王彬浩綜述，夏云龍審校

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地高辛在心房顫動患者中應用的再評價

王彬浩綜述，夏云龍審校

摘要地高辛目前仍廣泛用于心房顫動（房顫）患者心室率控制，但其對于遠期預后影響的循證醫(yī)學證據(jù)不夠充分。部分臨床試驗的事后分析對地高辛的遠期療效進行評價，結果頗具爭議。本文旨在綜述近年來地高辛應用于房顫患者的研究進展，為臨床決策提供一定的借鑒。

關鍵詞綜述； 地高辛；心房顫動；心力衰竭

地高辛治療心房顫動（房顫）和心力衰竭（心衰）歷史久遠，短期使用能有效改善患者癥狀，但是鮮有前瞻性試驗探究地高辛長期應用對于預后的影響。近年來國外一些研究結果表明地高辛用于房顫心室率控制并沒有顯著療效，甚至增加死亡率，但是同時部分針對地高辛應用于房顫患者的結果為中性。

1　地高辛在心房顫動患者中的應用

早期關于地高辛遠期療效評價的臨床試驗可以追溯到DIG研究。該試驗納入左心室射血分數(shù)≤45%的患者，隨機分配至地高辛組（n=3 397）和安慰劑組（n=3 304），平均隨訪37個月后，結果表明使用地高辛并不會增加心衰患者的風險，全因死亡率以及心血管死亡率差異均無統(tǒng)計學意義[1]。

近來部分研究表明地高辛會增加房顫患者的死亡率[2-5]。近期發(fā)表的一篇關于地高辛和房顫的薈萃分析提示我們需重新審視地高辛對房顫患者遠期預后的影響[6]。該薈萃分析共納入11項關于地高辛和房顫的臨床研究，樣本總數(shù)達318 191人次，平均隨訪時間為2.8年。這些研究在統(tǒng)計分析上分別選用Cox回歸和（或）傾向評分匹配，使用Cox回歸分析的研究整體危險比為1.21，而使用傾向評分匹配的研究整體危險比為1.17，提示地高辛會增加房顫患者的死亡率。根據(jù)房顫是否合并心衰進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)房顫合并心衰時使用地高辛會增加15%的死亡風險，房顫不合并心衰的患者使用地高辛會使死亡風險升高18%。Washam等[7]納入14 171名ROCKET AF的研究對象，其中5239例服用地高辛，發(fā)現(xiàn)房顫患者服用地高辛會顯著增加全因死亡率、心血管死亡率以及猝死風險。Turakhia等[8]從TREAT-AF研究中篩選122 465例患者（其中28 679例服用地高辛），分別使用多因素校正和傾向評分匹配后的Cox比例風險模型分析數(shù)據(jù)，同樣提示應用地高辛增加房顫患者死亡率。

但上述研究存在以下幾個問題：第一，部分研究未納入患者的紐約心臟協(xié)會心功能分級及左心室射血分數(shù)，無法針對心衰嚴重程度進行校正。第二，各研究納入的患者人群性別比例失調(diào)現(xiàn)象較嚴重，且應用地高辛的患者年齡偏大，人群代表性可能不足。第三，服用地高辛的患者合并心衰、糖尿病以及持續(xù)性房顫的比例均較未服用地高辛組高，可能會對結果造成一定影響。第四，目前對于房顫心室率控制的目標值仍然存在爭議，對于不同的心室率目標值使用的藥物種類及藥物劑量會有一定的差異，這樣對于結果會造成不確定性。因此，這些研究結果對于臨床長期應用地高辛控制心室率預后評價的指導意義值得商榷。

