陳靜杜亞松

·綜 述·

童年期逆境與精神分裂癥機制研究進展

陳靜*杜亞松*

童年期逆境 精神分裂癥

兒童及青少年期，是大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，在此階段大腦各個區(qū)域?qū)?yīng)激及創(chuàng)傷的敏感性都增加[9]。從青春期開始，HPA軸活性增加，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平增加，應(yīng)激及憤怒狀態(tài)時皮質(zhì)醇的分泌也增加[10-11]。通常情況下，HPA軸活性增加以及與此相關(guān)的行為變化將在成年期恢復(fù)。但在一些易感個體，應(yīng)激或創(chuàng)傷后HPA軸活性的過度增加可能導(dǎo)致其出現(xiàn)精神病性癥狀或障礙。一項前瞻性研究顯示，最終發(fā)展為精神病性障礙的高危青少年皮質(zhì)醇水平顯著高于沒有發(fā)展為精神病性障礙的高危青少年[12]。因此該研究的負責(zé)人提出：兒童青少年時期應(yīng)激所引起的HPA軸活性增加可能促發(fā)易感個體某些風(fēng)險基因的表達，從而引起疾病[13]。

2 童年期逆境與精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)異常

HOY等[14]對21例首發(fā)精神障礙患者進行磁共振檢查，結(jié)果顯示在這些患者中童年期創(chuàng)傷與左側(cè)海馬體積減少以及杏仁核體積減少相關(guān)。CANCEL等[15]對21例單一用藥且病情穩(wěn)定的精神分裂癥患者及30名正常對照進行磁共振研究，結(jié)果顯示童年期情感忽略與精神分裂癥患者前額葉灰質(zhì)體積呈負相關(guān)，特別是右背外側(cè)前額葉，推測童年期情感忽略可能通過改變大腦特定部位的發(fā)育而影響精神分裂癥的精神病理改變[15]。但是該研究為橫斷面研究，無法明確與童年期情感忽略相關(guān)的前額葉灰質(zhì)體積減少是發(fā)生在精神分裂癥起病前還是起病后，該推論還有待進一步的前瞻性研究來驗證。

3 童年期逆境與精神分裂癥的神經(jīng)遞質(zhì)異常

3.1 多巴胺多巴胺活性增加與精神病性障礙相關(guān)。多巴胺活性增加能引起或惡化精神病性癥狀，多巴胺激動劑能引起精神癥狀，多巴胺拮抗劑包括典型抗精神病藥（主要作用于D2受體）及非典型抗精神病藥（部分作用于D2受體）被用于治療精神病性癥狀。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，與母鼠分離的大鼠幼崽到成年期時前額葉皮層和杏仁核多巴胺能活性升高[16]。PRUESSNER等[17]篩查120名健康大學(xué)生，對報告童年期母親照料最好的5名受試者和最差的5名受試者進行正電子發(fā)射斷層掃描，結(jié)果顯示與童年期母親照料最好的受試者相比，報告童年期母親照料差的健康大學(xué)生在心理應(yīng)激時，唾液皮質(zhì)醇水平和紋狀體多巴胺水平更高，而且多巴胺和皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)。

因此，有學(xué)者提出[5]：應(yīng)激和早期創(chuàng)傷可能會引起糖皮質(zhì)激素釋放長期增加，從而導(dǎo)致多巴胺分泌增加，或惡化原來就適應(yīng)不良的多巴胺系統(tǒng)功能，在正性反饋下，多巴胺活性增加能進一步增加HPA活性和糖皮質(zhì)激素釋放，這種正性反饋可能是產(chǎn)生精神癥狀的重要機制，也能解釋早期創(chuàng)傷和精神分裂癥關(guān)系。

