陳聰海史培穎,3吳珍紅,3繆曉青,3

（1福建農(nóng)林大學(xué)，福州350002；2福建農(nóng)林大學(xué)蜂療研究所，福州350002；3天然生物毒素國家地方聯(lián)合工程實驗室，福州350002）

蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷作用機制的研究進展

陳聰海1,2史培穎1,2,3吳珍紅1,2,3繆曉青1,2,3

（1福建農(nóng)林大學(xué)，福州350002；2福建農(nóng)林大學(xué)蜂療研究所，福州350002；3天然生物毒素國家地方聯(lián)合工程實驗室，福州350002）

本文對蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷作用及其機制進行歸納闡述，主要涉及抗氧化、減輕鈣超載、抑制炎癥反應(yīng)、抑制心肌細胞凋亡、調(diào)節(jié)K+離子通道和血管因子水平等機制，為蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷的相關(guān)研究提供參考。

蜂膠；抗心肌缺血/再灌注損傷；作用機制；研究進展

蜂膠是蜜蜂科昆蟲意大利蜂Apis mellifera L.工蜂采集的植物樹脂并與其上顎腺、蠟腺等分泌物混合加工形成的具有黏性的固體膠狀物。多為夏、秋季自蜂箱中收集獲得，除去雜質(zhì)含有約50%樹脂（由酚醛類黃酮和酚酸組成）、30%蜂蠟、10%芳香油類、5%花粉和5%其它化合物[1,2]。據(jù)報道，蜂膠可分離出多達300余種化合物，其中酚酸、萜烯、木脂素類、肉桂酸、咖啡酸、多種酯類和黃酮類物質(zhì)均是蜂膠發(fā)揮諸多藥理活性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)[3,4]。蜂膠具有抗氧化、抗菌、抗炎等生物活性[5-7]，對神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)也具有保護作用[8]。心肌缺血(Myocardial ischemia,MI)是指由于內(nèi)外源性因素刺激引起心臟血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧量減少，心肌能量代謝異常，無法維持心臟正常功能，甚至造成器質(zhì)性損傷的一種病理狀態(tài)[9]。血黏度變化、血壓降低、主動脈供血不足、冠狀動脈梗阻、心瓣膜病、心肌本身病變均可導(dǎo)致心臟供血減少，心肌缺血對心臟和機體可能造成諸多危害。另外，組織或器官在缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)，會使缺血組織的損傷加重，這種現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury)。而臨床上發(fā)生缺血性疾病的患者，無論是缺血本身還是恢復(fù)供血后的再灌注損傷，都會嚴重威脅到生命健康。研究表明，蜂膠通過改善血液循環(huán)、增強心肌抵抗外源損傷等作用，發(fā)揮預(yù)防和輔助治療缺血性心臟病的效果[10]。本文對蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷直接或間接作用機制進行歸納闡述，為蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷作用及其機制的相關(guān)研究提供參考。

