何 瀟 綜述 徐 智 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普外科，北京 100083)

·文獻(xiàn)綜述·

膽囊腺肌增生癥的研究進(jìn)展*

何 瀟 綜述 徐 智**審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普外科，北京 100083)

膽囊腺肌增生癥(adenomyomatosis of gallbladder, ADM)是膽囊的一種非炎癥性、非腫瘤性增生性疾病，病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。隨著超聲的普及，ADM的檢出率逐年升高，超聲、CT、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像學(xué)檢查的準(zhǔn)確率有差異。ADM惡變傾向尚未明確，一部分學(xué)者傾向于預(yù)防性膽囊切除，也有一部分學(xué)者提出部分ADM可以定期隨訪觀察，目前還未達(dá)成統(tǒng)一意見。本文對ADM的病因、發(fā)病機(jī)制和影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

膽囊腺肌增生癥； 影像學(xué)診斷； 腹腔鏡膽囊切除術(shù)

膽囊腺肌增生癥(adenomyomatosis of gallbladder, ADM)是膽囊的一種非炎癥性、非腫瘤性增生性疾病[1]，在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為膽囊黏膜上皮增生，內(nèi)陷或穿過增生肥厚的肌層形成膽囊壁內(nèi)憩室(Rokitansky-Aschoff sinuses, R-A竇)，R-A竇與膽囊腔相通，常內(nèi)含膽汁、膽泥，甚至結(jié)石等。ADM在膽囊標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)率為2%～8.7%[2]，在女性中更為常見，常見于50～60歲人群，殷雷等[3]統(tǒng)計近30年我國文獻(xiàn)報道ADM男∶女為1∶1.43。ADM在形態(tài)學(xué)上分為局限型、節(jié)段型和彌漫型，其中局限型最常見，多位于膽囊底部；節(jié)段型多位于膽囊體部，形成一個環(huán)形狹窄環(huán)，將膽囊分隔為頸部和基底部。25%～95% ADM合并膽囊結(jié)石[4～6]，33%合并膽固醇沉積癥[7]。ADM無特異性臨床癥狀，常表現(xiàn)為上腹部不適，惡心嘔吐，食欲不振等，也有個例表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱[8]。ADM的診斷多依賴于輔助檢查，如超聲、CT或MRI等，但術(shù)前診斷準(zhǔn)確率不高。20世紀(jì)80年代ADM列入膽囊息肉樣病變，曾被認(rèn)為是癌前病變。本文對ADM的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)，旨在提高對ADM的認(rèn)識，對臨床診斷及治療ADM有所幫助。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

ADM的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，一部分學(xué)者認(rèn)同膽囊腔內(nèi)壓力增大學(xué)說，即腔內(nèi)壓力增大導(dǎo)致黏膜陷入肌層形成憩室，管腔壓力增大有以下幾種原因：①膽囊管先天性狹窄及彎曲導(dǎo)致膽囊出口周期性狹窄，在黏膜慢性炎癥刺激下形成的膽泥、黏液等間斷阻塞膽囊出口，導(dǎo)致膽汁排出受阻而使膽囊內(nèi)壓力升高[9]；②膽囊壁肌肉異常收縮導(dǎo)致管腔壓力增大[10]。陳耀新等[11]認(rèn)為ADM是由于膽囊黏膜上皮及平滑肌增生所致的膽囊肥厚，加上膽囊壁的神經(jīng)纖維異常增生，以及在膽囊胚芽囊化不全基礎(chǔ)上逐漸演變的結(jié)果。Bedirli等[9]認(rèn)為膽囊結(jié)石及膽囊慢性炎癥的長期刺激是導(dǎo)致ADM的重要因素。雖然ADM常見于中老年人，但在兒童甚至4個月的女嬰中也有報道[12]，值得進(jìn)一步研究和探討ADM是否存在先天性的病因及發(fā)病機(jī)制。同時，Kim等[13]提出ADM的發(fā)生與上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象一致，為上皮向肌層穿透提供動力。Zhou等[14]報道326例慢性膽囊炎中，膽囊黏膜幽門螺旋桿菌陽性的患者合并ADM的比例較高，高達(dá)52.24%，推測幽門螺旋桿菌改變細(xì)胞動力學(xué)以及細(xì)胞增生活動從而促進(jìn)ADM的發(fā)展。這些研究提示我們可以從分子生物學(xué)機(jī)制去研究和探討ADM的發(fā)病機(jī)制。

