陳光華

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081)

我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)工作研究與思考

陳光華

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081)

分析了國家標(biāo)準(zhǔn)的概念、我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系的構(gòu)成，介紹了我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系的歷史和現(xiàn)狀，指出了現(xiàn)階段我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作中存在問題及其原因，提出了統(tǒng)一認識、按照全新思路開展《獸藥典》制定、加強對企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的備案審查、做好疫苗效果評價用強毒株的篩選、完善相關(guān)法律法規(guī)并做好與標(biāo)準(zhǔn)體系的銜接5項建議。

獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化；標(biāo)準(zhǔn)體系；國家標(biāo)準(zhǔn)；企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

Key words: veterinary biological products; standardization; standard system; national standard; enterprise standard

Key words: veterinary biological products; standardization; standard system; national standard; enterprise standard

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是用于判定產(chǎn)品質(zhì)量狀況的尺子，這把尺子本身的質(zhì)量水平直接影響著產(chǎn)品質(zhì)量判定的科學(xué)性。對不同階段的產(chǎn)品進行質(zhì)量判定的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有所不同，對于質(zhì)量穩(wěn)定性較差的產(chǎn)品更應(yīng)如此。獸醫(yī)生物制品是一類特殊產(chǎn)品，對其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的管理，既應(yīng)符合一般產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)律和要求，又應(yīng)符合該類產(chǎn)品的特點。自新中國成立以來，我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作取得了顯著進步。但在新的市場經(jīng)濟背景下，我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作仍沿著固有方向前行，導(dǎo)致我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作表現(xiàn)出與其他國家或我國其他行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化工作相比極不協(xié)調(diào)的特點，并嚴重制約著我國對獸醫(yī)生物制品質(zhì)量監(jiān)管、文號審批、新藥注冊等方面的深度改革。為此，有必要對我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作，特別是獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)工作進行廣泛討論，以期形成共識，明確方向，推動改革。

1 關(guān)于獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)體系的基本認識

《中華人民共和國標(biāo)準(zhǔn)化法》[1](以下簡稱《標(biāo)準(zhǔn)化法》)中對“標(biāo)準(zhǔn)”有如下規(guī)定：對需要在全國范圍內(nèi)統(tǒng)一的技術(shù)要求，應(yīng)當(dāng)制定國家標(biāo)準(zhǔn)；對沒有國家標(biāo)準(zhǔn)而又需要在全國某個行業(yè)范圍內(nèi)統(tǒng)一的技術(shù)要求，可以制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在公布國家標(biāo)準(zhǔn)之后，該項行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)即行廢止；企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品沒有國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，作為組織生產(chǎn)的依據(jù)；國家鼓勵企業(yè)制定嚴于國家標(biāo)準(zhǔn)或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)內(nèi)部適用?！东F藥管理條例》[2](以下簡稱《條例》)第45條規(guī)定：農(nóng)業(yè)部發(fā)布的所有獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均為獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)?！东F藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]規(guī)定：獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)上述規(guī)定，結(jié)合獸醫(yī)生物制品特點和我國管理現(xiàn)狀，可以得出一些結(jié)論。一是《條例》中關(guān)于“國家標(biāo)準(zhǔn)”的概念與《標(biāo)準(zhǔn)化法》存在明顯差異。根據(jù)《條例》，國家政府發(fā)布的就是國家標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)《標(biāo)準(zhǔn)化法》，在全國范圍內(nèi)普遍適用的標(biāo)準(zhǔn)才是國家標(biāo)準(zhǔn)，“通用性”才是“國家標(biāo)準(zhǔn)”的基本特征和要求。正是《條例》中關(guān)于國家標(biāo)準(zhǔn)的定義，導(dǎo)致了我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)混亂和標(biāo)準(zhǔn)化工作仍在黑暗中前行。二是行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和國家標(biāo)準(zhǔn)不能同時并存。由于我國對獸醫(yī)生物制品的技術(shù)要求一旦在農(nóng)業(yè)行業(yè)內(nèi)得到統(tǒng)一，也就意味著在全國范圍內(nèi)得到統(tǒng)一，因此可以說，農(nóng)業(yè)部組織制定的獸醫(yī)生物制品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)實際上相當(dāng)于國家標(biāo)準(zhǔn)。三是獸醫(yī)生物制品生產(chǎn)企業(yè)需制定每個制品的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。對于一般產(chǎn)品而言，國家“鼓勵”制定嚴于國家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；但是，對于性質(zhì)不夠穩(wěn)定、制品質(zhì)量在保存期內(nèi)明顯下降是大概率事件的獸醫(yī)生物制品而言，國家應(yīng)“強制”企業(yè)制定遠嚴于國家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。我國按照國際上的通行做法，對獸醫(yī)生物制品實行批簽發(fā)管理，其基本立足點也正在于此。四是我國獸醫(yī)生物制品的標(biāo)準(zhǔn)體系應(yīng)由兩級組成：一是國家標(biāo)準(zhǔn)，二是企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