1 蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷作用機制

1.1抗氧化

體內(nèi)氧自由基-抗氧自由基系統(tǒng)通常處于動態(tài)平衡，在心肌缺血發(fā)生的過程中產(chǎn)生氧化應(yīng)激，心肌缺血部位會產(chǎn)生大量活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)導(dǎo)致體內(nèi)氧化-抗氧化作用失衡，并傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物使內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)的活性降低，如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GsH-Px)等抗氧化物質(zhì)清除氧自由基，間接地反映機體抗氧化能力[9]。而自由基進一步氧化不飽和脂肪酸生成丙二醛(MDA)等產(chǎn)物，損傷細胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等亞細胞器膜結(jié)構(gòu)；氧化細胞內(nèi)蛋白，斷裂肽鍵；氧化蛋白酶的巰基、氨基酸、DNA和RNA，破壞其結(jié)構(gòu)。因此，MDA也是評價心肌缺血損傷程度的較好指標(biāo)之一，采用抗氧化治療來抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少自由基產(chǎn)生，具有抗心肌缺血/再灌注損傷的作用。近年來，關(guān)于蜂膠清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化作用取得一定進展。金毅等[11]通過聚酰胺柱分離蜂膠組分C，黃酮含量約22.5%，用適量蜂膠組分C和槲皮素分別處理Fe2+/半胱氨酸(Cys)與原代培養(yǎng)SD大鼠乳鼠心肌細胞共同孵育誘導(dǎo)的心肌細胞氧化損傷模型，結(jié)果表明：蜂膠組分C和槲皮素均能顯著降低Fe2+/Cys造成的乳酸脫氫酶(LDH)釋放和MDA含量增加，并呈明顯的量效關(guān)系，有抑制脂質(zhì)過氧化保護膜結(jié)構(gòu)完整性的作用，表明蜂膠組分C和槲皮素在細胞水平均有抑制自由基的能力，并且可能通過螯合鐵離子來抑制·OH的生成或直接清除·OH，在反應(yīng)的起始階段抑制O2-，從而抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，該報道與隋玲娟等[12]研究結(jié)果相一致。孫巖等[13]采用犬冠脈結(jié)扎急性心肌缺血模型，研究證實蜂膠總黃酮明顯減少血清中肌酸激酶(CK)、LDH，增加血清SOD、GSH-Px活性，抑制急性心肌缺血犬血清游離脂肪酸(FFA)水平升高，降低急性心肌缺血犬血清過氧化脂質(zhì)(LPO)水平，表明蜂膠總黃酮可能通過減輕細胞膜的破壞程度，維持膜通透性，保護內(nèi)源性抗氧化酶活性，增強抗氧化應(yīng)激能力，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及其有害代謝產(chǎn)物對心肌細胞的破壞等抗氧化機制發(fā)揮抗心肌缺血的作用。郝君等[14]研究蜂膠總黃酮對離體心臟缺血/再灌注損傷的生化機制，發(fā)現(xiàn)蜂膠處理使大鼠SOD明顯提高，MDA明顯降低，去甲腎上腺素和腎上腺素顯著提高，這與楊明等[15]的實驗結(jié)果相一致，認為蜂膠總黃酮降低MDA含量，與機體氧自由基清除作用和阻止自由基產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化能力增強有關(guān)，這可能是它們抗心肌缺血/再灌注損傷的機制之一。Talas等[16]采用左旋硝基精氨酸甲基酯(L-NAME)抑制大鼠心臟和腎臟的NO合成，發(fā)現(xiàn)L-NAME模型組過氧化氫酶和丙二醛含量增加，但心臟和腎臟組織的NO含量減少；蜂膠處理能顯著降低過氧化氫酶和丙二醛含量，提高NO含量，減少超氧陰離子和脂質(zhì)過氧自由基所引起的過氧化損傷，抑制還原型輔酶Ⅱ活性、增加SOD或者抑制一些潛在的脂質(zhì)過氧化催化劑（如過氧化物酶和脂肪氧化酶）的活性來間接減少氧化損傷，維持血液循環(huán)系統(tǒng)，保護心臟組織。另外，咖啡酸苯乙酯(CAPE)是蜂膠的主要功能性成分，作為一種有效的自由基清除劑和抗氧化劑用于民間醫(yī)藥。CAPE能夠明顯降低心肌缺血/再灌注所致的心肌酶CK、AST、LDH的釋放，提高了細胞膜的穩(wěn)定性，降低了心肌細胞的損傷，抑制心肌組織中MDA的含量，顯著降低心肌缺血/再灌注損傷的梗死面積，表明CAPE具有抗脂質(zhì)過氧化、清除自由基的能力。CAPE能明顯降低心肌缺血再灌注后心肌組織中髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)的活性和細胞間黏附分子(ICAM-1)的表達，對大鼠心肌缺血/再灌注損傷有良好的保護作用，其機制可能與降低氧化自由基、減輕氧化應(yīng)激對心肌細胞膜的損害以及減輕炎癥因子的表達等多種途徑有關(guān)[17,18]。Ince等[19]則認為CAPE調(diào)節(jié)黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)活性和直接抗氧化作用，減少瞬時心肌缺血/再灌注損傷。

