王光輝 劉 義

(高密市人民醫(yī)院急診科，山東 高密 261500)

老年哮喘患者血清生物學(xué)標(biāo)志物的臨床意義

王光輝 劉 義

(高密市人民醫(yī)院急診科，山東 高密 261500)

哮喘；C-反應(yīng)蛋白；嗜酸性粒細(xì)胞；電離子蛋白

哮喘可以在各年齡段發(fā)病，但在老年患者中通常容易被誤診〔1〕。在≥60歲的老年人群中，哮喘發(fā)病率6.5%～17%〔2〕，老年性哮喘具有不同種類(lèi)的表型并且癥狀與其他閉塞性氣道疾病(OAD)相似甚至有可能存在共病現(xiàn)象，對(duì)哮喘正確診斷形成障礙〔1～4〕。年齡超過(guò)65歲的老年人肺功能往往下降大約40%〔5〕，肺功能喪失可以對(duì)診斷及檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生不良影響，流量-容積曲線產(chǎn)生特殊性變化，而此變化通常為呼吸道末梢疾病典型特征〔4〕。此外老年性哮喘患者由于不同的哮喘表型具有更廣泛的結(jié)構(gòu)性改變，并對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物敏感性下降使治療產(chǎn)生困難〔6〕。血清標(biāo)志物僅需要血液樣本可進(jìn)行重復(fù)抽取并易于定量。與哮喘相關(guān)的特異性血清標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將大大提高診斷和檢測(cè)效率，成為臨床醫(yī)生的一個(gè)重要選擇。

1 C-反應(yīng)蛋白(CRP)與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)

急性期蛋白(APP)在炎癥患者中水平升高，CRP為一項(xiàng)研究較多且易于測(cè)定的陽(yáng)性APP，在全身性炎癥存在的情況下可過(guò)度表達(dá)，而哮喘被視為氣道的炎癥性疾病。Buyukozturk等〔7〕在成年鼻炎、哮喘患者，年齡相近的健康受試者中將CRP作為一項(xiàng)潛在性哮喘炎癥標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)哮喘患者和鼻炎患者的CRP平均水平與健康受試者并不具有顯著性差異。Bafadhel等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)CRP水平在哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者之間并不能顯著區(qū)分。

利用高度敏感性CRP測(cè)定相同標(biāo)志物時(shí)可獲得不同結(jié)果。hs-CRP技術(shù)可實(shí)質(zhì)性量化相同的標(biāo)志物，其能夠檢測(cè)到血清中非常微量的蛋白(0.5～10 mg/L)，而普通CRP量化僅能夠檢測(cè)到血清中10～1 000 mg/L范圍內(nèi)的蛋白。Allam等〔9〕在一項(xiàng)包括24例未用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素進(jìn)行治療的成年哮喘患者，26例應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療的成年哮喘患者和15例年齡相近的健康對(duì)照者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)：與健康對(duì)照組比較，哮喘患者的hs-CRP表達(dá)水平可顯著增加，甚至在皮質(zhì)類(lèi)固醇激素進(jìn)行治療的哮喘患者中也增加(P<0.01)。Wood等〔10〕在另一項(xiàng)涉及hs-CRP的研究中發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平并不是在每種哮喘表型中都增加，僅僅在病情更為嚴(yán)重和全身性炎癥惡化的嗜中性粒細(xì)胞哮喘患者中增加(P=0.011)。考慮到檢測(cè)的簡(jiǎn)單性和可接受性，hs-CRP或許成為一個(gè)支持老年性哮喘臨床診斷的血清標(biāo)志物，并且它同時(shí)可以間接反映氣道炎癥程度，然而這些結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎加以解釋。總的來(lái)說(shuō)，hs-CRP與CRP相比，作為哮喘血清標(biāo)志物具有更多的臨床可靠性。

2 嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)

哮喘患者外周血和氣道分泌物中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加表明嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘炎癥機(jī)制中起著重要的作用。作為嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白質(zhì)中的一員，ECP具有廣泛的特征并作為哮喘血清標(biāo)志物進(jìn)行研究。Peona等〔11〕發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，ECP在受感染組水平顯著升高，尤其是女性患者(P<0.001)。此外，與其他呼吸性疾病相比，哮喘患者中ECP水平顯著升高。因此盡管ECP對(duì)其他呼吸性疾病區(qū)分作用不大，但有研究者建議將血清ECP水平作為標(biāo)志物來(lái)鑒定單純性哮喘，有效率約73%。然而研究者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清ECP水平與外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量之間的聯(lián)系。Ozseker等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)在未進(jìn)行皮質(zhì)醇吸入治療的哮喘患者之間結(jié)果相似，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在健康受試者與皮質(zhì)醇吸入治療哮喘患者之間ECP表達(dá)水平無(wú)顯著差異。這些發(fā)現(xiàn)支持皮質(zhì)類(lèi)固醇激素對(duì)嗜酸細(xì)胞性哮喘作用明顯，ECP能夠成為區(qū)分嗜酸細(xì)胞性哮喘不同于其他OAD和其他哮喘表型較好的血清標(biāo)志物。King等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)ECP表達(dá)水平在老年哮喘患者與非哮喘患者之間無(wú)顯著差異，表明老年人群的ECP水平升高與哮喘不具有相關(guān)性。這些結(jié)果可能使血清ECP作為老年嗜酸細(xì)胞性哮喘特異性標(biāo)志物的作用受到影響。此外Koh等〔14〕發(fā)現(xiàn)ECP與氣道炎癥關(guān)系密切，但是與氣道高反應(yīng)性無(wú)相關(guān)性；ECP不僅在哮喘患者中表達(dá)水平增加而且在其他過(guò)敏性疾病患者中表達(dá)水平同樣增加。因此對(duì)于哮喘診斷，ECP并不是一個(gè)較好的標(biāo)志物，但可以將ECP做為調(diào)整皮質(zhì)類(lèi)固醇激素吸入量一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3 血清淀粉樣蛋白A(SAA)

