章　婭　王冬梅　汪鴻浩　潘速躍

(廣東省廣州市南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州510515)

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橋本腦病的研究進(jìn)展①

章婭王冬梅汪鴻浩潘速躍

(廣東省廣州市南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州510515)

1橋本腦病的簡(jiǎn)介

1880年由Savage[1]提出的黏液水腫相關(guān)性神經(jīng)癥狀為第一例報(bào)道的甲狀腺相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)病變。1966年Lord Brain[2]等再次描述自身免疫性甲狀腺炎相關(guān)類固醇反應(yīng)性腦病(steroid-responsive encephalo-pathy associated with autoimmune thyroid-itis,SREAT)，也稱橋本氏腦病(Hashimoto′s encephalopathy，HE)。流行病學(xué)表示該病發(fā)病率為2.1/100 000多見于中年女性[3]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，HE有兩類臨床亞型[4]：①?gòu)浡M(jìn)展型：表現(xiàn)為起病隱匿，且逐漸進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙或幻覺、冷漠、社會(huì)孤立等精神行為異常，后期出現(xiàn)意識(shí)水平逐漸下降，頭顱MRI或CT可無(wú)異常表現(xiàn)；②表現(xiàn)為中風(fēng)樣發(fā)作的血管炎類型：該型患者可出現(xiàn)認(rèn)知障礙及癲癇發(fā)作甚至意識(shí)障礙，腦電圖提示彌漫性慢波，偶有局部異常和癲癇樣改變，MRI可提示白質(zhì)多病灶強(qiáng)化信號(hào)。

1.1HE相關(guān)抗體①甲狀腺抗體： 甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibodies，TPOAb)從受損的甲狀腺細(xì)胞中釋放，識(shí)別細(xì)胞表面抗原并通過(guò)細(xì)胞毒效應(yīng)(ADCC)介導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞溶菌作用，該抗體的滴度水平可反應(yīng)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)嚴(yán)重程度，因此甲狀腺過(guò)氧化物酶可能為自身免疫性甲狀腺炎患者出現(xiàn)腦病的誘因[5]。②甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TGAb)：該抗體并非定位于神經(jīng)元軸突,而定位于大腦區(qū)域血管中膜平滑肌細(xì)胞或神經(jīng)元[6]。其臨床價(jià)值不及TPOAb。③α-烯醇酶：目前大多研究結(jié)果表明HE患者大腦和甲狀腺組織中均可發(fā)現(xiàn)這一自身抗原，因此相較HT及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病對(duì)照組，α-烯醇酶抗體對(duì)于橋本腦病的診斷具有特異性[7]。④抗神經(jīng)元抗體：Gini等[8]在橋本腦病患者血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)元抗體。該抗體可識(shí)別表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的大腦神經(jīng)元酶， 即長(zhǎng)度為31 kD的二甲精氨酸酶(DDAHI)和長(zhǎng)度為36 kD的醛糖還原酶(AKRIAI)。

HE病程中可伴隨其他自身免疫性疾病的發(fā)生，因此HE是否為一獨(dú)立疾病存在很大爭(zhēng)議。本文主要綜述近年來(lái)的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步研究這類疾病提供理論依據(jù)。

2橋本氏腦病是否是一個(gè)獨(dú)立的疾??？

2.1反對(duì)首例報(bào)道的HE患者以臨床表現(xiàn)多樣性及甲狀腺水平不斷波動(dòng)為特點(diǎn)，后經(jīng)組織學(xué)確證存在橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT)，通過(guò)左旋甲狀腺素治療后癥狀得到一定緩解[2]。隨后的研究表明幾乎所有橋本腦病患者既往都被診斷出伴或不伴甲狀腺抗體陽(yáng)性的自身免疫性甲狀腺炎[9]。在一項(xiàng)85例HE病例回顧分析中發(fā)現(xiàn)，HE與HT之間存在以下自身免疫致病關(guān)聯(lián)性線索：①血清甲狀腺抗體提示甲狀腺炎活動(dòng)期；②腦脊液生化結(jié)果提示炎性進(jìn)程；③HE與其他自身免疫性疾病相關(guān)；④性別比與年齡分布與自身免疫性甲狀腺炎相似；⑤激素治療后癥狀得以改善；⑥血清抗α-烯醇酶的出現(xiàn)及發(fā)現(xiàn)36 kD抗體。Yuceyar等[10]研究表明早期患HE的患者可能為某一基因高風(fēng)險(xiǎn)人群，例如自身免疫性甲狀腺疾病，且橋本腦病的患者罹患其他自身免疫性疾病的幾率明顯增加[11]。