1.2減輕鈣超載

鈣穩(wěn)態(tài)是機體各種生理功能活動的基礎(chǔ)，鈣離子及其鈣通道在缺血性心臟病的病理過程中發(fā)揮重要作用。鈣通道阻滯劑常用于心血管疾病的治療，是臨床上抗心肌缺血的主要藥物之一。近年來，國內(nèi)外對蜂膠如何影響鈣通道進行了積極探究并取得一定成果。王浩等[20]建立KCl、異丙腎上腺素(ISO)、哇巴因(Oua)誘導(dǎo)的原代培養(yǎng)大鼠乳鼠心肌細胞鈣超載損傷模型，以Fura-2作為細胞內(nèi)游離鈣離子的熒光探針，利用陽離子檢測系統(tǒng)測定蜂膠黃酮處理前后心肌細胞中游離鈣離子濃度([Ca2+]i)及心肌細胞鈣瞬變。結(jié)果顯示：蜂膠總黃酮對心肌細胞內(nèi)靜息[Ca2+]i正常狀態(tài)沒有影響，能抑制KCl及ISO引起的[Ca2+]i水平升高，降低心肌細胞鈣瞬變峰值，抑制鈣瞬變頻率，抑制KCl、ISO誘導(dǎo)心肌細胞鈣瞬變變化，從而可抑制心肌細胞內(nèi)鈣超載，作用機制可能與影響鈣通道及細胞內(nèi)鈣釋放有關(guān)。潘燕等[21]報道，蜂膠黃酮還能夠降低小鼠心肌缺血/再灌注損傷后心肌線粒體鈣離子濃度和磷脂酶A2(PLA2)活性，防止鈣超載。劉芬等[22]將犬麻醉開胸并結(jié)扎左冠狀動脈前降支制備急性心肌梗死模型，采用PE-503型原子吸收分光光度計測定急性心肌梗死犬血清中微量元素變化，并利用JEM-1200EX型透射電子顯微鏡記錄心肌細胞超微結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)果顯示：蜂膠總黃酮處理急性心肌梗死犬能顯著減少血清中Cu2+水平，增加Zn2+和Ca2+水平，進而降低缺血對心肌細胞超微結(jié)構(gòu)的破壞程度，說明蜂膠總黃酮對心肌梗死具有保護作用。此外，蜂膠的有效成分CAPE是一種多離子通道阻滯劑，研究發(fā)現(xiàn)除了CAPE的抗炎和抗氧化作用外，CAPE還能通過調(diào)節(jié)Ca2+和Na+離子通道，減輕鈣超載，發(fā)揮抗心律失常的作用[23]。

1.3抑制炎癥反應(yīng)

心肌缺血/再灌注損傷使炎癥介質(zhì)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等釋放，導(dǎo)致白細胞聚集、黏附嚴重，常引起心肌細胞繼發(fā)性損傷和心肌炎癥反應(yīng)，HE染色組織形態(tài)學(xué)觀察顯示：心肌缺血損傷時可見心外膜細胞增生，噬酸性粒細胞及噬中性粒細胞浸潤，炎癥反應(yīng)可深入到肌層，并可見膠原增生[24]。蜂膠總黃酮處理可以改善心肌細胞形態(tài)，減輕炎性細胞浸潤程度。電鏡超微結(jié)構(gòu)顯示，蜂膠總黃酮對心肌缺血/再灌注損傷誘發(fā)的心肌細胞基底膜部分缺失，質(zhì)膜破壞，肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞，線粒體損傷等心肌細胞超微結(jié)構(gòu)變化有所改善，抑制炎癥反應(yīng)[15]。CD40L是一種跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)超基因家族成員，是調(diào)節(jié)多種免疫和炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。CD40L作為配體與表達于B淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞等表面的CD40受體（血小板為aⅡbβ3）結(jié)合后誘發(fā)炎癥反應(yīng)，并表達基質(zhì)金屬蛋白酶，使動脈粥樣化斑塊穩(wěn)定性降低，進一步導(dǎo)致缺血性卒中，而大鼠灌胃蜂膠可減少心肌CD40L表達和血漿的增加HDLc水平，預(yù)防高血脂誘發(fā)的左心室肥大、動脈粥樣化病理條件下動脈和心室炎癥反應(yīng)，保護心臟功能[25]。此外，CAPE預(yù)處理增強大鼠心臟等器官抗氧化能力，并在缺血條件下與黃嘌呤氧化酶、脂氧合酶、中性粒白細胞相互作用，降低炎癥，保護心肌缺血再灌注損傷[26,27]?？傊T多蜂膠組分對不同炎癥具有良好的預(yù)防作用，但作用途徑各有不同，作用效果也有所差別。