3.2 其他神經(jīng)遞質(zhì)動物實驗顯示，應(yīng)激會影響谷氨酸、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）和5-羥色胺（sero?tonin,5-hydroxytryptamine,5-HT）的傳遞和受體基因表達。例如，急性應(yīng)激能增加海馬和其他腦區(qū)谷氨酸水平[18]；應(yīng)激能減少海馬、紋狀體內(nèi)5-HT2A受體mRNA含量[19]。谷氨酸、GABA和5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)在精神分裂癥病理機制中的作用已得到廣泛接受。因此，有學(xué)者提出：早期創(chuàng)傷可能在精神分裂癥神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常中發(fā)揮作用，從而介導(dǎo)應(yīng)激對海馬和大腦其他區(qū)域造成的神經(jīng)毒性作用[5]。這一推論也有待進一步研究驗證。

4 童年期逆境與精神分裂癥腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）異常

近年來很多研究發(fā)現(xiàn)BDNF與精神分裂癥密切相關(guān)，精神分裂癥患者背外側(cè)前額葉BDNF蛋白和mRNA水平降低[20]，海馬CA4區(qū)域BDNF蛋白和mRNA水平也顯著降低[21]。而BDNF水平會因應(yīng)激而降低。THELERITIS等[22]對首發(fā)精神障礙患者進行研究，有童年期軀體虐待史的患者血漿BDNF水平低于無虐待史患者及正常對照。動物實驗顯示應(yīng)激能減少BDNF mRNA在海馬的表達[23]。母親剝奪也能產(chǎn)生相似的長期影響[24]。母親的虐待能引起前額葉BDNF mRNA水平長期顯著減少[25]。有學(xué)者推測BDNF可能通過引起神經(jīng)可塑性適應(yīng)不良的變化而在創(chuàng)傷和精神分裂癥之間起作用[5]。

5 童年期逆境與精神分裂癥炎性細胞因子異常

近年來精神分裂癥與感染和免疫的關(guān)系越來越受重視[26]。DI NICOLA等[27]研究顯示，首發(fā)精神障礙患者許多炎性細胞因子的血漿濃度都高于正常對照，而有童年期創(chuàng)傷的患者腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）mRNA水平顯著高于無創(chuàng)傷的患者。另一項研究顯示，有童年期創(chuàng)傷的精神分裂癥患者白介素-6（interleu?kin,IL-6）和TNF-α水平高于無童年創(chuàng)傷史的患者，而且TNF-α水平與創(chuàng)傷程度相關(guān)[28]。童年期創(chuàng)傷可能影響精神分裂癥的“促炎表型”[5]。

6 童年期逆境與遺傳的相互作用

目前一些研究支持某些基因多態(tài)性可能影響童年期逆境與精神分裂癥的關(guān)系。AAS等[29]對323例精神分裂癥譜系障礙和雙相障礙患者進行研究，探索童年期創(chuàng)傷和BDNF基因Val66Met多態(tài)性與疾病的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，童年期創(chuàng)傷和Met等位基因都與患者BDNF mRNA水平降低相關(guān)，經(jīng)歷童年期高水平創(chuàng)傷且攜帶Met等位基因的患者BDNF mRNA水平較僅攜帶Met等位基因或僅經(jīng)歷高水平童年期創(chuàng)傷的患者更低；攜帶Met等位基因且報告較多童年期創(chuàng)傷（尤其是軀體虐待和性虐待）的患者，海馬CA2/3和CA4及齒狀回體積顯著減少[29]。他們的另一項研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷高水平童年期創(chuàng)傷且攜帶Met等位基因的精神分裂癥譜系障礙患者和雙相障礙患者與Val/Val純合子患者相比，認知功能更差，海馬結(jié)構(gòu)異常更明顯[30]。GREEN等[31]研究童年期逆境及兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（cate?chol-O-methyltransferase，COMT）Val(158)Met多態(tài)性對精神分裂癥患者（n=617）癥狀及認知功能的影響。多元回歸分析結(jié)果顯示對于陽性癥狀，基因型和童年期軀體忽視有顯著的相互作用；對于陰性癥狀，基因型和童年期情感忽視有顯著的相互作用。與沒有童年期逆境的Met純合子患者相比，有童年期軀體忽視經(jīng)歷的Met純合子患者陽性癥狀更重，而有童年期情感忽視經(jīng)歷的Met純合子患者陰性癥狀更重[31]。另一項研究顯示，經(jīng)歷高水平童年期創(chuàng)傷且5-HT轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)域SLC6A4多態(tài)性ss純合型的精神病性障礙患者認知功能顯著較其他患者差[32]。上述研究結(jié)果提示，諸如童年期逆境之類的環(huán)境因素可能與遺傳易感因素共同作用，從而促進精神分裂癥的發(fā)生。

