沈文綜述，吳清華審校

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終末期腎臟病對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中及出血事件的影響

沈文綜述，吳清華審校

摘要非瓣膜性心房顫動(dòng)（房顫）是最常見(jiàn)的心律失常，卒中是房顫嚴(yán)重并發(fā)癥之一。終末期腎臟?。‥SRD）與房顫有共同的危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道，ESRD可通過(guò)改變多種生理機(jī)制增加房顫患者的卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)，并與遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。抗凝治療作為房顫患者卒中的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防可使患者獲益，但如何準(zhǔn)確細(xì)致地評(píng)估房顫伴ESRD患者抗凝治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)仍不明確，多項(xiàng)評(píng)價(jià)房顫伴ESRD患者抗凝治療的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果不盡相同。本文就ESRD對(duì)非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中與出血事件的影響進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞綜述；心房顫動(dòng)；腎疾??；血栓形成；出血

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上常見(jiàn)的心律失常，可顯著增加患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道稱，20%的卒中與房顫患者左心房血栓形成有關(guān)[1]。近年來(lái)，終末期腎臟?。‥SRD）對(duì)房顫發(fā)生血栓及出血事件的影響日益受到重視，然而，評(píng)估房顫卒中事件危險(xiǎn)的 CHA2DS2VASc 及 CHADS2評(píng)分中均未包括ESRD，房顫伴ESRD患者抗凝治療的臨床研究結(jié)果不一。因此，如何準(zhǔn)確評(píng)估房顫伴ESRD患者卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)其行安全、有效的抗凝成為研究熱點(diǎn)。

1　ESRD增加房顫發(fā)生

ESRD定義為：需要透析或腎臟移植的急性或慢性腎功能衰竭患者[2]。ESRD與房顫有共同的危險(xiǎn)因素，如年齡、高血壓、糖尿病等。ESRD還可通過(guò)改變多種生理機(jī)制增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能的機(jī)制包括：電解質(zhì)紊亂、交感神經(jīng)興奮異常、腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常等[3]。

ARIC研究認(rèn)為，腎功能損害與房顫發(fā)生密切相關(guān)，且隨著估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）降低和蛋白尿增加，房顫發(fā)生率增加[4]。CRIC研究提示，中晚期慢性腎臟病（CKD）患者中房顫的發(fā)生率為18%，≥75歲的患者中，發(fā)生率為25%[5]。有數(shù)據(jù)顯示，透析患者的房顫發(fā)生率是一般人群的10倍[6]；也有研究認(rèn)為，長(zhǎng)期透析的患者24 h動(dòng)態(tài)心電圖房顫?rùn)z出率比腎功能正常的患者高出10～20倍[7]。

2　ESRD增加房顫卒中事件風(fēng)險(xiǎn)

卒中是房顫患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，ESRD通過(guò)多種機(jī)制增加房顫卒中事件的發(fā)生：D-二聚體、纖維酶原、vWF因子增加，內(nèi)源性抗凝物質(zhì)如蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ降低[8]； CKD通常伴有彌漫的動(dòng)脈粥樣硬化及血管內(nèi)皮功能損害，加速血栓形成[9]；另外，透析患者應(yīng)用的藥物如促紅細(xì)胞生成素等進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集，增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。ESRD患者常伴有頑固性高血壓及出血傾向，從而增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，透析時(shí)血壓下降過(guò)快可導(dǎo)致顱內(nèi)灌注減少，促進(jìn)缺血性卒中的發(fā)生[10]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，房顫伴ESRD患者卒中/全身血栓事件發(fā)生率高于腎功能正常的房顫患者[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：1.83，95%可信區(qū)間（CI）：1.57～2.14，P<0.001][11]。Piccini等[12]認(rèn)為，腎功能不全對(duì)房顫患者卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值僅次于既往卒中病史及短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），與CHA2DS2VASc及CHADS2評(píng)分方案相比，納入腎功能不全的評(píng)分方案R2CHADS2，可導(dǎo)致凈重新分類（NRI）分別提高6.2%和8.2%（C值分別為0.578 和0.575）。

3　ESRD增加房顫出血事件風(fēng)險(xiǎn)

ESRD常伴有高齡、高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等，且飲食受到控制，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。ESRD還可導(dǎo)致多種生理機(jī)制發(fā)生改變，增加房顫抗凝治療時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)：如血小板生成及聚集減少，血小板與血管壁之間的作用減弱；花生四烯酸代謝異常引起的細(xì)胞內(nèi)鈣活動(dòng)異常，血栓素A2、血小板二磷酸腺苷、5-羥色胺、腎上腺素的減少；血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體與vWF因子之間作用減弱；擴(kuò)張血管及抗血小板物質(zhì)增多[8]。透析所需藥物（如肝素）使用不當(dāng)將進(jìn)一步導(dǎo)致房顫伴ESRD患者出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加。

