通過文獻(xiàn)回顧，對抗高血壓藥引起的血管性水腫、紅斑狼瘡樣、銀屑病樣、濕疹樣、皰疹樣、扁平苔蘚樣等藥疹的臨床特征、發(fā)病機(jī)制、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行歸納總結(jié)，實(shí)現(xiàn)抗高血壓藥引起藥疹的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早停藥、早治療，并為抗高血壓藥引起的藥疹的臨床和基礎(chǔ)研究提供信息和思路。

藥疹；抗高血壓藥；血管性水腫；濕疹；銀屑??；天皰瘡

常用的抗高血壓藥包括：①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors ACEi），如含巰基的卡托普利和不含巰基的依那普利等；②血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB），如，氯沙坦和纈沙坦等；③β受體阻滯劑，如，普萘洛爾和美托洛爾等；④鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB），如，硝苯地平、氨氯地平、地爾硫卓和維拉帕米等；⑤利尿劑，如，雙氫克尿噻和呋塞米等。還有交感神經(jīng)抑制劑哌唑嗪，血管擴(kuò)張劑肼苯達(dá)嗪及復(fù)合制劑。由于抗高血壓藥種類繁多，結(jié)構(gòu)各異，常見各種不同疹型的藥疹。ACEi常引起蕁麻疹樣反應(yīng)、血管性水腫、皰病樣和光中毒性反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起剝脫性皮炎和重癥多形紅斑型［1-3］。ARB可引起線狀苔蘚樣疹、蕁麻疹和血管性水腫、斑丘疹型藥疹，嚴(yán)重者引起紅皮病［4］。β受體阻滯劑可引起銀屑病樣、濕疹樣、扁平苔蘚樣、紅斑狼瘡樣藥疹［5］。CCB類?？梢鸢咔鹫钚汀裾钚?、血管性水腫，蕁麻疹樣藥疹，少數(shù)可引起Steven-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥［6］和紅皮病［7］。利尿劑?？梢鸸饷魳印⒆像皹?、蕁麻疹樣、皰病樣藥疹。

一、ACEi或ARB引起的血管性水腫

ACEi類是最容易引起血管性水腫的降壓藥，發(fā)生率0.2%～0.5%。最嚴(yán)重的癥狀多發(fā)生于用藥的第1周，潛伏期數(shù)小時(shí)至數(shù)年。血管性水腫嚴(yán)重程度與性別、年齡或劑量無關(guān)。臨床通常不伴發(fā)全身的蕁麻疹，水腫多局限在面部、口周和上呼吸道，少數(shù)伴有腹痛，嚴(yán)重者可危及生命［8-9］?；加羞z傳性、非遺傳性和特發(fā)性血管性水腫的患者服用ACEi后更易誘發(fā)，故此類患者不推薦首選ACEi類降壓藥。研究發(fā)現(xiàn)，70%血管活性分子緩激肽依靠ACE降解，30%依靠氨肽酶降解。ACEi主要因?yàn)橐种蒲芫o張素轉(zhuǎn)化酶，使氨肽酶活力下降，引起緩激肽水平升高而誘發(fā)血管性水腫。研究發(fā)現(xiàn)，c.-2399C>A,c.-1612G>T和c.-393G>A這3個(gè)基因位點(diǎn)多態(tài)性與氨肽酶的活力明顯相關(guān)。具有單倍型ATG的患者血漿中氨肽酶的活力下降，容易誘發(fā)血管性水腫［10］。XPNPEP2基因編碼膜氨肽酶，具有c.-2399C>A位點(diǎn)多態(tài)性的男性黑人服用ACEi治療后更易引起血管性水腫。ARB誘導(dǎo)的血管性水腫發(fā)生率為0.44%～0.8‰，ACEi誘導(dǎo)血管性水腫的患者中，約10%的患者服用ARB類抗高血壓藥會引起血管性水腫。對于ACEi或ARB引起的血管性水腫的治療，停藥是關(guān)鍵，抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素治療效果不好，結(jié)合β2受體的緩激肽受體的競爭性拮抗藥艾替班特等治療有效［8-9］。

