趙　翠　程國強

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·綜述·

新生兒腦脊液檢查研究現(xiàn)狀及結果解讀

趙翠程國強

新生兒腰椎穿刺(LP)檢查對各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷極其重要，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染。由于新生兒CNS感染臨床表現(xiàn)不典型，單純通過臨床癥狀和體征很難明確診斷。新生兒CNS感染延誤診斷治療，會導致嚴重不良反應，如死亡或神經(jīng)系統(tǒng)傷殘?？紤]到新生兒CNS感染延遲診斷及治療所帶來的嚴重不良后果，臨床醫(yī)生對LP行腦脊液(CSF)檢查的指征相對較寬泛，對存在臨床感染癥狀和體征的新生兒，對存在驚厥、意識狀態(tài)改變等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的新生兒均行CSF檢查，以盡早診斷CNS感染的類型并指導調(diào)整治療方案[1]。CSF檢查項目多，對其結果的正確解讀關系到疾病診斷，但由于新生兒CSF異常和正常參考范圍存在較大重疊；CSF參數(shù)可能受到胎齡、體重、日齡、LP損傷率高、抗生素預應用、合并驚厥或其他部位感染等多種因素影響，使得CSF解讀具有很大的挑戰(zhàn)性。國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一具體的新生兒CSF正常參考值范圍，也是造成CSF結果解讀困難的原因[2]。本文將對如何解讀新生兒CSF檢查結果進行闡述。

1　新生兒CSF參數(shù)正常參考值

CSF檢查結果的正確評估需要知道CSF檢測指標的正常值及其影響因素，也要認識到CSF檢查的局限性。由于倫理學限制，不能對正常的新生兒進行LP檢查，目前新生兒CSF參數(shù)正常參考值研究對象只能是“相對正常”的新生兒，即臨床疑似CNS感染而隨后根據(jù)臨床或病原學檢查結果排除CNS感染者[3]。國外新生兒CSF參數(shù)正常值研究不斷更新，但仍存在爭議，不同胎齡、生后日齡的新生兒CSF參數(shù)均不同，新生兒LP損傷及腦膜炎診斷標準等不同造成建立CSF參數(shù)人群的納入排除標準不統(tǒng)一，且不同研究采用的統(tǒng)計描述方法不一致也造成了CSF參數(shù)正常參考值的不同[4]。國內(nèi)尚無新生兒CSF參數(shù)正常值的研究。因此，在對CSF結果進行臨床解釋時應特別謹慎，在參照正常參考值范圍時，更需要結合臨床、其他輔助檢查等綜合判斷。

1.1CSF培養(yǎng)和檢測細菌CSF培養(yǎng)是新生兒細菌性腦膜炎診斷的金標準，故對懷疑CNS感染新生兒應常規(guī)留取>1 mL CSF標本行細菌培養(yǎng)，并盡量在抗生素治療前。但臨床上對于感染重、病情不穩(wěn)定的患兒多積極應用抗生素、推遲LP時間，導致CSF培養(yǎng)陽性率降低[5]，新生兒更是如此。母親分娩前應用抗生素亦可能對CSF培養(yǎng)結果有影響。為此，臨床會選擇性地對CSF中的WBC計數(shù)增高、涂片檢測細菌陽性、應用抗生素預處理導致細菌難以生長的患兒CSF行增菌培養(yǎng)，但研究表明增菌培養(yǎng)并未增加細菌性腦膜炎診斷的敏感度，反而產(chǎn)生了更多假陽性結果[6, 7]。另外，雖然LP要求無菌操作，但仍有可能存在CSF污染，造成CSF培養(yǎng)結果陽性，以表皮葡萄球菌最為常見，結合臨床及其他實驗室資料即可排除細菌性腦膜炎的診斷。一般不推薦常規(guī)進行CSF真菌培養(yǎng)，因真菌培養(yǎng)需要的標本量較大，培養(yǎng)時間長且陽性率較低[8]。將CSF離心沉淀，做涂片染色檢查，能較快獲得結果，細菌、真菌的陽性率也高于常規(guī)CSF培養(yǎng)，但存在染色誤差[9, 10]。對于懷疑病毒感染的新生兒，也可以進行CSF病毒分離，對單純皰疹病毒(HSV)感染的診斷相當準確，特異性強，但檢測耗時5～7 d，耗費人力和物力較多。CSF病原抗原檢測(包括酶聯(lián)免疫吸附試驗、乳膠凝集試驗、對流免疫電泳、協(xié)同凝集試驗、免疫斑點法等)對于某些病毒、細菌、隱球菌、結核分枝桿菌等感染引起的腦膜炎具有一定診斷價值[11～13]。Shameem等[12]的研究發(fā)現(xiàn)應用抗生素治療后的55例細菌性腦膜炎患兒，其CSF培養(yǎng)、涂片染色檢查、乳膠凝集試驗陽性率分別為9%、65%和95%。Surinder等[13]的研究結果亦指出乳膠凝集試驗可以用作細菌性腦膜炎早期診斷的輔助檢測方法，尤其在抗生素預應用后。