一項(xiàng)對(duì)20名HE患者的研究發(fā)現(xiàn)30%的患者均有自身免疫性疾病背景。回顧文獻(xiàn)資料，有HE合并銀屑性關(guān)節(jié)炎及干燥綜合征的報(bào)道[12]，且有一名結(jié)節(jié)病患者被同時(shí)診斷為HE[13]。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)與HE相似的患者血清中可存在其他自身抗體。Caselli等[14]的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，80%HE患者存在其他自身免疫病的血清學(xué)證據(jù)，如類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗ssA或抗ssB抗體或抗心磷脂抗體等。因此有學(xué)者認(rèn)為橋本腦病應(yīng)命名為“非血管炎性自身免疫性炎性腦膜腦炎”，以此可包含其他自身免疫性疾病背景，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

2.2支持Mijajlovic等[15]研究發(fā)現(xiàn)一些不伴自身免疫性甲狀腺炎的HE患者具有腦病癥狀且自身抗體水平升高，即認(rèn)為橋本甲狀腺炎的存在對(duì)于橋本腦病的診斷并不是必須的。很多文獻(xiàn)報(bào)道也證實(shí)甲狀腺素拮抗治療并不能降低甲狀腺抗體水平，也不能抑制甲狀腺功能正常的患者自身免疫進(jìn)程。Fatourechi等[11]研究發(fā)現(xiàn)在所有不同原因所致的腦病患者中，甲狀腺抗體陽(yáng)性率約為10%。神經(jīng)受損可能為甲狀腺疾病的伴隨癥狀[4]，盡管該機(jī)制尚未弄清。Ferracci[3]研究也并未發(fā)現(xiàn)HE與HT存在明確關(guān)聯(lián)性。Castillo[16]也認(rèn)為無(wú)明確證據(jù)證明腦病癥狀是由橋本甲狀腺炎或其他自身免疫性甲狀腺炎直接導(dǎo)致，盡管HT與HE均出現(xiàn)甲狀腺抗體升高，但其可識(shí)別不同的甲狀腺抗原表位[17]。Pop[18]研究發(fā)現(xiàn)一旦某個(gè)體被發(fā)現(xiàn)患有自身免疫性甲狀腺疾病,這一疾病可終生存在，因此越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為HE與HT并非具有關(guān)聯(lián)性。

3抗甲狀腺抗體有無(wú)特異性？

3.1支持de Holanda等[19]對(duì)112例HE患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清TPOAb陽(yáng)性率占到86.0%,TGAb陽(yáng)性率為48.0%；75.0%的患者CSF TPOAb陽(yáng)性，84.6% CSF TGAb陽(yáng)性。腦病、甲狀腺抗體關(guān)聯(lián)并非巧合，甲狀腺抗體可能通過(guò)與中樞神經(jīng)相互作用從而與中樞神經(jīng)病理過(guò)程相關(guān)聯(lián)[20]。血清TPO單克隆抗體可結(jié)合表達(dá)膠質(zhì)細(xì)胞肌原纖維性酸蛋白的小腦細(xì)胞和初代培養(yǎng)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞[21]，進(jìn)而破壞血腦屏障。Castillo 等[16]通過(guò)對(duì)HE患者腦組織活檢發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度增生和小膠質(zhì)細(xì)胞活化。星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)，也是血漿表面?zhèn)鲗?dǎo)體，參與神經(jīng)介導(dǎo)血流量并可通過(guò)鉀離子通道調(diào)節(jié)離子濃度。星形膠質(zhì)細(xì)胞的再生也可解釋經(jīng)治療后HE神經(jīng)系統(tǒng)受損的可逆性改變。這些研究均支持這類抗體可能為HE潛在致病原因。 盡管10%的普通人群也可發(fā)現(xiàn)TPOAb，但與HE相關(guān)的是高滴度抗體(約為正常滴度的100倍)。通過(guò)激素治療得以改善的患者其甲狀腺抗體可逐漸恢復(fù)到正常計(jì)數(shù)范圍[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道部分HE患者通過(guò)血漿置換術(shù)治療可改善其神經(jīng)癥狀。血漿置換法可幫助清除患者體內(nèi)可溶性免疫復(fù)合物及部分抗體，使患者在治療后循環(huán)免疫復(fù)合物顯著下降。這也進(jìn)一步支持免疫因素為HE潛在病因。