Limdi等[13]研究認(rèn)為，eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）會(huì)增加大出血事件風(fēng)險(xiǎn)；校正高血壓等因素及基因變量后，小出血事件風(fēng)險(xiǎn)也高出2倍（小出血定義為：輕度鼻出血、鏡下血尿、輕度下消化道出血等）。Kooiman等[14]認(rèn)為，與一般房顫患者相比，房顫伴嚴(yán)重腎功能不全的患者出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加（校正后HR：1.66, 95%CI：0.97～2.86），其中最為常見(jiàn)的是上消化道出血和顱內(nèi)出血，致死性出血風(fēng)險(xiǎn)也更高（HR：1.52, 95%CI：0.46～5.02）。該研究還認(rèn)為，房顫伴中度腎功能不全患者和一般房顫患者應(yīng)用華法林抗凝治療時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)相似，但隨著腎功能進(jìn)一步減退，房顫患者華法林抗凝治療時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步增加。

4　房顫伴ESRD患者的抗凝治療

當(dāng)前如何準(zhǔn)確的評(píng)估房顫伴ESRD患者卒中與出血風(fēng)險(xiǎn)仍不明確，廣泛用于一般房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的CHADS2評(píng)分及CHA2DS2-VASc評(píng)分均未納入腎功能不全；而且CHADS2評(píng)分的研究對(duì)象未包括ESRD患者[15]，CHA2DS2-VASc評(píng)分的研究對(duì)象中僅5.8%是腎衰竭患者[16]。CHADS2評(píng)分為6分的房顫患者卒中事件年發(fā)生率約為18.2%[6，15]，在未經(jīng)篩選的房顫伴ESRD患者中，大部分患者的CHADS2評(píng)分<6分，但是卒中事件平均年發(fā)生率為17.4%～24.0%[17]。這意味著，CHADS2評(píng)分可能低估了真實(shí)世界房顫伴透析患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。由此可看出，僅僅使用CHADS2評(píng)分或CHA2DS2-VASc評(píng)分似乎不能充分評(píng)估房顫伴透析患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

HAS-BLED評(píng)分廣泛用于評(píng)估抗凝治療時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)。該方案的研究對(duì)象中透析患者所占的比例小[16]，因此該評(píng)分方案可能低估了真實(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)。

如何對(duì)此類患者進(jìn)行安全有效的抗凝治療亦不明確。2012年加拿大心血管學(xué)會(huì)房顫指南不推薦華法林作為房顫伴透析患者卒中事件的一級(jí)預(yù)防[18]；2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA/ACC）指南認(rèn)為當(dāng)房顫伴透析患者CHA2DS2-VASc評(píng)分＞2分時(shí)可使用華法林[19]。

相關(guān)臨床研究的結(jié)果也不盡相同。Chan等[20]認(rèn)為，校正后相關(guān)危險(xiǎn)因素后，華法林顯著增加房顫伴透析患者缺血性卒中（HR：1.81，95%CI：1.12～2.92）及出血性卒中（HR：2.22，95%CI：1.01～4.91）的發(fā)生。一項(xiàng)數(shù)據(jù)源于DOPPS研究的觀察性研究顯示：華法林不能降低<75歲房顫伴透析患者的卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且會(huì)使＞75歲的患者卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)高出2.2倍[21]。Shah等[22]的一項(xiàng)研究表明：在校正可能的混淆因素后，使用華法林未能顯著減少卒中事件的發(fā)生（校正后HR：1.14，95%CI：0.78～1.67），反而使出血風(fēng)險(xiǎn)增加44%（校正后HR：1.44，95%CI：1.13～1.85）。近日有報(bào)道稱，華法林會(huì)引起血尿、紅細(xì)胞管型阻塞腎小管，加速腎功能惡化，導(dǎo)致不可逆的腎損傷[23]。然而，另一些研究的結(jié)論不盡相同：Olesen等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，使用華法林可減少房顫伴透析患者卒中/死亡事件56%；Knoll等[24]認(rèn)為，房顫伴透析患者未服用華法林，死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加（HR：3.90，95%CI：2.16～7.04，P<0.001）；Abbott等[25]認(rèn)為小劑量使用華法林、密切監(jiān)測(cè)并嚴(yán)格控制國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、使收縮壓＞130 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）可減少卒中風(fēng)險(xiǎn)，不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