1.2WBC計數(shù)和分類CSF中WBC計數(shù)和分類在CNS感染診斷中具有較大價值。成人和兒童CSF中WBC正常值<5×106·L-1[14]，而新生兒由于血腦屏障功能不完善，CSF中WBC正常值明顯高于正常成人和兒童，可達(15～30)×106·L-1[15]。國外關于新生兒CSF參數(shù)正常參考值的研究不斷更新，國內(nèi)尚缺乏此類研究。

早期CSF的研究大多樣本量較小、納入和排除標準建立CSF參數(shù)人群的定義不明確、統(tǒng)計描述方法不全面，有些未考慮胎齡、生后日齡、LP損傷、抗生素應用、驚厥和其他部位感染等的影響。Stewart等[16]和Portnoy等[17]的研究樣本量小(分別為10和64例)，且包含>28 d的小嬰兒，未考慮LP損傷因素對CSF參數(shù)的影響，對CSF中WBC計數(shù)的統(tǒng)計描述采用的是均值±標準差，對于偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)是不合適的，且并未給出CSF參數(shù)參考值范圍。Garges等[5]的研究樣本量雖為9 111例，但年齡跨度為0～150 d，未按年齡分層。Ahmad等[18]將CSF中RBC>1 000×106·L-1、LP前應用抗生素、血或尿或CSF培養(yǎng)陽性者均予排除，還首次提及排除CSF中PCR檢測腸道病毒陽性者，所獲得的CSF中WBC計數(shù)P50為4×106·L-1，并得出其隨生后日齡無明顯改變。近期的研究多增大了樣本量，對LP損傷標準有明確定義(多以RBC>1 000×106·L-1[19～21],少數(shù)以>500×106·L-1[3, 22])，明確排除了顱內(nèi)感染、驚厥、菌血癥，并按照不同胎齡、生后日齡進行了分析，同時研究了可能影響CSF中WBC計數(shù)的變量，為避免一些極值影響分析結果，采用了百分位數(shù)行統(tǒng)計描述。Srinivasan等[3]對148名早產(chǎn)兒與170名足月兒CSF中WBC進行對比，發(fā)現(xiàn)兩組P50均為3×106·L-1、四分位間距(IQR)均為1×106·L-1～6×106·L-1，上限值均為14×106·L-1，差異無統(tǒng)計學意義；另外，還提出CSF中WBC并不隨生后日齡而發(fā)生改變。但新生兒期CSF中WBC較其他時期高。Kestenbaum等[23]對<56 d的小嬰兒CSF中WBC行統(tǒng)計描述，顯示0～28 新生兒CSF中WBC P503×106·L-1(P95為19×106·L-1)，較29～56 d嬰兒CSF中WBC P502×106·L-1(P95為9×106·L-1)高，差異有統(tǒng)計學意義；Byington研究[20]和Chadwick研究[21]的結果與之類似。一項早產(chǎn)兒研究[19]顯示CSF中WBC計數(shù)雖在各胎齡組之間無差別，但隨生后日齡有明顯下降趨勢(r=-0.376，P=0.01)。對于無顱內(nèi)感染的患兒，發(fā)熱[23]、抗生素應用[3]并不會影響CSF中WBC結果。