近來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體不僅存在于HE患者血清中，還存在于部分HE患者腦脊液中。 Blanchin等[21]對(duì)9名HE患者及33名其他神經(jīng)疾病對(duì)照患者的腦脊液抗體進(jìn)行ELISA法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體在HE患者CSF中均呈高滴度水平，這一結(jié)果與Castillo[16]和Ferracci[23]報(bào)道一致。對(duì)照患者(包括2名HT患者)中未出現(xiàn)上述情況，據(jù)此認(rèn)為CSF中甲狀腺抗體可能具有特異性，對(duì)HE早期診斷提供參考。關(guān)于HE患者CSF中存在甲狀腺抗體的原因，仍具有較大爭(zhēng)議，現(xiàn)主要存在兩種不同觀點(diǎn)，通過(guò)血腦屏障通道由外周血轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)顱或鞘內(nèi)局部合成。Katoh等[24]研究發(fā)現(xiàn)HE患者IgG指數(shù)在病程一直處于正常范圍，且Hosoi[25]在一例診斷為HE的患者血清及腦脊液中發(fā)現(xiàn)IgG4水平低于IgG，這提示CSF中抗體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外合成并透過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)。血腦屏障滲透性短暫增高有助于抗體從外周血轉(zhuǎn)運(yùn)至顱內(nèi),進(jìn)而與大腦內(nèi)的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致 HE 神經(jīng)癥狀的進(jìn)展。而Ferracci[23]研究發(fā)現(xiàn)HE患者CSF中TPOAb、TGAb水平升高而白蛋白值正常，此現(xiàn)象支持血腦屏障的完整性，據(jù)此認(rèn)為抗體為鞘內(nèi)合成。CSF中抗體可能與某未知中樞神經(jīng)抗原結(jié)合而形成免疫復(fù)合物。不過(guò)更多的學(xué)者認(rèn)為甲狀腺抗體的存在僅作為診斷依據(jù)而非具有致病作用。

3.2反對(duì)NHANES(National Health and Nutrition Exa mination Surveys)Ⅲ研究顯示在總體人群中，約(13.0±0.4)%TPOAb陽(yáng)性(≥0.5 U/ml)[26]，(11.5±0.5)%人群TGAb陽(yáng)性(≥1.0 U/ml)。約4.4%人群僅TPOAb呈陽(yáng)性，約6.9%兩種抗體均為陽(yáng)性。這些極低濃度抗體的臨床價(jià)值還不清楚，其可能為在極其敏感測(cè)量技術(shù)下，正常個(gè)體普遍存在的“自然”抗體,Zophel[27]認(rèn)為在濃度低的可測(cè)量范圍下其呈正態(tài)分布。另外，低濃度抗體可能代表了某種潛在自身免疫疾病的存在。甲狀腺抗體在40～70歲人群中女性陽(yáng)性率及滴度明顯高于男性，此現(xiàn)象可能與雌激素水平的波動(dòng)有關(guān)，且在年齡大于20歲的人群中甲狀腺抗體滴度隨年齡增加而上升。大多自身免疫疾病患者的血清可發(fā)現(xiàn)針對(duì)特定組織的一種或多種高滴度抗體，但其并非該自身免疫病的特異性抗體,且在一項(xiàng)對(duì)不同IgG4分類的橋本甲狀腺炎研究中表明，甲狀腺抗體與血清IgG4滴度水平呈正相關(guān)，因此對(duì)于甲狀腺抗體是否為HE特異性抗體存在爭(zhēng)議[28]。現(xiàn)并無(wú)直接證據(jù)證明甲狀腺抗體與腦組織相互作用并影響神經(jīng)元功能。很多研究認(rèn)為這類抗體僅為一種無(wú)關(guān)聯(lián)性自身免疫疾病影響大腦功能的免疫附帶反應(yīng)，但其滴度可反映治療效果。

回顧以往的文獻(xiàn)，甲狀腺抗體陽(yáng)性不僅可出現(xiàn)在HE中，其還可出現(xiàn)在肌病、阿爾茨海默病及其他自身免疫性疾病中，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、初發(fā)干燥綜合征、副腫瘤綜合征等。Chung等[29]通過(guò)研究認(rèn)為HE 患者可不存在自身免疫性甲狀腺炎背景，甲狀腺抗體并非具致病作用，不應(yīng)該以抗體陽(yáng)性作為HE診斷標(biāo)準(zhǔn)。