2 我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系歷史和現(xiàn)狀

盡管獸醫(yī)生物制品質(zhì)量控制中還涉及到原輔料標(biāo)準(zhǔn)、中間產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，但我們通常最關(guān)注的仍是成品標(biāo)準(zhǔn)。本文所述標(biāo)準(zhǔn)即是指成品標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 國家標(biāo)準(zhǔn) 我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系中包含了不同形式的國家標(biāo)準(zhǔn)，形成了所謂的“國家標(biāo)準(zhǔn)體系”。

規(guī)程：自解放初以來，農(nóng)業(yè)部一直積極組織制定《獸醫(yī)生物制品制造及檢驗規(guī)程》[4](不同時期的名稱有所不同，以下簡稱《規(guī)程》)，用以規(guī)范各獸醫(yī)生物制品企業(yè)生產(chǎn)和檢驗。曾在有限范圍內(nèi)發(fā)布并實施1952年版、1957年版、1959年版、1963年版、1970年版、1973年版、1984年版、1992年版和2000年版《規(guī)程》。1988年至1990年，隨著新制品審查工作的開展，農(nóng)業(yè)部還發(fā)布了一些單個制品的規(guī)程單行本。1991年前，《規(guī)程》是我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系中的唯一形式。自1991年至今，在發(fā)布各制品規(guī)程單行本的同時，還將規(guī)程中的成品檢驗和制品使用等部分內(nèi)容單列為“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”予以發(fā)布。

獸藥典：從1990年開始，我國借鑒國外和我國藥品管理部門做法，組建中國獸藥典委員會，并由其陸續(xù)制定了只含有成品檢驗方法和標(biāo)準(zhǔn)、可以公開發(fā)布實施的《中華人民共和國獸藥典》[5](簡稱《獸藥典》)。1990年版《獸藥典》一部收載了36個生物制品標(biāo)準(zhǔn)，2000年版獸藥典一部收載了46個生物制品標(biāo)準(zhǔn)，2005年和2010年均以《獸藥典》三部形式發(fā)布了我國部分生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)。

在新獸藥和進口獸藥注冊評審中，對通過評審的制品，陸續(xù)將注冊申請單位起草的標(biāo)準(zhǔn)以新生物制品規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單行本和進口生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單行本形式發(fā)布。

農(nóng)業(yè)部還根據(jù)動物疫病防控工作需要臨時組織制定并發(fā)布了部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如狂犬病活疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、政府采購專用豬瘟活疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、小反芻獸疫活疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系至少由4類標(biāo)準(zhǔn)組成：規(guī)程委員會審查、農(nóng)業(yè)部發(fā)布的“規(guī)程”合訂本；評審委員會(后為評審專家組)審查、農(nóng)業(yè)部發(fā)布的各制品“規(guī)程”單行本；獸藥典委員會審查、農(nóng)業(yè)部發(fā)布的“獸藥典”；評審委員會(后為評審專家組)審查、農(nóng)業(yè)部發(fā)布的各制品“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”單行本。

根據(jù)《條例》規(guī)定，農(nóng)業(yè)部發(fā)布的所有標(biāo)準(zhǔn)均有同等法律地位和效力。也就是說，中國獸藥典委員會審查的標(biāo)準(zhǔn)與獸藥評審委員會或?qū)＜医M評審的標(biāo)準(zhǔn)處于同一層級；經(jīng)過反復(fù)評價和修訂后的標(biāo)準(zhǔn)與首次發(fā)布的新獸藥標(biāo)準(zhǔn)處于同一層級；以國家標(biāo)準(zhǔn)制修訂專業(yè)機構(gòu)(獸藥典委員會)提出的標(biāo)準(zhǔn)草案為基礎(chǔ)審批發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)，與以各企業(yè)或研發(fā)單位提出的標(biāo)準(zhǔn)草案為基礎(chǔ)審批發(fā)布的新藥和進口藥標(biāo)準(zhǔn)處于同一層級。其中的不合理性已可略窺一斑。

2.2 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 盡管《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中對企業(yè)制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)提出了要求，但一直未在國家層面上建立企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)審批或備案程序，獸藥GMP檢查驗收中也未對各企業(yè)各制品的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定的科學(xué)性進行深入檢查。因此可以認為，我國對獸醫(yī)生物制品企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)尚未進行有效管理。目前的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定工作均由各企業(yè)自主把握，多數(shù)企業(yè)尚未給予足夠重視。多數(shù)企業(yè)多數(shù)產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)項目和控制限量與發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)基本相同。少數(shù)企業(yè)、少數(shù)產(chǎn)品、少數(shù)項目的控制限量，較國家標(biāo)準(zhǔn)略有提高，提高幅度的依據(jù)主要是經(jīng)驗，而非試驗數(shù)據(jù)。