2 是否癌變

ADM既往被認(rèn)為是一種良性增生性疾病，20世紀(jì)80年代以來被報道有惡變傾向[15]，國內(nèi)外一些學(xué)者將ADM視為癌前病變[4, 16, 17]，癌變率為3%～10%[18]，但目前關(guān)于ADM與膽囊癌的相關(guān)性仍存在爭議。20世紀(jì)80年代以后，Kawarada等[19]、Aldridge等[16]相繼報道1例位于ADM區(qū)域的膽囊癌，正式提出個別ADM可能是癌前病變。Ootani等[4]報道6.4%節(jié)段型ADM合并膽囊癌，且都發(fā)生于環(huán)形狹窄基底部區(qū)域黏膜，在局限型和彌漫型中無一例膽囊癌，認(rèn)為節(jié)段型與膽囊癌發(fā)生有明確相關(guān)性。Nabatame等[20]報道節(jié)段型ADM中膽囊癌發(fā)生率為6.6%，高于非節(jié)段型，尤其是>60歲老年人，同時節(jié)段型ADM基底部的黏膜上皮化生的比例明顯高于頸部黏膜，也提示節(jié)段型基底部癌變的相關(guān)危險性更高。但也有一部分人不支持這一觀點(diǎn)，Kim等[13]回顧分析4704例膽囊切除，2.4%的ADM患者無一例發(fā)現(xiàn)癌變。也有報道認(rèn)為ADM之所以會惡變是因?yàn)楹喜⒛懩医Y(jié)石高，而膽囊結(jié)石是膽囊癌的高危因素[21]。劉金鋼等[22]報道ADM DNA含量與正常黏膜相似，而與膽囊癌有顯著差異, 認(rèn)為ADM不具有潛在惡性。Ki-67、p53、EGFR、Survivin 4種指標(biāo)在膽囊癌患者體內(nèi)表達(dá)水平較高[23～25]，肖堅[26]采用免疫組織化學(xué)染色法檢測Ki-67、p53、EGFR、Survivin，4種指標(biāo)在ADM和慢性膽囊炎患者體內(nèi)水平較低且無顯著性差異，但膽囊癌患者體內(nèi)水平較高且與ADM患者有顯著差異。目前，將ADM作為癌前病變的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充足。

3 影像學(xué)特點(diǎn)

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，ADM的診斷準(zhǔn)確率較前升高。ADM的影像學(xué)檢查有口服膽囊造影、超聲、內(nèi)鏡超聲、CT、MRI等。局限型ADM需要與膽囊息肉樣病變、膽囊癌等鑒別，節(jié)段型需要與膽囊先天性隔膜，膽囊扭曲、折疊等鑒別，彌漫型需要與慢性膽囊炎、膽囊萎縮、膽囊癌等鑒別。

3.1 口服膽囊造影

口服膽囊造影曾是診斷ADM的最佳方法之一，ADM在膽囊造影圖像上的特征為：①膽囊壁增厚；②膽囊形成狹窄；③膽囊壁內(nèi)類圓形或串珠樣點(diǎn)狀致密影(充盈造影劑的R-A竇)與膽囊腔相通[27]。但目前口服膽囊造影因缺乏造影劑已經(jīng)較少應(yīng)用于臨床，逐漸被超聲取代。

3.2 超聲

超聲因操作方便、價格低、無創(chuàng)，已經(jīng)成為診斷膽囊疾病的一種常用方式，但超聲診斷ADM準(zhǔn)確率與診斷者的經(jīng)驗(yàn)相關(guān)，同時也受到肥胖、腸管氣體、膽囊結(jié)石等干擾。Yoshimitsu等[28]報道傳統(tǒng)經(jīng)腹超聲診斷ADM的準(zhǔn)確率為66%，高鵬驥等[29]報道ADM患者超聲診斷準(zhǔn)確率僅為16.2%，張勤勤等[30]報道為53.85%。ADM在超聲上表現(xiàn)為：①膽囊壁增厚；②膽囊壁毛糙，可伴膽固醇沉積；③壁內(nèi)可見類圓形無回聲小囊狀結(jié)構(gòu)，為R-A竇；④R-A竇內(nèi)若有膽泥、小結(jié)石等存在，表現(xiàn)為點(diǎn)狀強(qiáng)回聲伴彗星尾征[27, 31, 32]，在彩色多普勒超聲上表現(xiàn)為閃爍交替的紅藍(lán)色信號。高分辨超聲相對于傳統(tǒng)超聲診斷準(zhǔn)確率更高。Joo等[33]報道高分辨超聲檢測R-A竇的準(zhǔn)確率為82.2%，有助于鑒別ADM和早期膽囊癌。Bang等[34]報道高分辨超聲在鑒別ADM和早期膽囊癌與MRI(合并MRCP)無顯著性差異，靈敏度和準(zhǔn)確率明顯高于增強(qiáng)CT，且在顯示R-A竇內(nèi)結(jié)石方面優(yōu)于CT和MRI。