盡管很多文獻(xiàn)資料中顯示甲狀腺抗體滴度的降低或正常化提示臨床癥狀的緩解[30，31]。然而，Afshar等[32]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體的類型與滴度水平并不與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及預(yù)后相關(guān)，即使臨床癥狀得以改善，甲狀腺抗體可能仍會(huì)保持上升狀態(tài)。Ferracci[3]在其研究中也發(fā)現(xiàn)CSF中甲狀腺抗體和免疫復(fù)合物濃度與臨床進(jìn)程無(wú)相關(guān)性。血清甲狀腺抗體滴度上升可能僅反映甲狀腺功能損傷，因此血清抗甲狀腺抗體升高作為HE診斷標(biāo)準(zhǔn)存在較大爭(zhēng)議。

4診斷問(wèn)題

盡管大多HE患者對(duì)激素治療有效，但并非所有甲狀腺抗體陽(yáng)性的不明原因腦病患者均對(duì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑有效。當(dāng)患者存在明顯的甲狀腺疾病癥狀或血清TSH水平高于正常范圍時(shí)，需要考慮是否為代謝性腦病。由于目前關(guān)于HE診斷標(biāo)準(zhǔn)未完全明確，需要鑒別朊蛋白病、癲癇持續(xù)態(tài)、邊緣性腦炎等診斷、急性播散性腦脊髓炎。散發(fā)型朊蛋白病，其臨床表現(xiàn)與HE類似，且血清甲狀腺抗體及α-烯醇酶抗體滴度均可上升， CSF中14-3-3蛋白(+)，但該病的預(yù)后不佳大部分患者可于發(fā)病兩年內(nèi)死亡[33]。癲癇持續(xù)狀態(tài)患者腦電圖可顯示尖波、棘波、尖-慢波、棘-慢波等癲癇性波型，而HE患者EEG多表現(xiàn)為彌漫性慢波。

邊緣性腦炎患者甲狀腺抗體水平可升高，且對(duì)激素治療有效，但該病多合并惡性腫瘤，血清或腦脊液中可發(fā)現(xiàn)邊緣葉腦炎的抗體。

5治療方案

據(jù)以往的文獻(xiàn)資料顯示，HE患者對(duì)激素治療效果好，且Tang等[34]學(xué)者在研究中國(guó)橋本腦病病例后發(fā)現(xiàn)HE患者越早獲得激素治療越有可能治愈。Chong等[20]回顧文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，85名HE患者中45名接受激素治療，其中44名(98%)被證實(shí)臨床癥狀得以改善。盡管大多HE患者對(duì)激素治療有效，癥狀的復(fù)發(fā)也相當(dāng)常見。

5.1糖皮質(zhì)激素治療過(guò)去通常認(rèn)為激素治療最初一個(gè)月應(yīng)使用靜脈大劑量激素沖擊，通常為潑尼松1～2 mg/kg，隨后使用至少1mg/kg維持劑量治療2～4個(gè)月或直至癥狀緩解，之后再逐漸減少劑量。然后近來(lái)Tokuda等[35]對(duì)1例30歲女性HE患者的治療中發(fā)現(xiàn)，大劑量的激素沖擊治療并未改善其臨床癥狀，而口服小劑量激素維持輔以精神心理治療取得了治愈。幾乎所有HE患者使用激素治療效果好，但過(guò)早中斷治療會(huì)導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)，臨床癥狀的改善通常出現(xiàn)激素治療后的4～6周，但一些患者需要延長(zhǎng)治療時(shí)間(超過(guò)1年)。目前對(duì)于激素治療時(shí)間缺乏確切標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)臨床進(jìn)程、個(gè)體對(duì)激素的反應(yīng)特異性和對(duì)激素耐受性來(lái)決定。腦電圖和神經(jīng)精神病學(xué)測(cè)試的改善可視為調(diào)控治療指標(biāo)[36]。盡管HE患者大多對(duì)激素治療敏感，但復(fù)發(fā)情況時(shí)常發(fā)生，恢復(fù)初始劑量和延長(zhǎng)治療時(shí)間可有效控制癥狀[16,37]。