綜合所有新生兒CSF中WBC正常值的研究發(fā)現(xiàn)，以P90或P95或IQR上限+1.5倍IQR表示，多數(shù)研究結果CSF中WBC上限均<20×106·L-1，因此目前臨床上以超過此數(shù)值為異常，>30×106·L-1考慮存在CNS感染，介于二者之間不輕易做出診斷，若CSF中WBC>21×106·L-1作為診斷新生兒細菌性腦膜炎的診斷界值時，敏感度(79%)及特異度(81%)均不高，故應結合臨床、CSF中糖和蛋白等進行綜合判斷，可能存在無癥狀的先天性感染[5]。另外，Garges等[5]的研究中有10%細菌性腦膜炎新生兒，CSF中WBC<3×106·L-1,這可能與LP前抗生素應用或LP時間過早有關，可行重復LP加以證實。故即使CSF中WBC在正常范圍，也不能完全排除細菌性腦膜炎，Lin等[24]研究中有20.8%細菌性腦膜炎新生兒CSF中WBC≤20×106·L-1，但這部分患兒CSF培養(yǎng)陽性或CSF中糖、蛋白水平異常。

對CSF中WBC進行分類非常重要，正常成人腦脊液中70%為淋巴細胞，30%為單核細胞，但沒有CNS感染的新生兒CSF中WBC分類的多核細胞并不少見[25]，第6版《Avery's 新生兒學》認為，新生兒CSF中多核細胞絕對計數(shù)0～2個，有報道可占60%，但樣本量均較小，且是早期研究報道。細菌性腦膜炎時，多核細胞可>57%[26]，明顯高于無菌性腦膜炎患兒[27]。但目前研究沒有發(fā)現(xiàn)WBC分類及其未成熟中性粒細胞計數(shù)在新生兒細菌性腦膜炎中具有明確診斷價值。新生兒CSF中WBC分類及其臨床價值需要進一步研究[28]。

1.3RBC計數(shù)新生兒生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血的發(fā)生率較高，分娩過程中也可能有少量的蛛網(wǎng)膜下腔出血，且臨床癥狀不典型，新生兒CSF中RBC計數(shù)的正常值很難確定。Sarff等[14]研究表明新生兒CSF中RBC計數(shù)均值為180×106·L-1，范圍0～4 500×106·L-1。Moreno-Carvalho等[29]將有顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血新生兒排除后，對169名新生兒CSF中RBC統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，其P50為40×106·L-1，上限(P92)為1 000×106·L-1，早產(chǎn)與足月兒無差別。但是即使CSF中RBC≥1 000×106·L-1，頭顱超聲檢查也并不能發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血的證據(jù)。由于新生兒LP損傷的發(fā)生率較高,盡管未見到肉眼血性CSF，但也不能除外LP損傷導致的RBC增高。因此CSF中RBC計數(shù)臨床意義不大。

1.4葡萄糖CSF中葡萄糖來自血糖，約為血糖的60%[30]。當顱內(nèi)感染時，由于腦代謝增加，CSF中WBC和細菌的糖酵解增加，常使CSF糖含量下降，因此CSF糖含量可以用來診斷細菌性腦膜炎，但該數(shù)值受血糖濃度影響，新生兒低血糖、高血糖發(fā)生并不少見，更準確的是同時檢測末梢血糖，計算CSF糖/血糖比值。與其他年齡段相比，新生兒CSF糖(1.9～5.6 mmol·L-1)和CSF糖/血糖比值(0.42～1.10)范圍較大[31]，使得正常與異常之間存在較大重疊。新生兒CSF糖水平與是否早產(chǎn)、是否應用抗生素和生后日齡無明顯關系[3, 21]。但研究表明[20]，新生兒期CSF糖水平較生后其他時期低。當存在顱內(nèi)出血或LP損傷時，CSF糖水平明顯減低，實際上，CSF中RBC計數(shù)達500×106·L-1即有可能使CSF糖明顯降低[22]。CSF糖單獨作為診斷指標時，界值2.39 mmol·L-1，受試者工作特征曲線(ROC)曲線下面積僅為0.63，診斷價值不高[2]。成人CSF糖/血糖比值<0.36作為鑒別細菌性腦膜炎與無菌性腦膜炎界值時，敏感度和特異度均為92.9%，ROC曲線下面積0.97[32]。CSF糖/血糖比值在新生兒細菌性腦膜炎中也有較高的診斷價值。Omene等[33]的研究顯示CSF糖/血糖比值早產(chǎn)兒<0.6、足月兒<0.5作為新生兒細菌性腦膜炎診斷界值時，敏感度分別為74.3%、71.4%,特異度均為100%。最近研究[34]中亦得出CSF糖/血糖比值0.6作為診斷新生兒細菌性腦膜炎界值時，敏感度及特異度分別為85.7%、88.6%，ROC曲線下面積0.88。