ADM在超聲造影上表現(xiàn)為動脈期病變呈稍高增強(qiáng)，信號稍低于膽囊壁，增強(qiáng)形態(tài)不均勻，典型者呈蜂窩狀改變。超聲造影對于ADM的診斷準(zhǔn)確率明顯優(yōu)于二維超聲[35,36]。Tsuji等[37]認(rèn)為超聲造影能協(xié)助鑒別膽囊病變的良惡性。張仲一等[38]報道膽囊造影診斷膽囊良惡性病變的準(zhǔn)確率為87.75%，與增強(qiáng)CT/MRI無顯著差異。時美欣等[39]提出在常規(guī)超聲為基礎(chǔ)的前提下，超聲造影能夠提高鑒別膽囊息肉樣病變良惡性的準(zhǔn)確率。超聲造影較常規(guī)超聲能更好地顯示病灶的血流灌注特點(diǎn)，實(shí)時動態(tài)進(jìn)行微循環(huán)灌注觀察[40,41]。Liu等[42]認(rèn)為膽囊良性及惡性疾病超聲造影均表現(xiàn)為動脈期高增強(qiáng)，靜脈期低增強(qiáng)，但惡性病變靜脈期造影劑廓清時間大多早于良性病變。目前，超聲造影診斷ADM的價值仍有待探討。

3.3 內(nèi)鏡超聲

經(jīng)胃(或十二指腸)內(nèi)鏡超聲比傳統(tǒng)經(jīng)腹超聲具有更高的圖像分辨率，能夠更清晰地展示膽囊壁的雙層結(jié)構(gòu)。Akatsu等[43]報道局限型ADM在內(nèi)鏡超聲上特征性表現(xiàn)為：多發(fā)小囊，一半合并鈣化，一半表現(xiàn)為不均勻的高回聲圖像。Sugiyama等[44]報道內(nèi)鏡超聲診斷膽囊疾病的靈敏度達(dá)97%。Kim等[45]報道內(nèi)鏡超聲對于鑒別腫瘤性膽囊壁增厚及非腫瘤性膽囊壁增厚，靈敏度為84%，但特異度達(dá)100%。Imazu等[46]報道相比于傳統(tǒng)內(nèi)鏡超聲，諧波內(nèi)鏡超聲造影有助于膽囊增厚性疾病的診斷。Choi等[47]提出諧波內(nèi)鏡超聲造影在鑒別惡性膽囊息肉樣病變方面的靈敏度和特異度更高。盡管靈敏度及特異度很高，但內(nèi)鏡超聲應(yīng)用仍有許多限制，內(nèi)鏡超聲有創(chuàng)而且昂貴，一部分患者需要使用鎮(zhèn)靜藥物，且有胃腸道穿孔等風(fēng)險。

3.4 CT

ADM在CT上表現(xiàn)為膽囊壁增厚，動脈期病變區(qū)域黏膜層及黏膜下層明顯強(qiáng)化，增厚的膽囊壁內(nèi)見小囊狀低密度無強(qiáng)化區(qū)，即R-A竇[1]。Turkvatan等[48]認(rèn)為多層螺旋CT有助于發(fā)現(xiàn)R-A竇。Yoshimitsu等[28]報道薄層CT診斷ADM準(zhǔn)確率為75%，優(yōu)于傳統(tǒng)超聲的66%，次于增強(qiáng)MRI的93%。薄層CT對于鑒別ADM和膽囊癌具有更高的靈敏度和特異度[34]。但在實(shí)際臨床中，高鵬驥等[29]報道術(shù)前行CT的ADM患者診斷準(zhǔn)確率僅為26.5%。Kim等[49]報道CT對于局限型ADM壁內(nèi)R-A竇的診斷準(zhǔn)確率為42.9%。CT診斷ADM的準(zhǔn)確率不高，且CT的價格較昂貴且有創(chuàng)，不如高分辨超聲及MRI/MRCP在臨床上應(yīng)用廣泛。