更為重要的是，另外一些研究結果顯示，地高辛用于房顫心室率控制并不會增加死亡率及致心律失常風險[9-14[9]。Mulder等[12]納入RACE II研究中614例永久性房顫患者（其中284例使用地高辛），發(fā)現(xiàn)使用地高辛并不會增加房顫患者心血管死亡率、全因死亡率和心衰入院率。Allen等[13]使用ORBIT-AF研究數(shù)據(jù)進行事后分析，納入9 619例房顫患者（其中2 267例一直服用地高辛，681例間斷使用地高辛），每6個月隨訪一次，連續(xù)隨訪3年，結果發(fā)現(xiàn)地高辛與房顫死亡率增加無關（持續(xù)地高辛使用組危險比1.04，間斷地高辛使用組危險比1.05）。但是這些提示地高辛不會增加房顫患者死亡率的研究也存在一些不足：首先，這些研究得到的危險比并未進行相關混雜因素校正，或者僅對部分已知的混雜因素校正。其次，目前地高辛主要用于治療房顫合并心衰的患者，這類患者往往需要同時服用其他藥物，這些藥物可能能夠改善患者預后，降低全因死亡率，從而使得地高辛組的死亡率比實際情況偏低。此外，使用地高辛的患者一般病情較重，此時患者的死亡為地高辛所致，還是自身疾病所致，仍存有爭議。加之心室率控制目標的不確定性以及事后分析的局限性，使得對于地高辛遠期療效的評價依然沒有結論。

而使上述爭議達到高峰的是AFFIRM研究的兩項事后分析得到完全相反的結果。Washam等[7]將地高辛使用情況作為時間依賴性變量，完全納入AFFIRM研究的460名研究對象，并使用多變量Cox比例風險模型以及傾向評分校正，結果顯示使用地高辛會顯著增加房顫患者全因死亡率（風險比1.46）。而Gheorghiade等[14]使用傾向評分，對隨訪全程使用地高辛和不使用地高辛的患者進行匹配，得到來源于AFFIRM研究的878對基線資料可比的研究對象，他們的結果提示，地高辛用于房顫患者并不會增加全因死亡率（風險比1.06）。

使用同樣的數(shù)據(jù)庫，為什么得到的結果完全相反？仔細分析不難發(fā)現(xiàn)這兩項事后研究對于地高辛使用情況的定義存在差異。Whitbeck等將地高辛使用情況作為時間依賴性變量，但是其中有一部分患者中途因新發(fā)心衰而加用地高辛控制癥狀，且相當一部分患者在隨訪過程中死亡，這些患者的死亡可能是由于新發(fā)的心衰所致，而與使用地高辛無關，這可能會增加服用地高辛患者的死亡率。而Gheorghiade等選取AFFIRM研究中全程使用地高辛的患者，中途停用地高辛的患者都被剔除，但其中有相當一部分患者因為病情惡化而改用其他藥物，這樣有可能導致服用地高辛組的全因死亡率偏低。

綜上，目前的研究結果尚無法針對地高辛是否應該繼續(xù)應用于臨床這個問題給出明確的答復，而造成這個問題的原因在于以下幾個方面：第一，地高辛應用于房顫主要是因為其具有控制心室率的作用，而目前房顫患者心室率控制的目標仍有一定爭議。Van Gelder等[15]的研究表明，嚴格的心室率控制（靜息狀態(tài)下<80次/min，運動時<110次/min）和寬松的心室率控制（靜息狀態(tài)下<110次/min），二者的獲益并沒有明顯統(tǒng)計學差異。Siu等[16]的研究結果提示，鈣拮抗劑在控制心室率方面明顯優(yōu)于地高辛，但是地高辛所具備的降低心室率能力可能足以使房顫患者在遠期療效上獲益。第二，目前地高辛應用于房顫的前瞻性研究證據(jù)有限，絕大部分是在之前的大型臨床試驗基礎上進行的事后分析，而這些臨床試驗在設計之初并沒有將地高辛與房顫作為其中的研究內(nèi)容，直接使用這些研究數(shù)據(jù)，需要對患者人群進行篩選，這樣不能做到隨機化，選擇偏倚無法避免。

第三，目前針對房顫和地高辛的研究大多缺乏地高辛的劑量和血藥濃度監(jiān)測。地高辛的治療窗較窄，過去認為在安全濃度范圍內(nèi)地高辛血藥濃度較高時獲益更大，但研究表明低血藥濃度時即可獲益[17]，而過高的血藥濃度會使患者死亡率大幅升高[18]。DIG研究的事后分析發(fā)現(xiàn)低血藥濃度（0.5～0.9 ng/ml）地高辛組的死亡率低于安慰劑組，當血藥濃度≥1.0 ng/ml時，地高辛組死亡率高達41.7%[19]。所以地高辛的劑量以及血藥濃度對于房顫和地高辛的研究至關重要，想要準確評價地高辛與房顫患者死亡率之間的聯(lián)系，應當將這個因素納入研究范圍。