3 存在問題及其原因分析

3.1 概念錯誤，標(biāo)準(zhǔn)混亂 《條例》)中關(guān)于獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)的定義與國家法律(《標(biāo)準(zhǔn)化法》)不符，是引起我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作混亂的根源。在意識到《條例》中有關(guān)條款存在問題后，《獸藥管理條例釋義》中對“獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)”的概念做出正確調(diào)整，遺憾的是這種調(diào)整未得到真正貫徹。實際工作中，始終由農(nóng)業(yè)部審批發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)，供監(jiān)管部門和生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位共同執(zhí)行，使得我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系中只有“國家標(biāo)準(zhǔn)”，不同標(biāo)準(zhǔn)間未體現(xiàn)出層次結(jié)構(gòu)的差異，具體內(nèi)容上未體現(xiàn)“共性”和“個性”間的差異，“標(biāo)準(zhǔn)體系”之說在獸醫(yī)生物制品行業(yè)毫無體現(xiàn)。

無論是規(guī)程、獸藥典，還是各“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”單行本，其限量指標(biāo)均是有指效期內(nèi)的最低標(biāo)準(zhǔn)，因此，這些標(biāo)準(zhǔn)顯然不能用于企業(yè)出廠檢驗和批簽發(fā)審核。另一方面，上述各種形式的標(biāo)準(zhǔn)均是指特定企業(yè)、特定制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不具備國家標(biāo)準(zhǔn)的通用性特征，顯然也都不是真正意義上的“國家標(biāo)準(zhǔn)”。因此，可以說，我國已經(jīng)發(fā)布和實施的各類獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)，既不是國家標(biāo)準(zhǔn)，也不是企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，既不應(yīng)用于監(jiān)督檢驗，又不能用于企業(yè)出廠檢驗。

3.2 對獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作的重要影響認識不足 幾十年來獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作并未給我國帶來一部真正的國家標(biāo)準(zhǔn)，其對行業(yè)的影響十分巨大，但很少有人對這些影響進行過深入研究。

3.2.1 沒有真正的獸醫(yī)生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)，是同類生物制品質(zhì)量無法公正比較、實際使用效果無法保證的根本原因。沒有真正的國家標(biāo)準(zhǔn)，就失去了衡量同類產(chǎn)品中不同產(chǎn)品質(zhì)量的共用公平尺子。比如：沒有通用的疫苗安全檢驗標(biāo)準(zhǔn)，各種類型的佐劑疫苗都能在自我評價安全的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上獲得通過；沒有統(tǒng)一的效力檢驗標(biāo)準(zhǔn)，同一疾病多個毒株的疫苗效力都可以在自行建立的效力檢驗系統(tǒng)(特別是用疫苗株或其親本株進行攻毒的效力檢驗系統(tǒng))內(nèi)被自行判定為有效(進口疫苗尤為突出)。

3.2.2 沒有真正的獸醫(yī)生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)，是造成我國生物制品生產(chǎn)企業(yè)過多、文號過多、低水平重復(fù)的深層次原因。我國生物制品企業(yè)過多、低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴重，其主要政策性因素在于具有中國特色的文號管理辦法使得大量沒有研發(fā)能力的生產(chǎn)企業(yè)可以通過不同形式(如共享、受讓)獲得生產(chǎn)其他企業(yè)產(chǎn)品的文號。而其更深層次原因則是，自解放初以來就將國家標(biāo)準(zhǔn)做成了全國各企業(yè)可以照搬照抄的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。一旦將國家標(biāo)準(zhǔn)做成通用標(biāo)準(zhǔn)、讓國家標(biāo)準(zhǔn)回歸其本來作用后，企業(yè)再也不能將國家標(biāo)準(zhǔn)照搬照抄為企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)了，此時，企業(yè)如要生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，必須開展一系列研究并制定出科學(xué)合理的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。要達到這樣的要求，對研發(fā)力量和財力不足的企業(yè)而言，將是一件十分困難的事。

3.2.3 未能科學(xué)界定國家標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)定義和作用是生產(chǎn)企業(yè)參與質(zhì)量檢驗方法研究積極性備受打擊的重要原因。目前的標(biāo)準(zhǔn)一旦發(fā)布為國家標(biāo)準(zhǔn)后，各企業(yè)只能忠實執(zhí)行，在按GMP要求制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時唯一可做的就是提高限量標(biāo)準(zhǔn)，而改變檢驗方法是絕無可能實現(xiàn)的。因此，生物制品生產(chǎn)企業(yè)在完善和改進標(biāo)準(zhǔn)、使用檢驗新方法方面毫無發(fā)揮主觀能動性的空間。這就造成了企業(yè)檢驗方法雷同、免疫攻毒效力檢驗過多的問題。