3.5 MRI

ADM在T2加權(quán)相上表現(xiàn)為增厚的膽囊壁以及膽囊壁內(nèi)點(diǎn)狀或小囊狀高信號，在MRCP上表現(xiàn)為膽囊壁內(nèi)多個小圓形高信號，即所謂的“珍珠項(xiàng)鏈征”[1]。Yoshimitsu等[28]報道MRI無論是T2加權(quán)相或者是增強(qiáng)圖像均能顯示直徑3～7 mm的R-A竇(平均3.7mm)。Jung等[50]將MRCP上膽囊壁增厚的圖像結(jié)合組織病理分層分為四類，這種分類方式下ADM診斷的靈敏度100%，特異度99%，陽性預(yù)測值達(dá)到91%。高鵬驥等[29]報道術(shù)前行MRI的ADM患者診斷準(zhǔn)確率僅為43.8%，但仍高于超聲的16.2%以及CT的26.5%。因MRI/MRCP診斷ADM的準(zhǔn)確率較高，可用于協(xié)助超聲診斷ADM。

4 治療及干預(yù)

雖然ADM是否具有惡變傾向沒有定論，但Nabatame等[20]認(rèn)為ADM是膽囊癌的一個危險因素，尤其是節(jié)段型ADM。Kai等[51]報道合并ADM的膽囊癌分期更晚，預(yù)后更差，推測ADM與早期膽囊癌難以鑒別。故一部分學(xué)者[4, 51]主張ADM一經(jīng)診斷即進(jìn)行手術(shù)切除。Akcam等[52]認(rèn)為雖然ADM是良性的，但繼發(fā)于ADM的膽囊結(jié)石及慢性膽囊炎可能會導(dǎo)致黏膜上皮異型性及膽囊癌。一些學(xué)者建議合并結(jié)石或有癥狀的ADM行手術(shù)切除。Pellino等[53]則推薦節(jié)段型、彌漫型ADM一經(jīng)診斷行手術(shù)切除，而局限型ADM則與膽囊息肉樣病變采用相同的處理方式，若無癥狀、直徑<1 cm且無危險因素每3～6個月隨訪，否則行手術(shù)切除。腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)是治療膽囊良性疾病的金標(biāo)準(zhǔn)[54]，目前大多數(shù)選擇手術(shù)治療的ADM均采用LC?？紤]到膽囊全切術(shù)后可能產(chǎn)生的綜合征，吳連寶等[55]對406例局限型ADM(位于體部和底部)采用腹腔鏡膽囊局部切除術(shù)，術(shù)后3～24個月隨訪超聲檢查無一例復(fù)發(fā)，而對局限型(位于膽囊頸部)、節(jié)段型和彌漫型ADM采取LC。ADM病變區(qū)域部分切除術(shù)目前還待進(jìn)一步隨訪，需要更多大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證該方法的可行性。

5 小結(jié)

隨著超聲的廣泛普及，ADM的檢出率逐年升高，ADM在眾多影像學(xué)檢查中都有標(biāo)志性的圖像特點(diǎn)，高分辨超聲、MRI/MRCP診斷準(zhǔn)確率較高，高分辨超聲方便、無創(chuàng)，可用于膽囊疾病的篩查及ADM的隨訪，MRI/MRCP可協(xié)助診斷ADM。因惡變傾向尚未明確，ADM的手術(shù)適應(yīng)證、可隨訪的人群及隨訪頻率等沒有達(dá)成統(tǒng)一的共識，還需要進(jìn)一步進(jìn)行探討和研究?？紤]到膽囊切除術(shù)后諸多臨床癥狀，被挑選出可以隨訪的患者有可能從中受益。

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(修回日期：2016-04-26)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

Research Progress of Adenomyomaosis of Gallbladder

HeXiao,XuZhi.

DepartmentofGeneralSurgery,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

XuZhi,E-mail:xuzhi123456@sohu.com

Adenomyomatosis of gallbladder; Imaging examination; Laparoscopic cholecystectomy

北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床重點(diǎn)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號：BYSY201207)

A

1009-6604(2016)06-0562-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.06.024

2016-03-28)

**通訊作者，E-mail:xuzhi123456@sohu.com

【Summary】 Adenomyomatosis of gallbladder(ADM) is a non-inflammatory and non-neoplastic hyperplastic disease with unknown etiology and pathogenesis. With the wide spread use of ultrasonography, detective rate of ADM has increased recently. Ultrasonography, CT, MRI and so on have different correct diagnostic rates of adenomyomatosis. Whether it has malignant potential or not is controversial. Some research scholars recommended preventive cholecystectomy and some recommended a wait-and-see with careful ultrasonography during follow-up for partial ADM, which has not reached a consensus. This literature review focused on the etiology, pathogenesis, and imaging features of ADM.