1.4抑制心肌細胞凋亡

細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，由基因控制的細胞自發(fā)性死亡形式，以細胞皺縮、細胞膜完整并發(fā)泡、染色質(zhì)固縮、凋亡小體形成而細胞器完整等為主要特征[28]。心肌細胞是一種不具備增殖能力的成熟細胞，屬于終末分化細胞，心肌細胞凋亡是心臟由功能性變化向器質(zhì)性損害的基礎(chǔ)，主要發(fā)生于急性或長時間缺血以及缺血/再灌注損傷期間。楊明等[29,30]采用冠狀動脈結(jié)扎誘導(dǎo)心肌缺血/再灌注損傷大鼠模型，灌胃蜂膠總黃酮溶液7 d后進行缺血再灌注，再灌胃蜂膠2 d，丹參丸做陽性對照，用TUNEL、流式細胞技術(shù)及電鏡觀察細胞超微結(jié)構(gòu)研究細胞凋亡。TUNEL和流式細胞儀檢測結(jié)果表明：蜂膠總黃酮對大鼠心肌缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)細胞凋亡具有保護作用，減少凋亡數(shù)目，減輕損傷程度；電鏡觀察發(fā)現(xiàn)：假手術(shù)組心肌細胞超微結(jié)構(gòu)未見明顯破壞；模型組心肌細胞多見線粒體腫脹，線粒體嵴受不同程度溶解破壞，滯留較多空泡，核染色質(zhì)邊集、核皺縮、核膜外貌凹凸不整等形態(tài)學(xué)改變；而蜂膠總黃酮組心肌線粒體排列尚規(guī)整，線粒體嵴形態(tài)良好，肌絲排列整齊，未明顯破壞；進一步研究細胞凋亡相關(guān)的Fas、Bax、Bcl-2、P53基因蛋白表達發(fā)現(xiàn)，蜂膠明顯降低Fas基因蛋白表達，提高Bcl-2基因蛋白表達，對Bax、P53基因蛋白表達沒有顯著影響，說明蜂膠總黃酮通過抑制Fas蛋白表達和上調(diào)Bcl-2蛋白表達，減少心肌細胞凋亡。此外，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶類(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)活化和降解其作用底物產(chǎn)生終末效應(yīng)事件，引起細胞特征性的凋亡形態(tài)學(xué)改變，蜂膠總黃酮能抑制Caspase-3表達及活性，從而抑制病毒性心肌炎小鼠心肌細胞凋亡[31]。而蜂膠總黃酮呈劑量依賴性改善慢性心衰大鼠的心功能，抑制心室重構(gòu)、減輕心肌細胞纖維化，對阿霉素心肌損傷具有明顯的保護作用，抑制心肌細胞凋亡機制可能與聯(lián)接蛋白Cx43表達調(diào)控特別是相關(guān)蛋白磷酸化狀態(tài)的調(diào)控密切相關(guān)[32]。Cx43是心肌缺血時最易降解的結(jié)構(gòu)蛋白之一，急性缺血后心肌細胞在分子水平上發(fā)生的最初重構(gòu)導(dǎo)致Cx43的降解和分布模式改變，這也是導(dǎo)致心肌電耦聯(lián)障礙與心律失常的解剖學(xué)基礎(chǔ)。Lungkaphin A研究探索蜂膠松屬素對心肌缺血/再灌注模型的心肌保護作用[7]：將雄性wistar大鼠(n=20)隨機分為2組，分別靜脈注射給藥松屬素(30 mg/kg)和空白溶劑，30 min后各組大鼠左前降支結(jié)扎30 min，隨后再灌注120 min。處理組心室顫動(VF)時間(550±54 s)較空白溶劑對照組(330±27 s)(p＜0.05)顯著延長，說明蜂膠具有保護心臟功能的作用。松屬素處理組和對照組相比，心室顫動發(fā)生幾率和心律失常評分降低，心肌梗死面積減少49%。松屬素處理組，MDA含量和Bax/ Bcl-2比值降低，磷酸化聯(lián)接蛋白Cx43(phospho-Cx43)與總聯(lián)接蛋白Cx43比值增加。因此，在心肌缺血/再灌注模型中，松屬素減少心率失常，降低梗死面積，改善心臟功能，發(fā)揮心肌保護作用，這些療效可能是由于松屬素處理后可降低缺血心肌組織中Bax/Bcl-2比值、增加磷酸化間隙聯(lián)接蛋白，抑制心肌細胞凋亡。