1.5蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)不易透過血腦屏障，但由于新生兒血腦屏障的通透性較高，其正常CSF蛋白水平明顯高于兒童和成人[35]。研究表明，CSF蛋白早產(chǎn)兒明顯高于足月兒[3, 25]，可能與血腦屏障發(fā)育程度不同有關。隨著血腦屏障發(fā)育逐漸完善，新生兒CSF蛋白水平明顯下降，每周約降低6.8%[36]。新生兒CSF蛋白正常值多建立于排除顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血和代謝性腦病的有LP指征的新生兒群體，最早期的CSF正常值[16，37]的研究對象為正常嬰兒，考慮到倫理學限制，之后的研究均為有LP指征的嬰兒，Bauer等[38, 39]的研究也表明有LP指征的相對正常者和無LP指征者CSF蛋白差異無統(tǒng)計學意義。針對有LP指證者而言，CSF正常值的意義在于，區(qū)別真正的腦膜炎的患者與可疑但最終排除腦膜炎診斷的患者，而不是與完全健康者相鑒別[4, 40]。早期研究中未明確排除LP損傷患兒，所獲得的CSF蛋白正常值并不可靠。近期研究表明，即使CSF中RBC計數(shù)達500×106·L-1也會造成CSF蛋白水平明顯增高[22]，CSF中RBC計數(shù)每增加1 000×106·L-1,CSF蛋白增加11～19 mg·L-1[41, 42]。CSF漏、水中毒和特異性顱內(nèi)壓增高可導致CSF蛋白濃度降低，但這些病理狀態(tài)新生兒期少見。近期的CSF參數(shù)正常值研究[3]，嚴格排除了影響CSF蛋白水平的因素，給出了早產(chǎn)兒和足月兒CSF蛋白P50分別為1 040 mg·L-1和740 mg·L-1，上限值為2 090 mg·L-1和1 590 mg·L-1(IQR上限+1.5倍IQR)，早產(chǎn)兒CSF蛋白較足月兒明顯高，且生后隨日齡下降速度更慢(足月兒48 mg·L-1/周，早產(chǎn)兒31 mg·L-1/周)。雖然不同胎齡和生后日齡CSF蛋白存在較大差別，但目前的資料有限，很難對早產(chǎn)兒CSF蛋白根據(jù)日齡或胎齡進行分層定義。但對于新生兒來說，單純CSF蛋白增高并不能做出細菌性腦膜炎的診斷，應與其他CSF參數(shù)結合進行分析，即使將CSF中WBC>25×106·L-1、蛋白>1 700 mg·L-1、糖<1.33 mmol·L-1作為診斷標準，僅有26%早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎被診斷出，故CSF參數(shù)正常值僅供參考，結合臨床表現(xiàn)、影像學資料、其他實驗室資料等正確解讀才是關鍵[2, 5]。但CSF蛋白對新生兒細菌性腦膜炎預后的預測有較好的價值[25, 43]。