二、β阻滯劑為主的降壓藥物引起的銀屑病或銀屑病樣藥疹

β阻滯劑分為非心選擇性（如普萘洛爾、氧烯洛爾）和心選擇性（如普拉洛爾、阿替洛爾），分別結(jié)合β1和β2受體，均可以誘發(fā)、刺激和加重銀屑病，或誘發(fā)銀屑病樣皮損。潛伏期數(shù)天到12個(gè)月［11］。阿替洛爾還可以誘發(fā)膿皰性銀屑病。另有報(bào)道，美托洛爾可引起單獨(dú)的甲銀屑病樣皮損［12］。也有使用ACEi和ARB降壓藥誘發(fā)或加重銀屑病的少數(shù)病例報(bào)告。銀屑病樣皮損較輕，皮損較薄，鱗屑較少，膝和肘部通常不累及。發(fā)病機(jī)制包括遲發(fā)性超敏反應(yīng)、體外受絲裂原刺激后淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換受抑制、表皮內(nèi)cAMP下降促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖等假說。cAMP是刺激分化和抑制增生蛋白通路的第二信使，cAMP下降會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子的下降，引起銀屑病的表皮細(xì)胞增生和失去分化能力。β阻滯劑可通過阻滯皮膚β腎上腺素能受體，降低表皮內(nèi)的cAMP水平，延長表皮細(xì)胞周期。還有報(bào)道β阻滯劑可以提高患者的T細(xì)胞酪氨酸磷酸化水平，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子下降［11，13-14］。

三、ACEi、ARB和CCB引起的濕疹樣藥疹

ACEi和ARB類降壓藥物常引起濕疹型藥疹。有報(bào)道，23例高血壓老年患者服用ACEi或ARB類降壓藥后出現(xiàn)濕疹樣皮疹，其中16例皮疹泛發(fā)全身。潛伏期4～30個(gè)月。皮疹主要累及下肢，伴有中到重度瘙癢。病理表現(xiàn)為海綿水腫皮炎。停藥后皮疹完全消退表明與可疑藥物的相關(guān)性，但是重新服用藥物后，誘發(fā)皮疹的潛伏期較長，或者低劑量藥物可能不誘發(fā)皮疹，提示這種藥物不良反應(yīng)是非免疫性或非劑量依賴性的，可能與藥物影響了血管緊張素-緩激肽系統(tǒng)，引起循壞或皮膚的緩激肽升高有關(guān)［15］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ACEi和ARB類可以通過緩激肽依賴的內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的釋放增加，提高一氧化氮的利用，引起各種動(dòng)物模型血管形成，長時(shí)間藥物治療可以使無糖尿病的高血壓患者皮膚毛細(xì)血管密度提高，引起皮膚的炎癥反應(yīng)［16］?？菇M胺藥治療通常無效，主要通過換用其他降壓藥，局部或系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，一般在停藥2～3個(gè)月，患者的皮疹和癥狀逐漸改善并消退［15］。

CCB也可以引起濕疹型藥疹，主要是二氫吡啶類，如，硝苯地平、氨氯地平。長期使用CCB可能是引起老年人慢性濕疹的一個(gè)危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，CCB引起的濕疹主要特點(diǎn)為老年患者，平均年齡76歲，男性多發(fā)，潛伏期平均3個(gè)月，17%皮疹偏好曝光部位，皮疹表現(xiàn)為濕疹樣，瘙癢明顯，皮疹發(fā)作無季節(jié)性。組織病理顯示為濕疹表現(xiàn)和稀疏的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死［6］。發(fā)病機(jī)制可能是硝苯地平的光降解產(chǎn)物亞硝基衍生物使鐵攝取并聚集在人皮膚誘發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡和海綿水腫［17］。63%患者停藥后，經(jīng)過較長的時(shí)間皮疹可痊愈［6］。

四、巰基和非巰基降壓藥物引起的皰病樣藥疹

含巰基的抗高血壓藥物可誘導(dǎo)天皰瘡，如，卡托普利常引起落葉型天皰瘡，70%患者皮損處直接免疫熒光陽性，間接免疫熒光多數(shù)陰性或產(chǎn)生低滴度的抗體，與病情的嚴(yán)重度無關(guān)。發(fā)病機(jī)制可能是因?yàn)閹€基與Dsg1和Dsg3發(fā)生作用，改變橋粒芯蛋白的抗原性，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或直接影響橋粒芯蛋白的黏附功能致棘層松解?？贵w與上皮細(xì)胞結(jié)合后進(jìn)一步活化補(bǔ)體，引起炎癥因子的釋放和活化Th2細(xì)胞，釋放白細(xì)胞介素4（IL-4）、IL-5等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；或藥物作為半抗原結(jié)合透明板上的蛋白而改變抗原的特性，產(chǎn)生抗基底膜抗體，引起自身免疫反應(yīng)；也可能是藥物與抑制性/細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8+）產(chǎn)生作用，使抑制細(xì)胞的活力下降，引起自身抗體產(chǎn)生增加。含巰基藥物如，可樂定、阿替洛爾［18］、普賴洛爾、納多洛爾等還可引起黏膜類天皰瘡。藥物引起的類天皰瘡Nikolsky征可能陽性，常在正常皮膚上出現(xiàn)皮損，黏膜可有損害。組織學(xué)有顯著的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，可見壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞和表皮內(nèi)水皰、血栓形成。血清中嗜酸性粒細(xì)胞增高?？诜瞧べ|(zhì)激素可較理想控制病情［19］。