注冊審批中的制品一經(jīng)通過，申報單位經(jīng)過潛心研究后提出的檢驗方法和標(biāo)準(zhǔn)都被公開，其他單位即可模仿或照搬，這種做法本身對各研發(fā)單位積極開展檢驗新方法新技術(shù)研究也是很大的打擊。

3.2.4 未能科學(xué)區(qū)分國家標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是國家監(jiān)督檢驗資源利用效能低下的根本原因。在目前的標(biāo)準(zhǔn)化工作模式下，企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和國家標(biāo)準(zhǔn)不分，同類制品存在眾多的、差異極其明顯的標(biāo)準(zhǔn)，而注冊檢驗、文號復(fù)核檢驗、監(jiān)督檢驗中又必須按照各制品的方法進行檢驗，導(dǎo)致檢驗結(jié)果可比性不高、公正性不足、檢驗工作繁瑣、效率不高、檢驗資源利用效能低下。

3.3 深受舊觀念約束，獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作繼承有余創(chuàng)新不足 我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作多在沿用不科學(xué)的老觀念老做法，計劃經(jīng)濟色彩十分濃厚。在1952年版至2000年版《規(guī)程》的制修訂中，始終堅持“國家發(fā)布、企業(yè)執(zhí)行”的計劃經(jīng)濟理念，由農(nóng)業(yè)部和中監(jiān)所組織有關(guān)單位制定各制品通用規(guī)程，供國內(nèi)所有生產(chǎn)企業(yè)共享。制定我國首部《獸藥典》(1990年版)時，只是從當(dāng)時的《規(guī)程》中選取了36個制品標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)文字和格式規(guī)范后，載入《獸藥典》一部，就成了中國歷史上第一部獸醫(yī)生物制品藥典標(biāo)準(zhǔn)。此后3版(2000年版、2005年版、2010年版)獸藥典乃至即將完稿的2015年版獸藥典制定中仍繼續(xù)沿襲第一版獸藥典制定的工作思路。

我國《獸藥典》之外還存在數(shù)量持續(xù)增加的大量國家標(biāo)準(zhǔn)，即不斷審批和發(fā)布的新生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進口生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)均由注冊評審機構(gòu)審查后報農(nóng)業(yè)部審批發(fā)布，供有關(guān)企業(yè)執(zhí)行。

縱觀我國獸醫(yī)生物制品的審批和標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布工作歷史，盡管局部出現(xiàn)過一些變化，包括從僅發(fā)布規(guī)程到同時發(fā)布規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、從沒有國家政府制定發(fā)布的《獸藥典》到1990年首次發(fā)布《獸藥典》，但從實質(zhì)內(nèi)容上看，這些變化均立足于將規(guī)程中的“成品檢驗”項下內(nèi)容予以公開發(fā)布，強制企業(yè)執(zhí)行。這些標(biāo)準(zhǔn)一經(jīng)發(fā)布，即使原起草單位提出修訂，也極難實現(xiàn)。

3.4 未能學(xué)習(xí)借鑒國際先進做法，及時調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)化工作思路 將我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作與國際先進做法進行比較研究，孰優(yōu)孰劣就能一目了然。我們的比較對象通常是歐美藥典。通過比較中國、美國、歐洲藥典的獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)，能發(fā)現(xiàn)很多顯著差別。一是數(shù)量上的差異，《歐洲藥典》[6]中收載的獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)只有76個，《美國聯(lián)邦法規(guī)》[7]收載了82個標(biāo)準(zhǔn)(包括4個診斷試劑、5個抗體標(biāo)準(zhǔn)，其他為細菌活疫苗、細菌滅活疫苗、病毒活疫苗、病毒滅活疫苗，另有54個標(biāo)準(zhǔn)未公開)，而《中國獸藥典》收載了123個，且眾所周知中國的獸藥典之外還存在數(shù)倍的、具有同等法律效力的生物制品標(biāo)準(zhǔn)，而且，按照目前的生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作思路，我國的生物制品標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量會持續(xù)快速增加。二是檢驗項目，歐美藥典僅就核心質(zhì)量指標(biāo)加以限定，而我國標(biāo)準(zhǔn)中包含了大量非核心指標(biāo)(如顏色、裝量、劑型、穩(wěn)定性、黏度、真空度)。三是具體內(nèi)容和體例。歐美生物制品標(biāo)準(zhǔn)都包含菌毒種標(biāo)準(zhǔn)，突出強調(diào)了菌毒種的重要性，而我國標(biāo)準(zhǔn)中只有成品標(biāo)準(zhǔn)。四是我國的國家標(biāo)準(zhǔn)中還有大量診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)。