5.2單用甲狀腺素該治療方案存在很大爭(zhēng)議。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有少數(shù)HE患者經(jīng)過(guò)左旋甲狀腺素治療出現(xiàn)自發(fā)緩解。Schnedl等[38]對(duì)一個(gè)52歲歐洲女性HE患者使用甲狀腺素治療，5年隨訪中通過(guò) 99Tcm-六甲基丙二胺肟-單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描證實(shí)腦血流量增加近20%，且甲狀腺抗體較入院時(shí)下降了10倍，臨床癥狀也有了緩解，說(shuō)明甲狀腺素治療有效。而在Shaw[39]等對(duì)數(shù)例HE患者治療中發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺素單藥治療期間出現(xiàn)甲狀腺抗體水平的波動(dòng)甚至癥狀復(fù)發(fā)。因此更多的學(xué)者認(rèn)為單獨(dú)治療甲狀腺功能障礙并不能有效地改善患者的癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)。

5.3血漿置換法、免疫球蛋白很多研究表明對(duì)于少數(shù)激素治療失敗的病例，血漿置換法和靜脈用免疫球蛋白可作為二線治療方案。目前共有9例HE病例(6例成人+3例兒童)通過(guò)血漿置換得以治愈[40,41]。Jacob等[42]曾報(bào)道一例激素初次治療有效的患者,隨后出現(xiàn)激素抵抗后通過(guò)靜脈注射免疫球蛋白得以緩解。Drulovic等[43]研究中的患者在用激素治療兩年后出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，經(jīng)免疫球蛋白治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn),且七年的隨訪中未再?gòu)?fù)發(fā)。Giordano等[44]認(rèn)為免疫球蛋白的療效可能與Fas/FasL系統(tǒng)誘導(dǎo)炎性相關(guān)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

5.4聯(lián)用其他免疫抑制劑回顧以往文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)4/5的病例通過(guò)激素與咪唑硫嘌呤聯(lián)合治療可獲得較好效果[39]，2/3病例單獨(dú)用環(huán)磷酰胺治療可獲得成功，1/2病例通過(guò)環(huán)磷酰胺與激素聯(lián)合治療可獲得成功[45，46]。2名患者通過(guò)甲氨蝶呤獲得治愈，其中一名患者加用激素，另一名未使用激素[45]。1名患者通過(guò)硫酸羥氯喹和激素聯(lián)合治療后獲得成功[45]?，F(xiàn)關(guān)于聯(lián)合治療的應(yīng)用研究還不充足，盡管如此，如果激素單藥治療失效或欲避免長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療的副作用，可考慮加用其他免疫抑制劑。免疫抑制治療的時(shí)間長(zhǎng)短和藥物類型最優(yōu)聯(lián)用方案還不明確，仍需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。據(jù)此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將對(duì)免疫抑制有效治療作為HE診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

5.5抗癲癇藥物近來(lái)Laura[47]報(bào)道了2例HE伴難控制型糖尿病病例，考慮患者有使用激素及其他免疫抑制劑的禁忌癥，即單用左乙拉西坦維持治療后均達(dá)到臨床癥狀緩解且其中一例甲狀腺抗體滴度下降。且近來(lái)研究表明左乙拉西坦通過(guò)IL-1及TNFβ-1介導(dǎo)抗炎機(jī)制，即同時(shí)包含控制癲癇及抗炎效應(yīng)[48]，成為有免疫抑制禁忌的患者新的治療方案。

6展望

橋本腦病是否為一獨(dú)立疾病還存在很大爭(zhēng)議，對(duì)于橋本腦病的致病機(jī)制、診斷、治療等方面還需要進(jìn)一步的研究明確。甲狀腺抗體與橋本腦病存在高度相關(guān)性，臨床上對(duì)于不明原因甲狀腺抗體陽(yáng)性的腦病患者，應(yīng)當(dāng)考慮是否存在橋本腦病的可能，治療上應(yīng)當(dāng)盡早使用激素治療，若效果不好，可考慮使用血漿置換，靜脈免疫球蛋白治療或加用其他免疫抑制劑。

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[收稿2015-08-15修回2015-09-28]

(編輯許四平)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.035

作者簡(jiǎn)介：章婭(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)免疫學(xué)研究， E-mail：1003457810@qq.com。通訊作者及指導(dǎo)教師：潘速躍(1965年-)，男，博士，主任醫(yī)師、教授，神經(jīng)急危重癥的臨床和基礎(chǔ)研究，E-mail：pansuyue82@qq.com。

中圖分類號(hào)R741.02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)05-0752-05

①本文受國(guó)家自然科學(xué)基金(81200920)資助。