2　地高辛在目前心房顫動指南中的地位及應用建議

控制心室率是房顫治療的基本目標之一，充分的心室率控制能夠使患者左心室射血分數(shù)明顯升高[20]。常用的心室率控制藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑以及洋地黃類藥物[21]。幾十年前地高辛是治療房顫和心衰的一線藥物，但是由于地高辛用于治療房顫的前瞻性研究證據(jù)匱乏，尤其是近年來的一些臨床研究進一步突顯了地高辛遠期應用的負面影響，所以地高辛在房顫指南中的地位逐漸下降。

2012年歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布的房顫指南推薦使用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑以及洋地黃類藥物，或者兩兩聯(lián)合控制心室率（I類推薦）；地高辛適用于心衰和左心室功能不全的患者以及靜息生活方式的患者（IIa類推薦）[22]。2014年美國心臟協(xié)會（AHA）、美國心臟病學會（ACC）及美國心律學會（HRS）聯(lián)合發(fā)布的房顫指南依然推薦使用地高辛控制心室率，但僅作為β受體阻滯劑和鈣拮抗劑的備選。指南中指出地高辛僅可控制靜息狀態(tài)下的心室率，在運動狀態(tài)下無效，故推薦與β受體阻滯劑（或鈣拮抗劑）聯(lián)合應用以同時控制靜息及運動狀態(tài)下的心室率（IIa類推薦）。對于房顫合并心衰的患者，推薦首選地高辛之外的其他藥物，其他藥物控制欠佳時再考慮地高辛[23]。其他協(xié)會發(fā)布的指南對于地高辛的推薦幾乎大同小異[24-26]。

3　地高辛在臨床中應用的其他獲益與風險

目前對于地高辛對遠期預后的影響尚無定論，而近年來一些研究提示我們需警惕地高辛臨床應用中可能存在的其他風險。

房顫患者服用地高辛能夠升高細胞內(nèi)鈣離子濃度，促使血管內(nèi)皮激活因子和血小板的CD62P表達水平升高[27]，同時血小板-白細胞聚集體也會增加，可能導致血栓形成風險升高，繼而引起心血管事件發(fā)生風險升高[28]。已經(jīng)有相關文獻報道地高辛用于房顫患者會增加腦卒中的發(fā)生率[29, 30]。此外，地高辛可能還會增加絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)生風險[31]。

地高辛50%～70%經(jīng)過腎臟代謝，因此終末期腎臟病患者易受地高辛的影響。一項研究納入120 000例血液透析的患者，結果顯示服用地高辛會使死亡率升高28%[32]。對于終末期腎臟病服用地高辛的患者，在透析之前血鉀離子濃度過低是死亡率升高的影響因素，因為低鉀血癥可能會增加地高辛中毒的可能性。因此對于腎功能異常的患者，應當嚴格控制地高辛的劑量以及監(jiān)測其血藥濃度和鉀離子濃度，避免出現(xiàn)嚴重的不良反應。

4　結語和展望

地高辛應用于臨床有上百年的歷史，尤其是對于房顫合并心衰的患者，為指南推薦藥物。目前針對地高辛和房顫的研究結果并不統(tǒng)一，且都有一定的局限性，使得地高辛是否可以用于房顫心室率控制目前仍頗具爭議。爭議仍會繼續(xù)，但不能因此而徹底放棄地高辛在臨床中的應用。為了降低地高辛應用的風險，在處方時應注意地高辛的適應證以及定期監(jiān)測血藥濃度。地高辛的去留之爭，還期待更多的國際多中心、大型前瞻性臨床試驗來給出答案。

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（編輯: 常文靜）

(收稿日期:2015-08-16）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）02-0195-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.022

作者簡介：王彬浩 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要研究方向為心律失常 Email: wangbinhao0504@163.com 通訊作者：夏云龍 Email: yunlong_xia@126.com

基金項目：國家自然基金（批準號81270247）

作者單位：116000 遼寧省大連市，大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心律失?？?/p>