20世紀80年代末，正是向發(fā)達國家和地區(qū)學(xué)習(xí)、制定出既與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌又符合我國《標(biāo)準(zhǔn)化法》的獸醫(yī)生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)的好時機。遺憾的是，當(dāng)時未能有組織地加強對發(fā)達國家獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化工作成功經(jīng)驗的研究和學(xué)習(xí)，而是沿襲此前的老一套做法，將規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)簡單地移植到獸藥典中。如果說，從規(guī)程中移植過來的這些標(biāo)準(zhǔn)還帶有一點點國家標(biāo)準(zhǔn)的特征(企業(yè)共同制定、共同執(zhí)行)的話，此后幾版獸藥典制定中將特定企業(yè)、特定制品的特定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)載入獸藥典，則使獸藥典標(biāo)準(zhǔn)徹底失去了其通用性特征，從而使得我國獸醫(yī)生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)制定工作在錯誤的道路上越走越遠。

4 對策及建議

4.1 統(tǒng)一認識，規(guī)范程序，厘清責(zé)任 首先要統(tǒng)一對獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)含義和作用的理解，才有可能建立起符合《中華人民共和國標(biāo)準(zhǔn)化法》以及與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌的我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系，使國家標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)分離，各自發(fā)揮其應(yīng)有作用。

須樹立以《中國獸藥典》為唯一的獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)的思想(除需保密的國家標(biāo)準(zhǔn)外，所有獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)載入獸藥典)。將目前以獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)形式存在的獸藥典、生物制品規(guī)程、進口生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、新生物制品規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等全部廢止。將企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定為供制品出廠檢驗用的標(biāo)準(zhǔn)，并回歸到規(guī)程中去，在規(guī)程之外不再發(fā)布任何質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。未來的獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系應(yīng)由兩部分組成：公開發(fā)布的《中華人民共和國獸藥典》和分別對應(yīng)于每個企業(yè)每個制品的、不予公開發(fā)布的《制造及檢驗規(guī)程》(即：一個文號對應(yīng)一個規(guī)程)。

規(guī)范國家標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布工作程序。與標(biāo)準(zhǔn)化工作主管部門溝通，按照法定程序制定并發(fā)布真正的獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)(即獸藥典)，并給以規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)編號，作為監(jiān)督檢驗依據(jù)。對新注冊的生物制品，除獸藥典中尚未制定其國家標(biāo)準(zhǔn)的個別新制品外，不再公開發(fā)布任何標(biāo)準(zhǔn)；對尚無國家標(biāo)準(zhǔn)的新制品，需另行制定國家標(biāo)準(zhǔn)，并作為獸藥典的增補內(nèi)容予以發(fā)布。

明確國家標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的作用。國家標(biāo)準(zhǔn)用作監(jiān)督檢驗的判定依據(jù)，并作為制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為本企業(yè)特定產(chǎn)品出廠檢驗的判定依據(jù)和批簽發(fā)審核依據(jù)。

分清獸藥標(biāo)準(zhǔn)化工作責(zé)任。制定國家標(biāo)準(zhǔn)屬政府管理責(zé)任。但是，由于國家標(biāo)準(zhǔn)的制定涉及到廣大企業(yè)利益，因此須在發(fā)布實施前充分征求相關(guān)企業(yè)意見，努力達成共識。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定屬企業(yè)行為，只要各企業(yè)能提供充分資料證明其企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)足以保證產(chǎn)品質(zhì)量，有關(guān)審批部門就應(yīng)批準(zhǔn)其使用。

4.2 摒棄舊觀念，勇于改革，按照全新思路開展《獸藥典》制定工作 要將《獸藥典》做成真正的國家標(biāo)準(zhǔn)并發(fā)揮其應(yīng)有作用，須努力扭轉(zhuǎn)長期以來將企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)審批發(fā)布為國家標(biāo)準(zhǔn)的陳舊觀念和不合理做法。今后的獸藥典編制工作中，必須徹底跳出前5版獸藥典的框架，另起爐灶，采取全新思路編制《獸藥典》：以疾病種類為基礎(chǔ)，結(jié)合產(chǎn)品特性(是否含有活的微生物)，制定適用于同類制品中所有制品(而不是只適用于特定企業(yè)、特定毒株或特定工藝的特定制品)的制品標(biāo)準(zhǔn)，并對總則和附錄內(nèi)容進行較大幅度的修訂，突出“通用性”和“指導(dǎo)性”(即對企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定工作的指導(dǎo)作用)。

制定獸藥典制品標(biāo)準(zhǔn)時，須由獸藥典委員會根據(jù)我國現(xiàn)階段的生產(chǎn)、檢驗技術(shù)條件、國際標(biāo)準(zhǔn)以及歐美發(fā)達國家和地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)狀況、國內(nèi)獸醫(yī)生物制品質(zhì)量水平等，就產(chǎn)品的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)提出檢測方法和限度指標(biāo)。具體工作中可將所有相關(guān)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為參考之一，但絕不是唯一依據(jù)。國家標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用最為成熟和被廣泛認可的、經(jīng)典的、適用范圍最廣的方法，限度指標(biāo)達到產(chǎn)品基本質(zhì)量要求即可。