新型口服抗凝藥越來(lái)越多用于房顫的抗凝治療。然而，新型口服抗凝藥相關(guān)臨床試驗(yàn)均未納入eGFR<25 ml/（min·1.73 m2）或eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）的患者，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA）推薦達(dá)比加群（75 mg，每天2次）可用于肌酐清除率15～30 ml/min患者的抗凝治療。但是，達(dá)比加群80%通過(guò)腎臟代謝，在老年透析患者體內(nèi)更易造成蓄積，所以歐洲藥品管理局不推薦用于肌酐清除率<30 ml/min的患者[26]，而且越來(lái)越多的報(bào)道宣稱達(dá)比加群將增加上述人群的致死性出血事件[27]。

準(zhǔn)確評(píng)估房顫伴ESRD患者卒中與出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)抗凝治療至關(guān)重要。綜合全面并個(gè)體化評(píng)估患者的一般情況有助于明確患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。有明確的心房血栓、心臟瓣膜換瓣術(shù)后、CHADS2評(píng)分比OBRI評(píng)分高2分、二尖瓣狹窄、卒中及TIA病史的房顫伴透析患者可使用華法林；年齡<65歲且無(wú)危險(xiǎn)因素、未嚴(yán)格控制的高血壓、已使用抗血小板聚集藥物、血管鈣化、大出血病史、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、反復(fù)摔倒、依從性差的患者不宜使用華法林[28]。

透析患者宜小劑量使用華法林，CKD會(huì)使肝臟的P450酶活性下降，影響華法林的生物利用度。華法林治療窗窄，房顫伴透析患者對(duì)華法林更為敏感，INR達(dá)標(biāo)更快，過(guò)度抗凝（INR＞4）的風(fēng)險(xiǎn)也更大。抗凝治療初3個(gè)月內(nèi)因INR不穩(wěn)定，出血事件發(fā)生率更高，而3個(gè)月內(nèi)無(wú)大出血事件發(fā)生似乎預(yù)示著遠(yuǎn)期出血風(fēng)險(xiǎn)更小，而這部分患者抗凝治療的遠(yuǎn)期獲益更大[29]。密切監(jiān)測(cè)INR有助于減少出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于長(zhǎng)期透析的房顫患者推薦治療第1個(gè)月每周測(cè)INR 3次，之后每半個(gè)月監(jiān)測(cè)1次[7]。

目前，房顫抗凝治療INR目標(biāo)值為2.0～3.0。Knoll等[24]認(rèn)為，透析患者常伴有血小板功能受損，并常靜脈使用肝素等藥物，將INR控制在較低水平似乎是合理的（該研究INR均值為2.1，且在隨訪期內(nèi)未發(fā)生卒中事件），但該假設(shè)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5　結(jié)論

當(dāng)前研究證據(jù)尚不足以對(duì)房顫伴ESRD患者的抗凝治療做出建議和推斷，目前尚無(wú)針對(duì)性的抗凝藥物，一般房顫患者的抗凝經(jīng)驗(yàn)也不完全適用于房顫伴ESRD的患者。但ESRD并不能作為抗凝治療的禁忌證，個(gè)體化評(píng)估患者卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)、合理使用抗凝藥物、嚴(yán)格控制INR并定期監(jiān)測(cè)腎功能、控制高血壓等基礎(chǔ)疾病將使患者獲益。

房顫伴透析患者的抗凝治療更加需要臨床醫(yī)生的反復(fù)考量，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。如患者反復(fù)摔倒或發(fā)現(xiàn)癡呆癥可能預(yù)示著腦血管微血管病變及服藥依從性差，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。個(gè)體化評(píng)估和治療還應(yīng)包括血管鈣化的相關(guān)因素，如肥胖、糖尿病、系統(tǒng)性炎癥、糖皮質(zhì)激素的使用、蛋白C和蛋白S缺乏等。左心耳封堵術(shù)[30]、射頻消融術(shù)目前越來(lái)越多地用于臨床，但能否用于房顫伴ESRD患者，但仍需進(jìn)一步研究。

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（編輯:王寶茹）

收稿日期:（ 2015-08-25）

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）02-0192-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.021

作者簡(jiǎn)介：沈文 碩士研究生 主要從事心律失常方面研究 Email:382150684@qq.com 通訊作者：吳清華 Email:ncwqh@163.com

作者單位：330000 江西省南昌市，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心內(nèi)科