還有一些報(bào)道，尼群地平、硝苯地平等非巰基抗高血壓藥也可引起尋常型天皰瘡。非巰基依那普利可引起增殖型天皰瘡，賴諾普利［20］引發(fā)口腔黏膜天皰瘡?？驳厣程购吞婷咨程挂鹇淙~型天皰瘡［21］。氨氯地平、硝苯地平、卡托普利、依那普利、賴洛普利、納多洛爾、普拉洛爾、氯沙坦、呋塞米、螺內(nèi)酯可引起大皰性類天皰瘡［22］。 非巰基藥物主要通過免疫機(jī)制誘導(dǎo)棘層松解引起天皰瘡。藥物引起的皰病樣藥疹經(jīng)停用藥物后，使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑可使皮損較快痊愈，少有復(fù)發(fā)。

五、β受體阻滯劑引起的扁平苔蘚樣藥疹

引起扁平苔蘚樣藥疹的主要藥物是β受體阻滯劑。該型藥疹比較罕見，文獻(xiàn)報(bào)道［5］，29例由β受體阻滯劑引起的扁平苔蘚樣藥疹患者，發(fā)病年齡45～79歲，其中26例為口服用藥，3例為眼藥水引起。阿替洛爾最多見。潛伏期4 d至7年，平均3個(gè)月。臨床表現(xiàn)為軀干和四肢泛發(fā)、對稱分布、紫紅色、瘙癢的扁平苔蘚樣丘疹，皮疹消退后常留有色素沉著。部分皮損表面有Wickham紋，一半會累及黏膜。有報(bào)道［23-24］，2例拉貝洛爾引起大皰性扁平苔蘚樣損害，且多數(shù)未發(fā)現(xiàn)有交叉過敏反應(yīng)。病理特點(diǎn)包括角質(zhì)形成細(xì)胞壞死增多，灶性的角化不全，無顆粒層的楔形增厚，可引起深層血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤，包括漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞。有文獻(xiàn)［23］對黏膜部位的扁平苔蘚與β受體阻滯劑及ACEi的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)外陰扁平苔蘚與使用β受體阻滯劑有相關(guān)性，而口腔扁平苔蘚與β受體阻滯劑無明顯相關(guān)；口腔和外陰的扁平苔蘚與使用ACEi呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，可能與β2受體在皮膚中普遍存在，β受體阻滯劑影響了皮膚的腎上腺素能系統(tǒng)，通過抑制c-AMP水平從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增生和淋巴細(xì)胞的趨化。治療與藥疹的治療原則一致［6］。