按全新思路編制《獸藥典》，可能存在一定困難。首先是對制定通用標(biāo)準(zhǔn)的顧慮和懷疑，尤其是：針對采用免疫原性不同的毒株制備的疫苗，能否或是否應(yīng)該制定通用的檢驗標(biāo)準(zhǔn)。事實上，歐美各類獸醫(yī)活疫苗的通用標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于含量的標(biāo)準(zhǔn)實際上是不通用的。美國的病毒活疫苗成品含量標(biāo)準(zhǔn)與毒種的免疫原性試驗劑量相聯(lián)系(不低于免疫原性試驗中所用病毒含量的5倍)，歐洲藥典規(guī)定不低于說明書中標(biāo)明的最低含量。兩種科學(xué)的處理方式極大提高了標(biāo)準(zhǔn)的包容性，使得制定以疫病類別為基本分類依據(jù)的各類制品的通用標(biāo)準(zhǔn)成為可能。也就是說，通用標(biāo)準(zhǔn)中容許了不通用指標(biāo)的存在。正確理解“通用標(biāo)準(zhǔn)”的含義，有利于解決上述擔(dān)憂。二是工作量大。要在一個獸藥典修訂周期(一個周期為5年，有效工作時間通常大約為3年)內(nèi)，以國際標(biāo)準(zhǔn)、歐盟等地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)達國家的國家標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)600多個制品標(biāo)準(zhǔn)以及科技文獻為基礎(chǔ)，從零開始完成近100個新標(biāo)準(zhǔn)的起草、復(fù)核、審查，其中的工作量和工作難度不免令人望而生畏。三是全新《獸藥典》三部實施后可能帶來一系列新問題，特別是在原有標(biāo)準(zhǔn)化工作理念基礎(chǔ)上建立起來的有關(guān)制度、規(guī)定、做法如不能進行有效調(diào)整，全新《獸藥典》三部將無法貫徹實施。比如，統(tǒng)一使用的攻毒用強毒株供應(yīng)不上、新的獸藥典標(biāo)準(zhǔn)不能用于文號審批的應(yīng)對措施跟不上、獸藥典三部是唯一國家標(biāo)準(zhǔn)的地位得不到確立等，都可能令全新《獸藥典》三部無法實施。四是部分研發(fā)、生產(chǎn)單位擔(dān)心全新《獸藥典》三部實施后，按照原標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格的制品將不符合新的通用國家標(biāo)準(zhǔn)要求(如用制苗用毒株攻毒合格的疫苗，經(jīng)統(tǒng)一供應(yīng)的流行株強毒攻毒后，完全存在檢驗結(jié)果不符合規(guī)定的可能)。

因此，要加強獸藥典編制工作研究，尤其要組織力量對美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)藥典和獸藥典以及我國人用藥典工作的有關(guān)理念、指導(dǎo)思想、進展、藥典收載內(nèi)容、作用、標(biāo)準(zhǔn)體系等進行系統(tǒng)研究。一旦掌握了國際上藥典工作的通行做法，按照通行做法開展我國《獸藥典》三部編制工作也就成了順理成章的事。此外，還要加強預(yù)測和分析，就全新《獸藥典》三部順利實施需要的技術(shù)條件和政策支持、實施后可能引發(fā)的新問題進行預(yù)測，并謀劃好對策。

4.3 加強對企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的備案審查工作 一旦將《獸藥典》編制成真正的國家標(biāo)準(zhǔn)后，對各企業(yè)注冊的每個制品，只需批準(zhǔn)一個供其出廠檢驗和批簽發(fā)審核的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)即可。

企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的參數(shù)可以比國家標(biāo)準(zhǔn)多得多，各企業(yè)可根據(jù)其產(chǎn)品工藝和質(zhì)量特點增加自認為必要的質(zhì)量控制參數(shù)；企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方法可以是不同于國家標(biāo)準(zhǔn)的、經(jīng)驗證試驗證明與國家標(biāo)準(zhǔn)方法有一定相關(guān)性的、易于操作的、利用最新技術(shù)進步的新方法；其限度指標(biāo)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來確定，以確保該產(chǎn)品在規(guī)定的條件下保存至承諾的有效期末仍能符合國家標(biāo)準(zhǔn)的限度要求。