同CRP一樣，SAA為甲胎蛋白(AFP)在肝臟對(duì)各種抗原侵入產(chǎn)生免疫反應(yīng)而釋放的蛋白質(zhì)。Buyukozturk等〔7〕對(duì)成年哮喘、成年鼻炎患者和健康受試者所進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：與健康受試者SAA水平進(jìn)行比較，哮喘患者與鼻炎患者的SAA水平都顯著增加(P=0.002，P=0.02)；與CRP相比，SAA更有可能成為具有臨床可靠性的哮喘炎癥標(biāo)志物。但在哮喘患者和鼻炎患者所觀察到的SAA水平相似則表明在哮喘和鼻炎患者之間SAA不具備區(qū)分作用。需要著重強(qiáng)調(diào)的是哮喘患者在利用輔舒酮(丙酸氟替卡松)和萬(wàn)托林(硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑)治療前后的SAA水平都顯著高于健康受試者(P=0.038)。Ozseker等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)SAA水平測(cè)定對(duì)于檢測(cè)哮喘炎癥具有足夠敏感性，甚至在類(lèi)固醇激素吸入性治療的患者中也具有敏感性。

4 腫瘤壞死因子(TNF)-α

TNF-α為促炎性細(xì)胞因子，在哮喘惡化期間與全身性炎癥有間接聯(lián)系。Wood等〔10〕檢測(cè)中性粒細(xì)胞哮喘患者、非中性粒細(xì)胞哮喘患者和健康受試者的血清TNF-α水平發(fā)現(xiàn)患者之間的TNF-α表達(dá)水平無(wú)顯著性差異(P=0.241)。Silvestri等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)與輕中度哮喘患者及健康受試者相比，成年重癥哮喘患者的血清TNF-α水平升高更為顯著(P<0.05；P<0.001)，表明TNF-α可以作為哮喘全身性炎癥的一個(gè)血清標(biāo)志物?，F(xiàn)在還沒(méi)有關(guān)于TNF-α水平在嗜中性粒細(xì)胞哮喘患者是否受影響的研究報(bào)道，也沒(méi)有關(guān)于IL-6、IL-17和TNF-α在老年哮喘患者進(jìn)行研究的相關(guān)文獻(xiàn)，雖然Silvestri等〔15〕描述其研究組的重癥哮喘患者大多可考慮為老年人。另外在COPD患者和哮喘患者之間沒(méi)有進(jìn)行TNF-α方面研究的相關(guān)文獻(xiàn)。

5 新喋呤

新喋呤為通過(guò)活化的巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生的喋啶衍生物，為免疫活化標(biāo)志物。Mota-Pinto等〔16〕在過(guò)敏性哮喘患者、非過(guò)敏性哮喘患者和健康受試者的老年人群中進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)血清新喋呤水平在非過(guò)敏性哮喘患者中顯著升高，相比于過(guò)敏性哮喘患者相和健康受試者(P<0.05)。相比于過(guò)敏性哮喘，非過(guò)敏性哮喘通常更多由Th1介導(dǎo)，而且新喋呤水平增加可能與巨噬細(xì)胞活性增加相聯(lián)系，表明血清新喋呤水平對(duì)于區(qū)分哮喘表型具有一定的意義，包括老年哮喘患者。在區(qū)分過(guò)敏性哮喘與非過(guò)敏性哮喘方面新喋呤可起到重要的作用，但新喋呤在哮喘與其他OAD和COPD區(qū)分方面作用不大，因?yàn)橐訲h1型免疫反應(yīng)和血清新喋呤水平為特征的COPD患者某些癥狀與非過(guò)敏性哮喘患者具有重復(fù)性。Frick等〔17〕研究表明血清新喋呤水平隨著年齡增加而增加。新喋呤在老年患者增加的原因還未得到完全明確，非過(guò)敏性哮喘炎癥或免疫衰老使血清新喋呤水平增加也具有疑問(wèn)。Mota-Pinto等〔16〕在老年健康對(duì)照組與老年哮喘患者相比較研究發(fā)現(xiàn)表明新喋呤水平增加可能與非過(guò)敏性炎癥具有聯(lián)系。