有研究發(fā)現(xiàn)在首發(fā)精神分裂癥患者中經(jīng)歷高水平童年期虐待和創(chuàng)傷者長散在重復(fù)序列-1（long interspersed nuclear element，LINE-1）甲基化水平較低，童年期逆境可能與首發(fā)精神分裂患者總的甲基化水平降低有關(guān)[33]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)幼年時被母親虐待的大鼠BDNF基因DNA甲基化水平發(fā)生改變，從而引起前額葉BDNF mRNA表達減少，并發(fā)現(xiàn)BDNF基因DNA甲基化水平的改變從嬰兒期一直持續(xù)到成年期[34]。這些DNA甲基化改變可能是童年創(chuàng)傷導(dǎo)致精神分裂癥相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)異常的表觀遺傳機制。

7 小結(jié)

大量證據(jù)支持童年期逆境與精神分裂癥的發(fā)病機制有關(guān)。童年期逆境可能通過HPA軸功能異常、神經(jīng)遞質(zhì)異常等機制引起精神分裂癥。早期應(yīng)激或創(chuàng)傷可能通過特定的表觀遺傳作用，如不同基因DNA甲基化改變（如BDNF基因），而引起與精神分裂癥有關(guān)的神經(jīng)生化改變。這些假說都有待進一步的驗證。

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1 童年期逆境與精神分裂癥的HPA軸功能異常

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.012

（E-mail：yasongdu@163.com）

R749.3 (

2016-04-11）

A （責(zé)任編輯:肖雅妮）

很多回顧性的研究都發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者童年期創(chuàng)傷的發(fā)生率很高[1]。Meta分析顯示精神障礙患者童年期性虐待、軀體虐待及情感虐待的發(fā)生率分別為26.3%（95% CI：21.2%～32.2%）、38.8%（95%CI：36.2%～42.4%）和34%（95%CI：29.7%～38.5%）[2]。一項隨訪2年的前瞻性調(diào)查（n=4045）顯示，童年期創(chuàng)傷顯著增加成年期出現(xiàn)陽性精神癥狀的風(fēng)險（OR=11.5，95%CI：2.6～51.6）[3]。童年期逆境不僅增加罹患精神分裂癥的風(fēng)險，還與更早的首發(fā)年齡、更嚴重的臨床癥狀及認知功能損害等相關(guān)[1]。因此，探索童年期逆境通過何種機制影響精神分裂癥的起病及臨床癥狀對于早期預(yù)防及干預(yù)精神分裂癥有重要的意義[4]。目前國內(nèi)外已進行不少探索童年期逆境對精神分裂癥影響背后機制的臨床及基礎(chǔ)研究，主要認為童年期逆境可能與下丘腦—垂體—腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能紊亂、不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能異常及海馬損傷等因素相互作用，從而影響精神分裂癥的起病[5]。本文旨在綜述童年期逆境與精神分裂癥機制研究方面的新進展。

動物母嬰長期分離常常被用來模擬人類的童年期逆境。研究顯示，大鼠幼崽長期和母鼠分離后會出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素水平增高以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的升高[6]，從而導(dǎo)致海馬內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）水平下降[7]，這樣海馬至HPA軸的負反饋就減少。HPA軸功能過度活躍又會使個體對環(huán)境中的應(yīng)激感應(yīng)過度，進一步促進海馬的神經(jīng)毒性[6]。同樣，研究也發(fā)現(xiàn)在各個年齡階段的受試者中，童年期逆境都與海馬體積降低及HPA軸功能異常相關(guān)[8]。

* 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心兒童青少年精神科（上海 200030）