對獸醫(yī)生物制品生產(chǎn)企業(yè)的每個制品“生產(chǎn)規(guī)程”進行審核批準(zhǔn)，發(fā)回企業(yè)執(zhí)行，是國內(nèi)外普遍實施的有效監(jiān)督管理措施之一。這些“生產(chǎn)規(guī)程”恰恰是地地道道的、關(guān)于生產(chǎn)工藝的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。借用對“生產(chǎn)規(guī)程”的管理模式來管理成品企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，也恰恰是最合理的做法。因此，將成品的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并入“生產(chǎn)規(guī)程”，使“生產(chǎn)規(guī)程”成為“生產(chǎn)及檢驗規(guī)程”即可。事實上，歐美的獸醫(yī)生物制品“生產(chǎn)大綱”和我國1992年以前的“獸醫(yī)生物制品制造及檢驗規(guī)程”都是用以規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)和出廠檢驗的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

注冊評審中需對注冊產(chǎn)品的“規(guī)程”(即企業(yè)標(biāo)準(zhǔn))進行審核，對批準(zhǔn)注冊的，將“規(guī)程”加蓋審批專用章(或備案專用章)后發(fā)回企業(yè)，用于企業(yè)作為生產(chǎn)過程控制、企業(yè)出廠檢驗、中監(jiān)所批簽發(fā)審核的依據(jù)。因為此標(biāo)準(zhǔn)為個性化標(biāo)準(zhǔn)，無法適用于其他任何企業(yè)，因此，不必也不能作為國家標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實施。

4.4 做好疫苗效果評價用強毒株篩選工作，為實施國家標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ) 盡管各企業(yè)可以在各自試驗的基礎(chǔ)上采用各種各樣的效力檢驗替代方法，但是，按照全新思路編制的國家標(biāo)準(zhǔn)(即《獸藥典》)中，大部分滅活疫苗和部分活疫苗的效力檢驗仍將采用最為經(jīng)典的免疫攻毒法。只要可能，獸藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的免疫攻毒檢驗中均將使用中監(jiān)所統(tǒng)一提供或農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)的強毒菌毒株。這一技術(shù)管理措施的推行將極大地提高我國獸醫(yī)疫苗生產(chǎn)與疫病防控工作的對接度(目前的滅活疫苗免疫攻毒檢驗中多采用與生產(chǎn)菌毒株同源或相同的菌毒株，必然會出現(xiàn)出廠效力檢驗合格但實際使用中效果不佳的現(xiàn)象)。

統(tǒng)一用于免疫攻毒效力檢驗的菌毒株中，有的是目前就可以確定的，如雞新城疫病毒北京株、雞傳染性鼻炎A型C-Hpg-株、雞傳染性法氏囊病病毒6/85株、牛多殺性巴氏桿菌C45-2株等，且在可預(yù)見的將來無需改變，我們就可以在獸藥典標(biāo)準(zhǔn)中予以明確規(guī)定；有的菌毒株雖然目前可以確定，但也許幾年后會改變(如高致病性禽流感病毒、口蹄疫病毒)，因此，在獸藥典標(biāo)準(zhǔn)中只能模糊表述(即“用中監(jiān)所提供或農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)的強毒菌毒株進行攻毒”)，在每版獸藥典發(fā)布的同時要公布這些菌毒株清單，并在獸藥典實施過程中根據(jù)田間流行株的變化情況及時更新該清單。

上述措施對我國動物疫病流行病學(xué)調(diào)查工作也提出更高要求：由于對每種疫苗攻毒用菌毒株通常只能確定一個菌毒株，該菌毒株必須能代表我國最大范圍內(nèi)的流行株特性，這樣的菌毒株分離、鑒定和指定工作只能由中監(jiān)所、各有關(guān)參考實驗室或?qū)I(yè)實驗室完成。這些實驗室只有在對足夠多的菌毒株進行大量試驗和分析的基礎(chǔ)上才能提出攻毒用菌毒株候選株。

4.5 完善相關(guān)法律法規(guī)，做好國家標(biāo)準(zhǔn)與法律法規(guī)的銜接工作 我國的獸醫(yī)生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作與質(zhì)量監(jiān)督抽檢、批簽發(fā)、文號申請和核發(fā)、新獸藥注冊、獸藥標(biāo)簽和說明書管理、獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理等工作等密不可分，我國目前的獸藥管理法律法規(guī)和監(jiān)督管理措施中存在的諸多不合理因素都可追溯到我國現(xiàn)有的與國際不接軌的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。一旦建立并實施正確的獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系，《獸藥注冊辦法》[8]、《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法》[9]、《獸藥標(biāo)簽和說明書管理辦法》[10]等舊的管理制度或措施與之不匹配、實施有困難的種種矛盾將呈井噴態(tài)勢，這時，對有關(guān)法律法規(guī)和規(guī)定及時進行修訂，就顯得順理成章。而由標(biāo)準(zhǔn)修訂推動法規(guī)修訂、由技術(shù)進步推動管理進步，也正是一種積極而穩(wěn)妥的進步方式。按照正確思路編制獸藥典后，定能推動我國獸醫(yī)生物制品的監(jiān)督管理工作在科學(xué)性和規(guī)范性上前進一大步。