1.6PCR通過PCR檢測CSF中某種病毒DNA或RNA，對于病毒性腦膜(腦)炎的診斷價值較大，具有較高的敏感度和特異度。腸道病毒感染時臨床表現(xiàn)常不典型，CSF中WBC升高不顯著，血和CSF行PCR對診斷腸道病毒腦膜炎十分重要[44, 45]。PCR的應用顯著提高了新生兒HSV的診斷[46]，CSF中PCR陽性即可診斷HSV導致的CNS感染，但陰性不能完全除外感染。PCR也可用來檢測梅毒螺旋體DNA，文獻報道采用PCR檢測CSF中梅毒螺旋體DNA，對急性期中樞性梅毒診斷的敏感度及特異度均較高，但不適用于慢性期[47, 48]。近年來，研究報道PCR檢測CSF細菌對細菌性腦膜炎診斷有較大幫助[49, 50]。Wang等[51]研究中采用實時熒光定量PCR和多重PCR/反向線點雜交技術，分別對56例確診為細菌性腦膜炎的新生兒CSF進行檢測，發(fā)現(xiàn)其陽性率分別是45%和29%，均高于CSF培養(yǎng)陽性率9%。Esparcia等[52]的研究也證實PCR技術診斷新生兒細菌性腦膜炎的敏感度(90.6%)和特異度(91.7%)，均高于CSF常規(guī)生化(78.1%和80.6%)。CSF核酸檢測對于CSF中各種病原均具有較高的敏感度與特異度，但由于其技術費用昂貴，且污染易造成假陽性，該項技術在基層醫(yī)院難以廣泛開展[53]。

1.6其他檢查項目非CNS感染導致的驚厥或者其他具有CNS癥狀和體征的新生兒，也常會進行LP行CSF檢查。對這些患兒CSF標本除進行常規(guī)、基本生化和細菌學檢查外，常需要根據(jù)臨床評估進行特別的檢查，如乳酸、丙酮酸和氨基酸分析等，但目前資料顯示CSF檢查對遺傳代謝性疾病的診斷價值不大。CSF乳酸作為葡萄糖無氧酵解最終產(chǎn)物，反映CNS糖酵解情況，且不受血乳酸水平影響，在新生兒細菌性腦膜炎診斷中有重要意義[54]。CSF乳酸正常值研究提示，不同年齡CSF乳酸水平不同，年齡越小乳酸正常值越高，其中新生兒為0.9～2.5 mmol·L-1[31]。

2　影響CSF檢查分析的因素

2.1LP損傷新生兒LP損傷率高達30%～46%[39, 55, 56]，常將CSF中RBC>1 000×106·L-1定義為LP損傷[29]。有部分研究將CSF中RBC>500×106·L-1即作為LP損傷標準[56]，因CSF中RBC達500×106·L-1即會引起CSF參數(shù)改變[22, 25]。LP損傷由于血液污染使所獲得的CSF中WBC明顯增高，從而影響是否存在腦膜炎的診斷。臨床上常對LP損傷CSF中WBC采用外周血RBC與WBC比例校正或以RBC/WBC=500～1 000/1校正。有研究顯示[57]，對496名新生兒行LP檢查，131份CSF中RBC>1 000×106·L-1考慮LP損傷，并提出CSF中RBC每增加10 000×106·L-1則造成CSF中WBC增加3×106·L-1，該比例遠高于500～1 000/1。校正后的WBC是否可以作為CNS感染診斷依據(jù)存在較大爭議。Greenberg等[56]對校正后CSF中WBC在新生兒細菌性腦膜炎的診斷價值進行評價，發(fā)現(xiàn)經(jīng)以上各種校正方法校正者與未校正者其ROC曲線下面積均相似，校正后的CSF中WBC對新生兒細菌或真菌性腦膜炎并無幫助。CSF中RBC增多亦會影響CSF糖和蛋白值，研究表明[57]，CSF中RBC每增加1 000×106·L-1，CSF蛋白增加13 mg·L-1，足月兒增加高于早產(chǎn)兒，CSF糖也會明顯低于LP未損傷組[22]。因此，當LP損傷時，CSF中WBC、糖和蛋白水平僅作為參考，糾正后的CSF中WBC亦不能作為診斷新生兒細菌性腦膜炎的依據(jù)，盡可能重復行LP以取得未損傷CSF。