六、肼苯達(dá)嗪引起的紅斑狼瘡樣藥疹

最常見的抗高血壓藥物是肼苯達(dá)嗪，在治療第1年的發(fā)生率為 5% ～ 8%，潛伏期 4～ 20周［25］。CCB 類、ACEi類、β 受體阻滯劑和利尿劑也可引起紅斑狼瘡樣藥疹［25］。紅斑狼瘡樣藥疹分為藥物誘發(fā)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡型、亞急性紅斑狼瘡型、慢性皮膚型紅斑狼瘡型。系統(tǒng)性紅斑狼瘡型皮疹常表現(xiàn)為紫癜、結(jié)節(jié)性紅斑、光敏、蕁麻疹或壞死型血管炎，90%的患者伴有發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛，50%的患者伴有肌痛。通常無神經(jīng)及腎、肝、肺等系統(tǒng)損害。抗核抗體、抗組蛋白抗體常陽性，其他ENA抗體陰性。亞急性紅斑狼瘡型最常見，主要為環(huán)狀紅斑型及丘疹鱗屑型、多形紅斑樣、血管炎樣改變。皮疹常分布廣泛。關(guān)節(jié)炎、漿膜炎和血液系統(tǒng)及其他系統(tǒng)損害少見，抗核抗體、抗SSB抗體常陽性，抗組蛋白抗體陽性不常見，抗dsDNA抗體陰性［26］。慢性皮膚型紅斑狼瘡型主要表現(xiàn)為光敏部位的典型盤狀紅斑，60%患者抗核抗體陽性，抗ENA抗體、抗dsDNA大部分陰性，抗組蛋白也常陰性。大多數(shù)皮疹在停藥后5周內(nèi)消退，抗核抗體也隨之下降，一般在8周內(nèi)降至正常。肼苯達(dá)嗪引起的紅斑狼瘡樣藥疹患者常有肝臟代謝的慢性乙?；突颊呔哂蠬LA-DR4基因型。引起紅斑狼瘡樣藥疹的可能的發(fā)病機(jī)制為藥物或其代謝物結(jié)合半抗原后，通過分子模擬機(jī)制誘導(dǎo)機(jī)體對半抗原和自身抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)；藥物的代謝物還可能通過非免疫機(jī)制介導(dǎo)直接的細(xì)胞毒作用引起細(xì)胞凋亡；中樞免疫耐受的破壞；DNA的低甲基化改變了T細(xì)胞的類型和功能。Fas介導(dǎo)的皮膚基底層細(xì)胞的凋亡在紅斑狼瘡樣藥疹的病理過程中起著重要的作用。對于紅斑狼瘡樣藥疹的治療，首先停用可疑藥物。嚴(yán)重的血管炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡型需要系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，也可聯(lián)合口服羥氯喹。對于一些頑固的病例，其他免疫抑制劑如，沙利度胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素或麥考酚酯也可以考慮使用。對于慢性皮膚型紅斑狼瘡樣藥疹，局部使用糖皮質(zhì)激素和口服羥氯喹就可以控制病情，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和沙利度胺主要針對頑固癥狀的患者［25-26］。

七、其他類型

有報(bào)道，氯沙坦引起非典型性淋巴瘤樣增生及纈沙坦［27］和氨氯地平引起CD30+T細(xì)胞假性淋巴瘤樣藥疹［28］。極少數(shù)可引起重癥藥疹，如，氨氯地平引起Stevens-Johnson綜合征，馬尼地平［29］、肼屈嗪［29］引起的中毒性表皮壞死松解癥,地爾硫卓引起泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。?0］，卡托普利引起的藥物超敏反應(yīng)綜合征［31］。

八、結(jié)語

抗高血壓藥物可引起多種類型的藥疹，如濕疹樣、銀屑病樣、皰病樣、扁平苔蘚、紅斑狼瘡樣藥疹。由于其潛伏期可能比較長，與藥物的因果關(guān)系不明晰，容易被忽視。故在臨床工作中，對任何可疑病例應(yīng)該考慮是否有抗高血壓藥物引起的可能。及早發(fā)現(xiàn)和治療有助于提高患者生活質(zhì)量和減少醫(yī)療資源浪費(fèi)。

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［30］Barcik K,Protas-Drozd F,Weiss-Rostkowska W,et al.Acute generalised exanthematosus pustulosis（AGEP）due to diltiazem--a case report［J］.Kardiol Pol,2009,67（8）:887-891.

［31］Chaabane A,Fadhl NB,Chadly Z,et al.Captopril-induced DRESS:first reported case confirmed by patch test［J］.Dermatitis,2013,24（5）:255-257.DOI:10.1097/DER.0b013e3182a5d86d.

Antihypertensive agent-induced drug eruptions:a literature review

Su Huichun,Yao Xu,Wang Baoxi

Department of Allergy and Rheumatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（the current affiliation of the third author was Department of Dermatology,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100144,China）

There are various kinds of antihypertensive agents with complex chemical structures.Common antihypertensive agents are divided into 5 classes,including diuretics,calcium antagonists,angiotensin-converting enzyme inhibitors,angiotensin Ⅱ receptor blockers and β-blockers,and can cause various types of drug eruptions.This review summarizes clinical characteristics,possible pathogenesis,treatment and consequences of antihypertensive agent-induced drug eruptions,including angioedema,and lupus erythematosus-like,psoriasis-like,eczematoid,herpetiform or lichen planus-like drug eruptions,in hope to facilitate their early detection,diagnosis and treatment,and to provide information and ideas for clinical and basic researches into them.

Drug eruptions;Antihypertensive agents;Angioedema;Eczema;Psoriasis;Pemphigus

s:Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com;Wang Baoxi,Email:wangbx@ncstdlc.org

10.3969/j.issn.1002-266X.2007.28.100.Wang BL.Exanthematous drug eruption due to captopril［J］.Shandong Med J,2007,47 （28）:63.

10.3969/j.issn.1002-266X.2007.

姚煦，Email：dryao_xu@126.com；王寶璽，Email：wangbx@ncstdlc.org

DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.021

2015-06-02）

（本文編輯：吳曉初）