按照全新思路編制獸藥典后，獸醫(yī)生物制品質(zhì)量監(jiān)督抽檢依據(jù)將是數(shù)量與以前相比明顯減少的、檢驗方法和質(zhì)量指標(biāo)真正得到統(tǒng)一的國家標(biāo)準(zhǔn)，從此我們就可以在同一平臺上對同類產(chǎn)品的質(zhì)量優(yōu)劣進行對比分析了。疫苗的實際使用效果評價也就成了監(jiān)督檢驗的日常工作。

按照全新思路編制新藥典后，批簽發(fā)審核中依據(jù)的將是技術(shù)指標(biāo)明顯嚴于國家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，再也不用像以往一樣看到出廠檢驗結(jié)果處于國家標(biāo)準(zhǔn)合格線邊緣、足以推測有效期末肯定不合格的產(chǎn)品檢驗報告，仍要勉強地給出同意批簽發(fā)的審核結(jié)論。

按照正確思路編制獸藥典后，按照國家標(biāo)準(zhǔn)申報和審批文號的做法將難以實施，獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號審批制度將需進行重大變革，“誰研發(fā)、誰生產(chǎn)”的管理模式將成為必然要求，那時，文號數(shù)量將顯著減少，企業(yè)數(shù)量也將逐步減少。文號審批將與新獸藥注冊審批進行有效整合，使得獸藥評審工作回歸到對獸藥是否“安全、有效、質(zhì)量可控”、而非是否“新”的評價上，從而進一步推動仿制藥的規(guī)范研究和審批，實現(xiàn)對仿制藥、國內(nèi)新獸藥、進口獸藥的合并管理，統(tǒng)一法律規(guī)定、工作程序和審查標(biāo)準(zhǔn)。在文號審批和獸藥注冊審批中將停止對注冊標(biāo)準(zhǔn)的審查和發(fā)布，獸藥標(biāo)準(zhǔn)“滿天飛”的亂象將徹底杜絕。

按照全新思路編制新藥典后，由于收載的是通用標(biāo)準(zhǔn)，其與各生產(chǎn)企業(yè)、各特定制品已不存在聯(lián)系，因而，再也不能統(tǒng)一規(guī)定其作用與用途、主要成分含量、用法用量等，由此將促進獸藥標(biāo)簽和說明書管理理念的改變，改變以往由行政管理部門發(fā)布說明書標(biāo)簽、各企業(yè)照搬執(zhí)行的局面。

按照全新思路編制新藥典后，由于國家標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)徹底分開，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理中將自然厘清國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備和供應(yīng)的責(zé)任，有利于進一步促進國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)供應(yīng)工作。

[1] 中華人民共和國.中華人民共和國標(biāo)準(zhǔn)化法[Z].

[2] 中華人民共和國國務(wù)院.獸藥管理條例[Z].

[3] 中國人民共和國農(nóng)業(yè)部.獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].

[4] 中國人民共和國農(nóng)業(yè)部.中華人民共和國獸用生物制品規(guī)程(二○○○年版)[S].

[5] 中國獸藥典委員會.中華人民共和國獸藥典二○一○年版(三部)[S].

[6] 歐洲藥品管理局.歐洲藥典8.4版[S].

[7] 美國國家檔案和記錄管理局聯(lián)邦登記辦公室.美國聯(lián)邦法規(guī) 2014年版[S].

[8] 中國人民共和國農(nóng)業(yè)部.獸藥注冊辦法[Z].

[9] 中國人民共和國農(nóng)業(yè)部.獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法[Z].

[10]中國人民共和國農(nóng)業(yè)部.獸藥標(biāo)簽和說明書批準(zhǔn)文號管理辦法[Z].

(編輯：李文平)

Research and Reflection on Construction of the Standard System of Chinese Veterinary Biological Products

CHEN Guang-hua

(ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl,Beijing100081,China)

The concept of national standard and components of standard system of veterinary biological products were analyzed. The history and current situation of the standard system of Chinese veterinary biological products were introduced. The existing problems in veterinary biologics standardization and their reasons were pointed out. Corresponding countermeasures proposed including unifying understanding; taking whole new measures to formulate new edition of Veterinary Pharmacopoeia; strengthening review mechanism for enterprise standards; designating virulent strains used in efficacy tests of veterinary vaccines; improving our legal system to make it compatible with the new standard system.

veterinary biological products; standardization; standard system; national standard; enterprise standard

陳光華，碩士，副研究員，從事獸藥(獸醫(yī)生物制品)質(zhì)量監(jiān)督工作。E-mail: chenguanghua@ivdc.org.cn

2015-11-11

A

1002-1280 (2016) 01-0001-07

S851.66