2.2LP前應用抗生素新生兒LP前即開始應用抗生素治療者很多[3]，尤其是病情不穩(wěn)定者多會在明確診斷前即開始應用廣譜抗生素，而細菌性腦膜炎患兒在開始應用抗生素治療后2～4 h CSF培養(yǎng)即可轉(zhuǎn)陰[58]。CSF培養(yǎng)的低陽性率使得臨床醫(yī)生更多依賴CSF中WBC、糖和蛋白水平來做出細菌性腦膜炎診斷[59]。目前抗生素應用對細菌性腦膜炎新生兒CSF參數(shù)影響的研究較少，也缺乏具體量化的研究。兒童細菌性腦膜炎的研究[60]中發(fā)現(xiàn)，開始應用抗生素治療后24 h時CSF中WBC無明顯改變，CSF蛋白雖下降但仍高于正常，CSF糖可迅速變?yōu)檎?，甚至抗生素治療? h即可正常。而抗生素的預應用對于不存在細菌性腦膜炎的新生兒來說，并不會影響CSF參數(shù)[3]。

2.3驚厥驚厥對新生兒CSF參數(shù)影響的研究較少，已有的研究較陳舊，樣本量小且包含小嬰兒，驚厥對無菌性腦膜炎新生兒CSF中WBC計數(shù)并無明顯影響[17]。與之相反，驚厥會降低無菌性腦膜炎新生兒CSF中WBC計數(shù)[61]。而驚厥使CSF中WBC增多亦不常見[62]。由于該類研究甚少，尚不能明確驚厥對新生兒CSF參數(shù)的影響。

2.4其他系統(tǒng)感染存在尿路感染的新生兒與其他年齡段兒童相比更容易合并腦膜炎，應適當放寬LP指征[63]。 2～3月齡嬰兒存在尿路感染并不需要常規(guī)行LP檢查[64]。小嬰兒存在尿路感染且發(fā)熱常可見CSF中WBC增多，發(fā)生率為12.8%～18.0%[65, 66]。Shah等[67]研究其原因發(fā)現(xiàn)，在腸道病毒非流行季節(jié)并排除LP損傷者后，存在尿路感染且發(fā)熱小嬰兒，CSF中WBC增高率明顯下降。而通常并不支持細菌性腦膜炎，故沒必要延長抗生素療程[68]。外周血WBC增多亦是使CSF中WBC增加的危險因素，OR=1.97(95%CI:1.32～2.94，P=0.001)[66]。Martín-Ancel等[15]對正常新生兒(n=19)和有癥狀但非腦膜炎的新生兒(n=11)觀察發(fā)現(xiàn)，后者CSF中WBC計數(shù)(0～30×106·L-1，平均7×106·L-1)明顯高于前者(0～5×106·L-1，平均1×106·L-1)；Portnoy等[17]研究也提示菌血癥和尿路感染的新生兒CSF中WBC>5×106·L-1。上述結果提示機體任何部位的感染都有可能導致CSF中WBC計數(shù)增高。目前有關炎癥反應或其他器官的細菌感染是否影響新生兒CSF結果分析未見報道。

2.5病毒性腦膜腦炎腸道病毒性腦膜腦炎CSF中WBC計數(shù)升高不顯著，特別是新生兒和小嬰兒[69]，也有研究表明腸道病毒檢測陰性者與未進行檢測者相比，CSF中WBC差異無統(tǒng)計學意義[23]。根據(jù)CSF結果分析可能導致漏診，因此如果懷疑腸道病毒性腦膜腦炎，不管CSF分析結果如何，均應進行PCR檢測病毒DNA。

CSF檢查主要目的在于判斷是否存在CNS感染，新生兒CSF正常值確立可指導CSF參數(shù)解讀，但由于CSF參數(shù)受胎齡、生后日齡、抗生素應用、驚厥和其他部位感染等多種因素影響，尚沒有確切指標可以完全可靠地排除CNS感染，故臨床醫(yī)生需結合臨床、影像學資料、其他實驗室結果等綜合做出判斷。

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.012

復旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒科上海,201102

程國強，E-mail：gqchengcm@163.com

2016-07-10

2016-08-22)