1.5調(diào)節(jié)K+離子通道和血管因子水平

蜂膠通過調(diào)節(jié)離子通道和血管因子水平，舒張冠脈血管，改善心肌供血供氧平衡，緩解動物心肌梗死、心絞痛等癥狀[33,34]。白楊素、CAPE是蜂膠中的小分子類天然活性物質(zhì)，在離體豬冠狀動脈血管環(huán)上，白楊素和CAPE都表現(xiàn)出了良好的血管舒張活性，但不同組分舒血管的作用機制存在差異：蜂膠乙醇提取物和白楊素的血管舒張作用通常經(jīng)血管平滑肌細胞膜上的K+離子通道起作用；若胞外K+離子濃度高，則抑制K+離子通道，內(nèi)皮-NO途徑可以被激活作為應(yīng)急補償機制；CAPE誘導(dǎo)的冠脈舒張與K+離子通道無關(guān)，為部分內(nèi)皮依賴型，并通過非選擇性激活血管環(huán)上β-腎上腺能受體起作用[35]。NO是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸生成的血管內(nèi)皮舒張因子，心肌缺血/再灌注損傷會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，減少內(nèi)原性NO生成，進一步加重心肌缺血/再灌注損傷，經(jīng)蜂膠總黃酮處理NO含量明顯增加，具有保護心肌細胞的作用[15]。已有報道CAPE（0.1和1 μg/kg）處理可舒張血管和上調(diào)NO含量等機制，從而減少心肌缺血/再灌注大鼠在心肌缺血階段的心臟室速(VT)和室顫(VF)情況發(fā)生，縮短VT和VF周期，減少大鼠死亡率，是一種潛在的抗心律失常、保護心臟的藥物[36]。

2 討論

心肌缺血和缺血/再灌注損傷的形成與發(fā)展是一個復(fù)雜的病理過程，缺血部位會產(chǎn)生大量的自由基，引起氧化應(yīng)激、細胞內(nèi)鈣超載、炎癥反應(yīng)或細胞凋亡等反應(yīng)，因此，研發(fā)有效防治心肌缺血的藥物具有一定的臨床意義。蜂膠發(fā)揮抗心肌缺血/再灌注損傷，主要涉及抗氧化、減輕鈣超載、抑制炎癥反應(yīng)、抑制心肌細胞凋亡、調(diào)節(jié)K+離子通道和血管因子水平等機制。然而，蜂膠天然組分復(fù)雜，防治心肌缺血/再灌注損傷具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑干預(yù)等特點。但目前研究較多的是蜂膠總黃酮、總酚酸、CAPE、松屬素、白楊素等，關(guān)于其他有效成分的研究較少。因此，建議今后加強對蜂膠其他有效成分的分離純化，深入研究各組分的抗心肌缺血/再灌注損傷作用，并深入研究蜂膠與其他中藥聯(lián)合用藥共同發(fā)揮抗心肌缺血的作用機制，為蜂膠防治心肌缺血/再灌注損傷提供更有說服力的科學(xué)依據(jù)，為蜂膠應(yīng)用推廣提供參考。

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Research progress on the mechanism of action of propolis against myocardial ischemia/reperfusion injury

Chen Conghai1,2,Shi Peiying1,2,3,Wu Zhenhong1,2,3,Miao Xiaoqing1,2,3
(1 Fujian Agriculture and Forestry University,Fuzhou 350002;2 Apitherapy Institute of Fujian Agriculture and Forestry University,Fuzhou 350002;3 State and Local Joint Engineering Laboratory of Natural Biotoxin,Fuzhou 350002)

∶The article has a review about researches on the mechanism of action of propolis against myocardial ischemia/reperfusion injury,mainly involving in antioxidant effects,alleviating the calcium overload,inhibiting inflammation,suppressing myocardial apoptosis,regulating K+channel and the level of vascular factor.The article is aiming at providing references for the related studies on proplis against myocardial ischemia/reperfusion injury.

∶propolis;anti-myocardial ischemia/reperfusion injury;mechanism of action;research progress

國家蜂產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系專項資金（CARS-45-KXJ19）

陳聰海（1990-），男，碩士，研究方向為蜂產(chǎn)品醫(yī)療與保健。

繆曉青（1959-），男，教授，研究方向為蜂療學(xué)。E-mail∶mxqsf88@126.com