6 人類(lèi)軟骨糖蛋白-39(YKL-40)

哺乳動(dòng)物不能合成殼多糖但能夠合成裂解殼多糖的殼多糖酶。YKL-40為一種殼多糖酶樣蛋白但缺少殼多糖酶活性。Chupp等〔18〕猜測(cè)哮喘患者的YKL-40表達(dá)水平增加將與疾病嚴(yán)重性相聯(lián)系。因此研究者對(duì)3個(gè)成年哮喘患者隊(duì)列以及健康成年人的血液樣本進(jìn)行橫斷面分析，結(jié)果表明血清YKL-40水平在哮喘患者中顯著升高。另外YKL-40水平與血清總體IgE水平和外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量聯(lián)系緊密，因此建議將YKL-40作為哮喘發(fā)病機(jī)制參與者或哮喘嚴(yán)重程度標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行研究。 Tang等〔19〕研究獲得相似結(jié)果：YKL-40水平在62例成年哮喘患者中水平顯著升高，與64名健康受試者相比(P=0.003)。Specjalski等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)YKL-40水平在59名哮喘患者中顯著升高，但其著重強(qiáng)調(diào)YKL-40水平與哮喘嚴(yán)重程度、哮喘控制或血清總體IgE水平之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)聯(lián)系，某些結(jié)果與Chupp等〔18〕的結(jié)果相矛盾，但其研究又發(fā)現(xiàn)YKL-40水平與血清嗜酸性粒細(xì)胞增多癥相聯(lián)系(P=0.05)，重新證實(shí)Chupp等〔18〕的研究結(jié)果。YKL-40有望成為鑒定哮喘較好的血清標(biāo)記物，但對(duì)于YKL-40能否成為區(qū)分哮喘嚴(yán)重程度的標(biāo)志物或哮喘發(fā)病機(jī)制參與者，目前還尚未明確。Bara等〔21〕在對(duì)40例成年哮喘患者的研究中發(fā)現(xiàn)YKL-40水平增加與哮喘支氣管平滑肌細(xì)胞遷移聯(lián)系非常密切，表明YKL-40在哮喘患者的支氣管平滑肌重塑機(jī)制中起到積極地作用，YKL-40水平與哮喘發(fā)病機(jī)制具有一定的聯(lián)系。血清YKL-40水平在COPD患者中增加可能是因?yàn)樯婕皻獾乐厮艿脑?。其他疾病如外周?dòng)脈疾病、糖尿病或糖尿病前期血清YKL-40表達(dá)水平增加?，F(xiàn)在還沒(méi)有關(guān)于YKL-40在老年哮喘患者方面的研究，血清YKL-40水平是否受到年齡或免疫衰老的影響還未明確。

7 白細(xì)胞溶素

白細(xì)胞溶素為膜型基質(zhì)金屬蛋白酶，僅在髓細(xì)胞系的粒細(xì)胞中表達(dá)，主要為中性粒細(xì)胞。白細(xì)胞溶素可在促炎性細(xì)胞因子如IL-1和IL-8刺激之后以脫顆粒或脫落的形式釋放。因?yàn)榱＜?xì)胞分布具有限制性，Blumenthal等〔22〕進(jìn)行一項(xiàng)研究評(píng)估白細(xì)胞溶素在慢性炎癥(包括過(guò)敏性哮喘和COPD)條件下的作用，研究結(jié)果表明過(guò)敏性哮喘和COPD患者的白細(xì)胞溶素水平與總體IgE水平關(guān)系密切(P<0.001；P=0.02)。目前還沒(méi)有關(guān)于白細(xì)胞溶素對(duì)老年性哮喘是否具有影響以及年齡是否影響炎性粒細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的研究報(bào)道。

綜上所述，臨床能夠支持哮喘診斷的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)檢測(cè)方便且所提供信息的質(zhì)量較高，這個(gè)必要性在老年性哮喘患者中甚至變得更為重要，因?yàn)槔夏耆巳喊l(fā)病率較高且癥狀經(jīng)常與其他COPD癥狀重疊。此外，某些血清生物標(biāo)志與其他疾病具有相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)能夠在OAD中進(jìn)行區(qū)分的標(biāo)志物是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。老年性哮喘因?yàn)樯婕懊庖咚ダ虾蜌獾佬螒B(tài)的自然變化使哮喘診斷變得更為復(fù)雜，還可影響到某些哮喘標(biāo)志物的表達(dá)，因此尋找更為準(zhǔn)確的適合老年性哮喘的血清標(biāo)志物，人們必須確定這些條件并將這些條件盡可能多地加以考慮和控制。

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〔2015-05-11修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

王光輝(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事老年急癥的預(yù)防與治療方面研究。

R562.2

A

1005-9202(2016)24-6314-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.128